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Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des expositions professionnelles. Du carcinogène au cancer. Gènes du métabolisme. Gènes de la réparation. Carcinogène. Métabolisme. Adduit ADN. Mutation. Oncogène Gène suppresseur. Progression. Cancer. Métabolisme et cancer. - PowerPoint PPT Presentation
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INSERM U170
Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des
expositions professionnelles
INSERM U170
Du carcinogène au cancer
Carcinogène Métabolisme Adduit ADN
Mutation OncogèneGène suppresseur
Progression Cancer
Gènes du métabolisme Gènes de la réparation
INSERM U170
Métabolisme et cancer
Carcinogène
Métabolites activés
Elimination
ADNAdduits
ADN
Mutations,ECSAnomalies Chr.
CYP1A1CYP1A2CYP2D6
CYP2E...CYP3A...
NAT1,2EHGSTM,
Réparation
INSERM U170
Cancer : Susceptibilité génétique ?
Incidence cumulée << 1
Etudes d’épidémiologie génétique– Pas d’évidence du rôle d’un gène majeur– Susceptibilité familiale
OR de récurrence familiale– Cancer du poumon : OR = 2.5
INSERM U170
Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers
Gène majeur Gènes de susceptibilité
Exemple BRCA1 : Sein, ovaire APC : colon
Rb :rétinobla.
CYP1A1 CYP2D6 GSTM1
…. Prévalence du gène
Faible Souvent élevée
Anomalie Mutation Polymorphismes
Mise en évidence
Etudes familiales
Etudes en population (cas
témoins)
INSERM U170
Gène majeur Gènes desusceptibilité
Force del’association
Très forte Faible àmodérée
Risqueattribuable
Faible Peut êtreélevé
Rôle del’environnement
Secondaire Crucial
Interactiongénétique-environnement
Secondaire Base dumodèle
INSERM U170
Type d ’enquête
Cohorte Cas-témoins
Facteurs de risqueenvironnementaux *** **Facteurs de risquegénétiques * ***Interaction génétiqueenvironnement * ***Interaction génétiqueenvironnement professionnel ** **
INSERM U170
Non exposés Exposés
Forme sauvage 1.0 [ref] ORE
Forme variante ORG ORE*G
INSERM U170
Effet multiplicatif ou effet modificateur?
Modèle multiplicatif Effet modificateur
1Forme sauvage
Forme variante
Facteur environnemental
1Forme sauvage
Forme variante
Facteur environnemental
INSERM U170
Exemples de polymorphismes de phase I et II
Enzymes Phase I Locus Nombre d’allèlesCYP1A1 15q22-24 5CYP2A6 19q13.1-13.2 4CYP2C9 10q24 .1 3CYP2D6 22q13.1 > 50CYP2E1 10q24. 3-ter 14
MEH 6 3Enzymes Phase II
NAT1 8q21.3-23.1 24NAT2 8q21.3-23.1 26
GSTM1 1p13.3 3GSTM3 1p13.3 2GSTT1 22q11.2 2GSTP1 11q13 4
INSERM U170
Exemples de cancérogènes chimiques en milieu professionnel et enzymes polymorphes
HPAB(a)P, diB(a)anthracène,….
CYP1A1, GSTM1, mEH,NQO1
AromatiquesBenzène, styrène, Oxyde de styrène
CYP2E1, NQO1, GSTT1
Amines Aromatiques4 ABP, 2-naphtyl-amine, benzidine,…
NAT1, NAT2
NitrosaminesN,N-nitrosodiéthylamineN,N-nitrosodiméthylamine
CYP2A6, CYP2E1
Alcanes et alcènesAcrylonitrile, dibromoéthane, 1,2-dichloréthaneTétrachlorure de méthaneChlorure de vinyle1,3-butadiène
Oxyde d’éthylène, diépoxybutane,trichloéthylène
CYP2E1CYP2E1CYP2E1, ADH,ALDHCYP2A6,CYP2E1 ,mEH,GSTT1,GSTM1GSTT1
INSERM U170
GSTM1
Polymorphisme associé à une déficience de l'activité enzymatique du gène : environ 50% de la population
Fréquence de sujets déficients à peu près identique quelque soit l'origine ethnique
GST M1 est impliqué dans la détoxication des HPA et en particulier du B(a)P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0
