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Insuffisance rénale et toxicité

Dr Simon I. (ULB, Erasme, Bruxelles)

21.02.2013

PLAN

1. Introduction2. Détection d’une insuffisance rénale3. Néphrotoxicité des produits de contraste iodés4. Néphrotoxicité des médicaments altérant l’hémodynamique rénale 4.1. Anti-inflammatoires non stéroïdiens 4.2. IEC et sartans 4.3. Inhibiteurs de calcineurine5. Néphrotoxicité des anti-cancéreux6. Néphrotoxicité des anti-infectieux7. Néphrotoxicité des immunoglobulines IV

PLAN (suite)

8. Médicaments dont l’administration nécessite des précautions chez le sujet IR (liste non exhaustive !)

8.1. β-bloquants8.2. Hypoglycémiants oraux8.3. Héparines de bas poids moléculaire8.4. Laxatifs

Introduction (I)

• Insuffisance rénale (IR) = facteur de risque de toxicité des médicaments à élimination rénale mais également des médicaments à élimination digestive !

• Malgré l’adaptation des doses de médicaments à la fonction rénale, les patients IR restent plus à risque d’effets secondaires et de toxicité que les patients ayant une fonction rénale normale !

Introduction (II)

• L’IRC altère l’absorption, la distribution et la clairance non rénale des médicaments :

– modifications de l’expression et de l’activité d’enzymes du métabolisme intestinal (CYP 1a et CYP3a) et hépatique (CYP 3a) ainsi que de transporteurs impliqués dans la capture et l’efflux (P-gp et Mrp2) de médicaments

– Diminution d’activité de la P-gp: biodisponibilté accrue du tacrolimus chez l’IRC)

Introduction (III)

Donc, modification du métabolisme pré-systémique et du transport médicamenteux dans l’IRC: biodisponibilté accrue des médicaments administrés par voie orale.

Rôle de:- toxines urémiques (indoxyl sulfate, cresol…)- cytokines inflammatoires - PTH :inhibition de la NAT et du CYP3a hépatique

J Clin Pharmacol, 2012, 52: 10S-22S

Introduction (IV)

• Rein = organe richement vascularisé (25% du débit cardiaque): particulièrement vulnérable à la toxicité des médicaments

• L’atteinte toxique peut également se manifester sur d’autres systèmes-organes

• Le surdosage est souvent consécutif à une évaluation imprécise de la fonction rénale (souvent surestimée sur base de la créatininémie), mais peut aussi être favorisé par la prescription d’un médicament à faible index thérapeutique ou par la survenue d’une interaction avec un autre médicament

Introduction (V)

NéphrotoxicitéL’existence d’un gradient osmotique cortico-médullaire favorise

l’accumulation interstitielle des agents toxiques au niveau des papilles et de la zone médullaire

. Le rôle fondamental du tubule rénal dans la réabsorption des solutés expose le rein à une concentration particulièrement élevée de substances médicamenteuses tant dans la lumière tubulaire que dans la cellule tubulaire

. L’atteinte toxique est le plus souvent révélée par une élévation de la créatininémie mais celle-ci est un marqueur tardif. Des marqueurs plus précoces tels que les taux urinaires de NGAL, le Kim1 (non encore utilisés en routine)

Créatininémie = biomarqueur tardif d’évaluation de l’atteinte rénale (son élévation traduit une diminution de fonction rénale)Nouveaux biomarqueurs plus précoces (détectent précocément une lésion histologique rénale)

Fig.1. Localization of the eight qualified kidney safety biomarkers and detection of site-specific kidney injury. Modified from the cited literature (Bonventre et al., 2010).

