INTERNISTES: EMBOLIE PULMONAIRE - asmiq.orgasmiq.org/wp-content/uploads/2014/06/01-Desmarais.pdf · 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan

INTERNISTES: EMBOLIE PULMONAIRE S DESMARAIS INTERNISTE, CSSS PIERRE-BOUCHER 2014

Bayer Health Care Bristol-Myers Squibb LEO Pharma

1- Interpréter les Ddimères selon l’âge et discuter de l’investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l’embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique


CAS-DIAGNOSTIC

• Homme 78 ans ▫ ATCD EP post-op PTG 2009, scinti V/Q fin de

traitement normalisée ▫ Consulte pour dyspnée , IVRS , fièvre ▫ Pouls 110, temp. 38, sat 94%, 138/88 ausc N

Probabilité clinique?

CAS-DIAGNOSTIC

▫ DD 690 ug/L ▫ RX pms: placards atelectasie ▫ Cl Creat 70 cc/min

D-DIMÈRES «THROMBOSE» • Permet d’EXCLURE un dx de tvp/ep sauf

si p clinique élevée. Aucune VPP • Sb plus de 97-99% pour la TEV si

dosage quantitatif soit ELISA ou latex de 2ieme génération (1-2% échec a 3 mois)

• Spécificité faible avec âge (faux+) <40 ans : DD négatifs 60% pts, NNTest est de 1/3 <80 ans: DD négatifs 5% pts NNTest est de 1/20

10

D-DIMÈRES «THROMBOSE» • Etudes rétrospectives >10 000 pts avec

suspicion EP/TPP. • Niveau seuil idéal déterminé par ROC/

analyses de régression • DD-thombose = âge x 10 pour les pts de

plus de 50 ans

• Avec ce seuil le taux de DD négatifs augmentent de 20%

• Chez les pts de plus de 80 ans, le nombre de DD négatifs augmente de 9% 21%

11 Douma, BMJ 2010

Ddimères ajustés selon âge: Étude ADJUST-PE • Etude prospective multicentrique,«management» • Tous les pts consécutifs avec suspicion EP • Algorithme diagnostic usuel (Wells,DD, CT,VQ) ▫ P clinique EP probable -> CT ou VQ ▫ Pclinique improbable -> DD

• Évenements ▫ Taux TEV chez pts DD de 500 – Ajusté selon âge

• Taux confirmation EP 19% (…5-10% Amer Nord)

Adapté de étude ADJUST-PE, Righini, JAMA03-2014


ADJUST-PE

Résultats ADJUST-PE

• DD positifs (»DD– âge) ou p clin probable (n=1539 pts) donc angioCT ▫ Echec 7/1481 0,5%

• DD»500-« DD âge (n=337pts) ▫ Échec 1/331 0,3%

• DD « 500 (n=817 pts) ▫ Echec 1/810 0,1%

• 75 ans et plus: (n=766 pts)

• 673 pts p clin unlikely ▫ 43/673 DD «500 (6.4%) ▫ 157/673 DD»500-« DD âge

(23.3%)

▫ Total de 200/673 DD négatifs (29.7%)

▫ 0/195 Échec


CAS-DIAGNOSTIC

Pour le dx d’embolie pulmonaire ? 1- Ct scan thoracique C+ 2- Scintigraphie ventilation/ perfusion 3- Doppler veineux des membres inférieurs 4- Rien. EP R/O

IMAGERIE DE L ‘EP

IMAGERIE SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ

SCINTI V/Q (planaire) 75% 85%

SCINTI V/Q ( SPECT) 83-97% 91-98%

ANGIO CT 96-100% 86-89%

Sadigh G, AJR 2011 Ridge, AJR 2009 Chan JTH 2012

V/Q SPECT plus sensible que angio-CT pour EP périphérique V/Q moins de test non diagnostique que l’angio CT thorax chez la femme enceinte avec Rx normal


Embolie pulmonaire atypique

• Découverte fortuite au CT scan • EP sous-segmentaire

▫ Quelle est leur signification clinique? ▫ Doit-on les traiter?

Risque de récidive/Survie de TEV (Onco)

Adapté de den Exter P L et al. JCO 2011;29:2405-2409

EP sous-segmentaire (EPSS)

• 3769 suspicions EP ▫ 116 EPSS/748 EP (15.5%)

• Les facteurs de risques de TEV sont les mêmes ▫ Cancer 17.9% vs 18.1%

• Taux récidive 3 mois fup identique ▫ 3.6% EPSS vs 2.5% EP (p0.42) vs 1.1% sans EP

• Taux mortalité ▫ 6,5% EPSS vs 10.7% EP vs 5.2% sans EP p0.01

Den Exter, Blood 2013

Traitement Oncologie TVP au membre inférieur Symptomatique Pas de traitement?.... dans certains cas Risque de saignement élevé et Absence de TVP MI (duplex sériés 3-4/10-14 jours) et Réserve cardio-respiratoire adéquate et Absence de facteur de risque persistant (ex.cancer)

Étude prospective en cours (NCT 01455818)

Raskob, Blood 2013


• Traitement ambulatoire ou hospitalier • Étage ou soins intensifs • Anticoagulation ou thrombolyse ou autre

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Indices cliniques : Hémodynamie, saturation, score clinique : PESI Augmentation des troponines et/ou pro-BNP

Dysfonction VD à l’échocardiographie cardio ou CT scan thorax

Quelle est la valeur pronostique du "embolic burden" au CT scan?