50
100
150
Act ivités GST [pmol/min/10 millions cellules]
Nombredesujets
500 1000 1500 2000
INSERM U170
OR de cancer du poumon et GSTM1
OR= 1,2 (1,1-1,4)
(IARC, 2000)
Zhong, 1991Heckbert, 1992
BrockmÖller, 1993Nazart-Stewart, 1993
Hirvonen, 1993Alexandrie, 1994
Ryberg, 1994Cheng, 1995
London, 1995Deakin, 1996
To Figueras, 1996
Baranov, 1996Moreira, 1996
Stücker, 1999
Méta-analyse
0,1 1 10 100
INSERM U170
NAT2
• Exprimé dans le foie, les poumons, le colon, les cellules sanguines
• Impliqué dans le métabolisme des arylamines (Benzidine, 2 Naphtilamine, 4 Aminobiphényl)
Acétyleurs lents : 50%
• Bonne corrélation phénotype-génotype
INSERM U170
NAT2 et cancer de vessie
(IARC, 2000)
Woodhouse, 1982Karakaya, 1986Hanssen, 1985
Hanke, 1990Risch, 1995
Ladero, 1985Kaisary, 1987
Mommsen, 1985Miller&Cosgriff, 1983
Lower, 1979Cartwright, 1982
Brockmöller, 1996Okkels, 1997
Méta analyse
0,1 1 10 100
OR= 1,4 (1,2-1,6)
INSERM U170
NAT2 et cancer du poumon
(IARC, 2000)
Burgess&Trafford, 1985
Philipp, 1988
Martinez, 1995
Cascorbi, 1996
Oyama, 1997
Méta analyse
0,1 1 10 100
OR = 0,96 (0,8-1,2)
INSERM U170
Cancer du Poumon -Amiante et Gènes de susceptibilité
Analyse « Poolée »
- Etude Collaborative Internationale GSEC (E. Taioli, 1999 et al)
- Sélection des études cas témoins cancer du poumon avec données sur expositions professionnelles
- > 4 études cas témoins - > 1 étude cas seuls.
INSERM U170
Expositions professionnelles / gènes étudiés
- Expositions professionnelles- Amiante : toutes les études- HPA : 2 études
- Gènes : - GSTM1 : toutes les études- GSTT1: 3 études- CYP1A1,CYP2E1, NAT2
INSERM U170
Description des études
Etudes Cases Témoins Men Age
% m±sdEtudes cas témoinsLondon et al,1995 –Caucasian- [US Cauc]
145 380 55 62.9±9.3
London et al, 1995 – African-American- [US-AA]
121 192 55 62.8±8.3
Etude Cas seulAnttila, Hirvonen et al, 1995 [Finland ]
218 - 78 61.6±9.7
59.4±9.8Stücker et al, 1999 [France 1] 239 242 100
56.4±10.6Jourenkova et al, 1997 [France 2] 146 169 95
INSERM U170
Evaluation des expositions à l’amiante
Study Occupational history
Experts in charge of assessment
Exposure metrics (N of categories)
% Asbestos
[US Cauc] and[US-AA]
All jobs held for at least 2 years and all jobs entailing possible asbestos
Occupational physicians
Probability (3) 17.5
23 [France 1] Jobs held for at
least 3 monthsPanel of industrial hygienists
Score composedof intensity (4),frequency (3) and
7,1
[France 2] Jobs held for at least one year; specific
Authors of the study
Probability (2) 12,4
[Finland] All jobs entailing possible asbestos exposure; non-
One industrial hygienist
Probability (4 ) 35,3
INSERM U170
Evaluation des Interactions
ORint= OR ga / ORg * ORa
INSERM U170
Relation Cancer du poumon Amiante
Etude OR1 95% CI2
E+ E- E+ E-
[US Cauc] 34 111 58 322 2.0 1.1-3.6[US-AA] 30 91 42 150 2.0 1.0-3.8
[France 1] 18 221 16 226 1.1 0.5-2.2[France 2] 28 118 11 158 3,7 1.7-7.9
Analyse Poolée 110 541 127 856 2.0 1.4-2.7
0.17Test d'hétérogeneité (p value)
Amiante
Cases Témoins
INSERM U170
Study OR4 95% CI
Abst Prést Abst Prést
[US Cauc] 70 75 199 181 1.1 0.7-1.8[US-AA] 31 90 60 132 0.8 0.4-1.4
[France 1] 126 113 111 131 1.4 0.9-2.0[France 2] 80 66 88 81 1.1 0.7-1.8
Analyse Poolée 307 344 458 525 1.1 0.9-1.4
0.65Test d'hétérogeneité
GSTM1
Cas Témoins
Relation Cancer du poumon GSTM1
INSERM U170
Interaction Amiante GSTM1
Study