Introduction (VI)

Néphrotoxicité

• Atteinte rénale médicamenteuse peut concerner l’intégralité de la structure rénale: glomérules, tubules, tissu interstitiel et vaisseaux

• La plupart des médicaments néphrotoxiques peuvent entraîner différents types d’atteinte rénale

• Dès que des signes de toxicité sont mis en évidence, le médicament incriminé doit être interrompu immédiatement, ce qui permet souvent une réversibilité de l’atteinte

D’après Ferguson et al. Toxicology 2008

/ Ifosfamide

Gemcibine

Détection de l’insuffisance rénale (I)

Méthodes d’évaluation de la fonction rénale

1. clairance de l’inuline = méthode de référence mais inutilisable en pratique quotidienne (coût, contraintes inhérentes à sa réalisation)

2. créatininémie: mesurée en routine, est une valeur absolue qui ne tient compte ni de l’âge ni de la masse musculaire

3. clairance de la créatinine mesurée selon le rapport UV/P (U =créatininurie en mg/dl , V =volume urinaire et P =créatininémie en mg/dl) x 1440

- Nécessite un recueil urinaire de 24 h qui n’est pas toujours correctement réalisé

- Présente l’avantage d’être indépendante de la masse musculaire et de l’excrétion extra-rénale de la créatinine

- Est en revanche étroitement liée à la sécrétion tubulaire de la créatinine qui est augmentée chez le sujet insuffisant rénal: peut donc surestimer la FG

Détection d’une insuffisance rénale (II)

• L’équation de Cockroft-Gault donne une estimation de la clairance de la créatinine (clcr) = méthode la plus couramment référencée dans les études pharmacocinétiques

• Les équations MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) et CKD-EPI (CKD-Epidemiology Collaboration) donnent des estimations du taux de filtration glomérulaire (eGFR).

• eGFR selon MDRD mentionnée depuis quelques années par la plupart des laboratoires d’analyses médicales

MDRD: validée pour des GFR < 60 ml/min/1.73 m2 !

Détection d’une insuffisance rénale (III)

Noms des formules 

Paramètre évalué Modes de calculs

Cockroft-Gault Clairance de la créatinine(ml/min)

 

140-âge (années) x poids (kgs)/créatininémie x 72(x 0,85 si femme)

MDRD (4-variable) Taux de filtration glomérulaire (GFR) (ml/min/1,73 m2)

 

186 x SCr -1,154 x âge -0,203(x 0,742 si femme et x 1,21 si AA) 

CKD-EPI Taux de filtration glomérulaire (GFR) (ml/min/1,73 m2)

 

141 x min (SCr/k,1) α x max (SCr/k,1) -1,209 x 0,993 x âge(x 1,018 si femme) et x (1,159 si peau noire)

K = 0,7 si femme et 0,9 si homme ; α = - 0,329 si femme et - 0,411 si homme

Détection d’une insuffisance rénale (IV)

• Aucune formule ne doit être utilisée sans jugement clinique et sans considérer les limitations des formules (sujet âgé, obèses, dénutris) !

• Chez les sujets âgés, l’utilisation de la formule de CG semble plus prudente pour les médicaments à index thérapeutique étroit

3. Produits de contraste utilisés en imagerie

3.1 produits de contraste iodés (PDCI)

- Néphropathie aux produits de contraste iodés: augmentation relative (≥ 25%) ou absolue (≥ 0,5 mg/dl) de la créatininémie par rapport à sa valeur de base

- Survenue immédiate de l’atteinte rénale après exposition aux PDCI mais élévation de la créatininémie seulement 24 à 72 h plus tard !

- Facteurs de risque: IRC pré-existante, hypotension, sujet âgé, anémie, diabète, myélome, utilisation concomitante de néphrotoxiques

3.1 produits de contraste iodés (PDCI) (suite)

Physiopathologie:

- Toxicité directe sur les cellules épithéliales tubulaires

- Altération de l’hémodynamique microvasculaire rénale

- Libération d’espèces oxygène réactives par la reperfusion et stress oxydatif de base accru dans l’IRC

- Toxicité liée à l’inflammation (activation de la cascade du complément et libération de cytokines inflammatoires)

- Toxicité liée à une obstruction tubulaire (précipitation de protéines tubulaires ?)

3.1 produits de contraste iodés (PDCI) (suite)

Importance du type de PDCI !