Score Px pour EP

Jimenez, Arch Int Med 2010

Score PESI I < 65 points II 66-85 III 86-105 IV 106-125 V >125 Ou Score PESI simplifié 0 : faible risque==»» candidat ttment ambulatoire > Ou = 1 : risque élevé

PESI Score original Score simplifié

Patients 10 354 8101

Décès

1-2 Ou Faible (simplifié)

40.9% pts 30.7 % pts

1.1%+ 3.1%= 4.2% 1,1%

3 21.7% 6.5%

4-5 Ou Élevé (simplifié)

37.4% pts 69.3% pts

10.4-24.5% 9.1%

Sensibilité / Spécificité Score original : 88%/38% Score simplifié : 96%/32% Jimenez, Arch Inter Med 2012

28

Vedovati, Agnelli, JTH déc. 2013 Trujillo, Huisman, JTH oct2013

• Embolie pulmonaire centrale est associée à une mortalité 2 fois plus élevée que périphérique

• L'index d'obstruction (embolic burden) n est PAS associé à un excès de mortalité ou à un pronostic défavorable

• La Dysfonction du VD au CT => OR 1.8 Mx (peu!)

Huisman,Jimenez, JTH 2013 Elliot G, NEJM 2014 avril

29

Cas:

• Homme 75 ans, IRC cl creat 38 cc/min • Oedème et douleur MIG depuis 4 jours et

douleur thoracique. Signes vitaux N • SANS FACTEUR PRECIPITANT. • Investigation confirme une TPP proximale et

embolie pulmonaire -embolie pulmonaire -insuffisance rénale chronique -long terme

30

Warfarin=» Héparine=»HBPM=» NACOs / DACOS

ANTICOAGULANT IDEAL • DOSE FIXE • PRISE ORALE SIMPLE • ACTION RAPIDE • SANS «MONITORING» • PEU INTERACTIONS • EFFICACITÉ CLINIQUE • COUT-EFFICACITÉ DÉMONTRÉE • PLUSIEURS VOIES

D’ÉLIMINATION (IR) • MOINS DE SAIGNEMENTS

• TEST POUR «MEASURING» lors

de certaines situations • PRÉSENCE D’UN ANTIDOTE

32

Bauer, JTH state of the art 2011 *Wells P, J Med Econ avril 2012 * Sorense, Thromb & Haem 2011

PIRE ANTICOAGULANT • DOSE VARIABLE • ACTION LENTE • MONITORING FRÉQUENT • VARIABILITÉ EXTRÊME ▫ Gènes (VKORC1/ CYP2C9) ▫ Laboratoire

• INTERACTIONS MULTIPLES ▫ Rx ▫ Nourriture ▫ ROH

• FENETRE THERAPEUTIQUE ÉTROITE • PLUS DE SAIGNEMENTS

• PAS ANTIDOTE • COUTEUX

33

NAOs & TRAITEMENT TPP/EP PERIODE AIGÜE

Dabigatran (RECOVER)

Rivaroxaban (EINSTEIN)

Apixaban (AMPLIFY)

Edoxaban (Hokusai-VTE)

DOSE HBPM +150 mgs BID vs HBPM + AVK

15 mgs BID 3sem, 20 mgs

die vs

HBPM + AVK

10mgs BID 1 sem, 5 BID

vs HBPM + AVK

HBPM + 60 mgs Vs

HBPM AVK

TPP

(récidive)

Non inferieur

2.4% vs 2.2% HR1.1

Non inferieur

2.1% vs 3.0%

Non inferieur

2.3% vs 2.7%

Non inferieur

3.2% vs 3.5%

34

NACOs et EP : RÉCIDIVE (%) DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN

11/391 (2.8) 50/2419 (2.1) 21/900 (2.3) 47/1650(2.8%)

WARFARIN 13/395(3.3) 44/2413 (1.8) 23/886 (2.6) 6531669 (3.9)

EP extensive

/sévère

ND 2.3% VS 2.1 1.4% VS 3.7% 3.4% vs 6.2% HR 0.52

RECOVER NEJM 2009 EINSTEIN-EP NEJM 2012 AMPLIFY NEJM2013 HOKUSAI NEJM2013

NAOs & TRAITEMENT TPP/EP PERIODE AIGÜE SAIGNEMENTS

Dabigatran (RECOVER)

Rivaroxaban (EINSTEIN)

Apixaban (AMPLIFY)

Edoxaban (Hokusai-VTE)

SAIGN

1.4 VS 1.8 % HR 0.76

ns

1 VS 1.7 % HR 0.54 P=0.002

0.6 vs 1.8 HR 0.31

p=«0.001

HR 0.81 P=0.004

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TOUS LES AGENTS ANTI-XA DIMINUENT SIGNIFICATIVEMENT LES RISQUES HÉMORRAGIQUES P/R WARFARINE

Diminution de la fonction rénale et accumulation (AUC)

0

1

2

3

4

5

6

7

Normal Renal Function (≥80

mL/min)

Mild RenalImpairment (50-79

mL/min)

Moderate RenalImpairment (30-49

mL/min)

Severe RenalImpairment (<30

mL/min)

37

AU

C r

atio

vs.