Cas Témoins OR1
[US Cauc] 28 17 1.1[US-AA] 12 11 1.7
[France 1] 8 7 0.8[France 2] 6 18 1.4
Analyse Poolée 54 53 1.1Test d'hétérogeneité
0.6-2.1
0.89
0.5-6.20.2-3.60.3-6.4
95%CI
0.4-3.2
Interaction
E++5
INSERM U170
Analyse sur Cas seuls
Etude Cas Exposés A+ GSTM1 nul
OR2 95% CI3
[US Cauc] 145 34 70 1.0 0.4-2.3[US-AA] 121 30 31 2.3 0.8-6.8[France 1] 239 18 126 0.6 0.2-1.5[France 2] 146 28 80 1.6 0.7-3.8[Finland ] 218 77 108 1.2 0.7-2.2
Analyse Poolée 869 187 415 1.2 0.9-1.8
0.48Test d'hétérogeneité
INSERM U170
Interaction Amiante GSTT1
Study OR GSTT1 POR 2
95% CI OR 95% CI3
[France 1] 0.7 0.4-1.2 1.6 0.7-3.7[France 2] 1.3 0.7-2.3 1.1 0.5-2.7[Finland ] - 1.0 0.4-2.3
Analyse poolée NA 1.1 0.6-2.0Test d'hétérogénéïté
0.72
INSERM U170
Interprétation/ Conclusion GSTM1
L’amiante (OR= 2(1,4-2,7) et GSTM1(OR=1,1 (0,9-1,4) sont des facteurs de risque indépendants du cancer du poumon.
Les résultats sont cohérents avec une hypothèse multiplicative des risques.
Puissance:
72% pour un OR de 1,5.
INSERM U170
Pas assez d’études pour évaluer l’effet propre de GSTT1(2 études K/T)
Pas d’interaction mise en évidence
Puissance de 47% pour un OR de 1,5
Interprétation/ Conclusion GSTT1
INSERM U170
NAT2 et Cancer de Vessie
Interaction avec les expositions professionnelles aux arylamines
P. Vineis et al (CEBP, Dec 2001) GSEC
INSERM U170
Etudes incluses dans l’analyse
Etudes Cas Témoins
Brockmöller et al,96 428 402
Risch et al 189 43
Pluso et al, ,98 107 163
Okkels et al ,97 254 179
Schnakenberg et al, 98 60 154
Taylor et al ,98 230 203
Etude Cas seul
Golka et al ,97 182 -
Daly et al 314
INSERM U170
NAT2 et Cancer de Vessie
Cas Témoins OR 95% CI
NAT2 Rapide 327 277 1 Ref
Lent 656 402 1,4 1,1-1,8
INSERM U170
NAT2 et Expositions Professionnelles
Cas Témoins OR 95% CI
E+ 400 408 1 RefE- 331 130 2,2 1,7-2,9
INSERM U170
Interaction NAT2 et Exposition Professionnelles dans les cancers de vessie
E+ E-NAT2
Rapide 1,0 (Ref) 2,2 (1,3-3,6)
Lent 1,2 (0,9-1,7) 3,2 (2,1-4,8)
INSERM U170
Interprétation/ Conclusion
Rôle probable de NAT2 dans la susceptibilité à développer un cancer de vessie
Pas d’évidence d’interaction entre ce gène et les expositions professionnelles facteurs de risque des cancers de vessie
INSERM U170
Conclusions
• Facteurs de susceptibilité génétique et cancer :– Relations en tout état de cause modérées, quelque
soit les gènes et les types de cancer– Métabolisme– Réparation
– Relations encore mal établies
INSERM U170
Effets conjoints avec des expositions professionnelles
• Très peu d ’études, peu de carcinogènes testés
• Amiante (GSTM1, GSTT1)– Cancer du poumon : 1 étude, résultat non significatif
Amines aromatiques (NAT2)- Pas d’évidence d’interaction
INSERM U170
•Il existe des arguments pour penser que les polymorphismes des EMX peuvent être des facteurs de risque de cancer
•Cancer : Pathologie multifactorielle (âge, tabac,sexe, alimentation, facteurs génétiques, expositions professionnelles,….)
•En l ’absence d ’interaction :
ORAB = ORA x ORB
INSERM U170
…. et si interaction
A exposition comparable• Sujets sensibles : tous ne développeront pas la maladie• Sujets Non sensibles : Certains développeront la maladie
INSERM U170
Expositions professionnelles
Mode d ’exposition, la durée, l ’intensité, l ’âge, le sexe et de nombreux autres gènes... resteront des déterminants majeurs du risque
LA PREVENTION DOIT DONC ETRE ENVIRONNEMENTALE