- Première génération : iothalamate, diatrizoate, métrizoate = monomères ioniques iodés hyper-osmolaires (~2000 mOsm/l)

- Deuxième génération : iohexol (Omnipaque®), Ioversol (Optiject®), Iopromide (Ultravist®), Ioméprol (Ioméron®), Iopamidol = monomères non ioniques hypo-osmolaires

- Troisième génération: Iodixanol (Visipaque®) = dimères de deux cycles benzène, iso-osmolaires par rapport au plasma (290 mOsm/l)

3.1. Produits de contraste iodés (suite)

• Incidence de néphropathie aux PDCI significativement réduite par l’utilisation de PDCI hypo-osmolaires par rapport aux PDCI hyper-osmolaires chez les patients ayant une IRC pré-existante (Barrett et al, 1993)

• Bénéfice significatif des PDCI iso-osmolaires par rapport au iohexol mais pas par rapport aux autres PDCI hypo-osmolaires (From et al, 2010)

• Pas de traitement spécifique, une fois la néphropathie installée (pas d’intérêt de l’hémodialyse, sauf en cas d’hypervolémie)

d’où la nécessité de mesures préventives !

3.1. Produits de contrastes iodés (suite)

Préventiona. Hydratation - Arrêt diurétiques au moins 24h avant l’examen - Perfusion IV 1 ml/kg/h pendant 12h avant et 12h après la procédure. Certaines privilégient le bicarbonate de sodium 1,4 % par rapport au Nacl 0,9%b. Arrêt des néphrotoxiques au moins 24 h avant la procédurec. Utiliser le plus petit volume possible de PDCI (cf score de Mehran: 1 point pour chaque perfusion de 100 ml)d. Utiliser des produits de deuxième ou troisième génératione. Respecter un intervalle d’au moins une semaine entre deux examensf. N-acétylcystéine: Réel bénéfice non prouvé chez le patient IRC g. Contrôler la créatininémie

3.2. Gadolinium

L’IRM avec injection de gadolinium a été préconisée comme alternative au CT-scanner avec injection de PDCI chez les patients ayant une fonction rénale altérée pré-existante, dans la mesure où le gadolinium est supposé non néphrotoxique.

MAIS,

cas de fibrose systémique néphrogénique décrits chez les patients IR et notamment ayant un GFR < 30 ml/min/1.73 m2 !

4. Médicaments modifiant l’hémodynamique rénale (I)

• Rein: assure le maintien ou l’autorégulation de la pression intra- glomérulaire en modulant le tonus des artérioles afférentes et efférentes pour préserver le taux de FG et le débit urinaire

- prostaglandines: vasodilatation des artérioles afférentes- angiotensine II: vasoconstriction des artérioles efférentes

3 Classes médicamenteuses:- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (effet anti-prostaglandines)- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et sartans- Inhibiteurs de calcineurine

4. Médicaments modifiant l’hémodynamique rénale (II)

4.1. AINS

-Peuvent interférer avec la capacité des reins à autoréguler la pression intra-glomérulaire et peuvent donc altérer une IR pré-existante-Risque d’hyperkaliémie (surtout si association à IEC/sartans ou spironolactone…)

-Prudence en cas d’application locale de certains AINS !-- Kétoprofène: au moins 1 cas de dégradation d’une IRC après application locale 2 fois/j pendant 5 j-- Diclofénac: absorption transcutanée du diclofénac appliqué à raison de 5 mg/cm2 et laissé en place 12h est ~6%-- Ibuprofène 5%: absorption transcutanée semble faible

4. Médicaments modifiant l’hémodynamique rénale (III)

NB: AINS COX-2 sélectifs : potentiel néphrotoxique comparable à celui des AINS !

4.2. IEC/sartansPeuvent interférer avec la capacité des reins à autoréguler la pression intraglomérulaire et donc peuvent altérer une IRC pré-existante

4.3. Inhibiteurs de calcineurine (cyclosporine, tacrolimus)Provoquent une vasoconstriction dose-dépendante des artérioles afférentes, avec possibilité de dégradation d’une IRC pré-existantePar ailleurs, leur administration au long cours peut entraîner une néphropathie tubulo-interstitielle: intérêt du monitoring des taux sanguins !

5. Anti-infectieux (I)

5.1. Antibiotiques

Adaptation de la posologie des antibiotiques d’élimination principalement rénale:

- Allongement de l’intervalle entre deux doses surtout pour des clairances de la créatinine < 50 ml/min

- Diminution des doses surtout lors d’altération sévère de la fonction rénale ( clairances de la créatinine < 10 ml/min)

Intérêt du monitoring des taux sanguins quand disponible (aminosides, vancomycine)

NB: Nombreuses atteintes rénales de mécanisme immuno-allergique

5. Anti-infectieux (II)

5.1.1. Aminosides- Néphrotoxicité dose-dépendante- Plusieurs types d’atteintes: nécrose tubulaire aiguë (principale atteinte), néphropathie interstitielle aiguë, syndrome de Fanconi, diabète insipide néphrogénique, hypokaliémie + hypomagnésémie- Elévation de la créatininémie: entre le 5ème et le 8ème jour

Prévention- Hydratation adéquate- Adaptation des doses (cf monitoring des taux sanguins à la vallée): espacer les doses- Administration d’une dose unique journalière (plutôt que doses fractionnées)- Réduction de la durée de traitement à 4-5 jours maximum

5. Anti-infectieux (III)

5.1.2. Pénicillines

- Précipitation intra-tubulaire favorisée par des doses élevées

5.1.3. Céphalosporines- Adapter les doses en cas d’IR (cf toxicité neurologique du céfépime)

5.1.4. Glycopeptides- vancomycine: néphrotoxicité directe par nécrose tubulaire aiguë

(surtout en cas d’association à d’autres néphrotoxiques et surtout les aminosides)

Intérêt du monitoring thérapeutique- téicoplanine : moins néphrotoxique

5. Anti-infectieux (IV)

5.1.5. QuinolonesAdapter posologie à la fonction rénaleNB: possibilité de cristallurie sous ciprofloxacine à doses élevées

5.1.6. SulfamidesInhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par le

triméthoprime, d’où élévation de la créatininémie (plus importante en cas d’insuffisance rénale)

5.2. Antiseptiques urinairesNitrofurannes (Furadantine®, Urfadyn®): souvent inefficaces en cas

d’IR (faible concentration urinaire) et risque de toxicité systémique (surtout neuropathie périphérique)

5. Anti-infectieux (V)

5.3 Antifongiques

- Amphotéricine BDouble composante de l’IR: fonctionnelle (vasoconstriction rénale) et

organique (interaction directe entre la molécule et les cellules tubulaires)NB: forme liposomale (Ambisome) moins néphrotoxique

Hyperhydratation pendant le traitement: permet de prévenir son effet hémodynamique mais ne protège pas de la toxicité tubulaire

- VoriconazoleForme injectable : excipient (sulfobutylétherbétacyclodextrine)

néphrotoxique chez le ratEn cas d’IR pré-existante: utilisé la forme orale

6. Agents anti-cancéreux

- L’incidence du cancer augmente avec l’âge

- Patients cancéreux souvent dénutris et déshydratés, ce qui influence l’évaluation de la fonction rénale et la pharmacocinétique des médicaments

- Fonction rénale des patients cancéreux souvent altérée

6.1. Dérivés du platine

6.1.1. Cis-platine:

-Elimination rénale à 90 % (phase initiale rapide de 15 à 20 % de la dose en 4H puis phase lente de 60 à 70 % de la dose)

-Principaux effets secondaires limitant son utilisation en clinique : ototoxicité et néphrotoxicité

-Néphrotoxicité aiguë: effet initial hémodynamique avec baisse du débit sanguin rénal, suivi de l’apparition d’une atteinte tubulaire (prédominant au niveau des segments S3 des tubules proximaux)

6.1. Dérivés du platine

6.1.1. Cis-platine:

Prévention- Adapter la dose à la fonction rénale (calculée selon CG)Clcr > 60 ml/min/1.73 m2: 50 à 120 mg/m2 ttes les 3 à 6 semainesClcr 30-60 ml/min/1.73 m2: 25 à 60 mg/m2 ttes les 3 à 6 semainesClcr 10-30 ml/min/1.73 m2: 25 à 60 mg/m2 ttes les 3 à 6 semainesClcr < 10 ml/min et HD: 25 mg/m2

- Hydratation : 250 ml/h Nacl 0;9 % débutant 6 à 8 h avant et à poursuivre pendant l’administration du cis-platine

66.1. Dérivés du platine

6.1.2. Carboplatine

Moins néphrotoxique que le cis-platine, bien que cas d’IRA décrits après administration de fortes doses (> 1500 à 2000 mg/m2) (efficacité moindre ?)Prévention en cas d’IRC pré-existante:-Hydratation par sérum physiologique surtout à des doses > 800 mg/m2-Adapter la dose en fonction de la formule de Calvert:

dose (mg) = AUC cible x (DFG + 25)

6.1.3. OxaliplatinePas de données dans la littérature concernant sa néphrotoxicité. En cas de clcr < 60 ml/min, il est conseillé de diminuer la dose (85 mg/m2) d’environ un tiers

6.2. Autres anti-cancéreux

6.2.1. Ifosfamide- Atteinte rénale la plus fréquente: syndrome de Fanconi- En cas d’IR pré-existante: adapter la posologie

6.2.2. Mitomycine - Atteinte rénale la plus fréquente: SHU (pourrait être évité en

respectant une dose maximale cumulée de 40 mg/m2)- Adapter la dose en cas d’IR pré-existante

6.2.3. Méthotrexate- Effet néphrotoxique en cas de dose > 1 g/kg/j: précipitation

intratubulaire entraînant une nécrose tubulaire aiguë- Prévention: adaptation des dose chez l’IR (réduction de 20% si clcr

entre 30 et 60 ml/min/1.73 m2), hydratation et alcalinisation des urines

7. Immunoglobulines IV (I)

Risque d’ insuffisance rénale aiguë après perfusion d’Ig IV

Facteurs favorisants:- IRC pré-existante- Hypovolémie, - Traitement par IEC/sartans- Diabète

Prévention- Hydratation adéquate, arrêt diurétique- Arrêt IEC/sartans

8. Médicaments dont l’administration nécessite des précautions chez le sujet IR (liste non exhaustive !)

8.1. β-bloquants

Hormis le carvédilol et le métoprolol (élimination urinaire relativement faible), les autres β-bloquants nécessitent une adaptation de la posologie en cas d’IR: commencer par de faibles doses et augmenter en fonction de la fréquence cardiaque

Prudence ++ avec le sotalol chez le dialysé (bradycardie++) !

8. Médicaments dont l’administration nécessite des précautions chez le sujet IR (liste non exhaustive !)

8.2. Hypoglycémiants oraux-Metformine: risque d’acidose lactique en cas de clcr < 30 ml/min

-Sulfamides hypoglycémiants: risque d’hypoglycémies (par accumulation) en cas d’IR, surtout avec les produits à longue durée d’action (glibenclamide, glimépiride)

Envisager le relais par l’insulinothérapie quand clcr <~ 40 ml/min, surtout si diabète déséquilibré

! Nécessité de diminuer les doses d’insuline parallèlement à la sévérité de l’atteinte rénale

8. Médicaments dont l’administration nécessite des précautions chez le sujet IR (liste non exhaustive !)

8.3. Héparines de bas poids moléculaire Contre-indiquées en cas de clcr < 30 ml/min (risque hémorragique)

8.4. Digoxine (index thérapeutique étroit): Adapter la dose en fonction de la clinique et des résultats du

monitoring thérapeutique

8.5. Laxatifs- Attention à la Prunasine® en cas d’IR sévère (risque

d’hyperkaliémie)- Produits pour préparation de colonoscopie:

Fleet Phosphosoda® contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (risqud’hyperphosphatémie)

Utiliser plutôt le Colopeg ®

Merci de votre attention