Nor

mal

Ren

al F

unct

ion

2

1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421; 2. Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010 Nov;70(5):703-12; 3. Pradax® PM July 6, 2012, garcia JTH 2013

Rivaroxaban

Dabigatran

Apixaban

Patients fragiles ET ANTI-XA

RIVAROXABAN N=791 (%)

WARFARIN N=782 (%)

RR (CI)

RÉCIDIVE TEV 21 (2.7%) 30 (3.8%) 0,68 (0,39-1,18)

SG NON MAJEUR

97 (12.3%) 109 (14%) 0.85 (0,64-1.11)

SG MAJEUR 10 (1.3%) 35 (4.5%) 0,27 (0,13-0,54)

8282 PTS TVP OU EP EINSTEIN, 1573 patients fragiles (»75 ans, clcr « 50 cc/min, « 50 kgs)

Buller, in press

Patients fragiles ET ANTI-XA

Adapté Aristotle

NAOs & TRAITEMENT TPP/EP LONG TERME

Dabigatran (RESONATE)

Rivaroxaban (EINSTEIN-EXT)

Apixaban (AMPLIFY-EXT)

DOSE 150 mgs BID

20 mgs die 2.5 mgs BID Ou

5 mgs BID

LONG TERME

(vs placebo)

0,4% vs 5.6%

1.3% VS 7.1% 1.7% VS 8.8%

SAIGN (LT) (majeurs)

0.3% 0.7%

0.1-0.2%

Saign cliniquement

significatif (LT)

5.3% 5.4% 3%/4.2%

Infx 0.9% vs 0.2% (p=0.02)

ns ns

40

COÛT-EFFICACITÉ? Evaluation par National Institute for Health and Care Execllence – NICE :«The Committee concluded that treatment with rivaroxaban represented a clinical and cost-effective option in people in whom treatment for up to 12 months is indicated.» Dû à l’absence de traitement parenteral initial, Dû à l’absence de monitoring (RIN) Clairement cout-efficace pour un traitement de la TEV 3-6 et 12 mois et probablement long terme

Keeling, BJH 06-2013 http://guidance.nice.org.uk

QUI DEVRAIT RECEVOIR DE LA WARFARINE? • Insuffisant rénal sévère («30 cc/min) • Valves cardiaques mécaniques • Nécessité médicament contreindiqué (rare!) • Non-compliant???

TRAJECTOIRE DU PATIENT= traitement ambulatoire ou courte hospitalisation

43

Monitoring -COUMADIN: FSC et RIN aux 2 jours pour 7-14 jours, puis 1/semaine puis aux 2,3,4 semaines

-HBPM: FSC 1 à 2 fois par semaine pour 3 sem (HIT) -RIVAROXABAN: Aucun labo nécessaire. FSC et visite 7-10 jours post dx

Scinti V/Q fin de traitement ou après 3-6 mois FORTEMENT recommandé pour faciliter l’évaluation future

Hamada JTH déc 2011


Femme 48 ans sous COC depuis 3 mois . Depuis 2 jours, douleur thoracique pleurétique,dyspnée. E/O TA 102/80 RC105 sat 94% TT +, AngioCT Thorax: EP massives bilatérales, Ratio VD/VG augmenté EP Risque intermédiaire (et non submassive!)

1- Thrombolyse assistée par cathéter 2- Tpa 100 mgs sur 2 heures 3- Héparine IV seule pour qqs jours 4-Rivaroxaban 15 mgs po BID et congé 5- Echographie cardiaque

EP Etude PEITHO

• Hypotension = Mx »15% précoce • Risque intermédiaire: Normotendu +

dysfonction VD à écho coeur ou dommage myocardique (biomarqueurs) • Etude PEITHO : ▫ 76 centres, 1006 pts ▫ Exclusion : haut risque saigmnt, et autres

NEJM 04/2014

Efficacy Outcomes.

Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411.

Safety Outcomes in the Intention-to-Treat Population.

Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411.

Thrombolyse systémique

• PEITHO, la mortalité pour les pts avec EP normotendus risque intermédiaire sans thrombolyse d’emblée = 1,8% (assez faible)

• « Rescue fibrinolyse» est une alternative intéressante (3,4% des pts)

• Demi-dose chez 75 ans et plus?

NEJM04/2014-Editorial

50

TVP iléofémorale , 24 mois suivi, 41% vs 56% SPT 3 sgmnts majeurs CDT 70% thrombolytique local, DANS le thrombus 86,5% Succès ( résolution choc, résolution hypoxie, survie) 2.4% Sgmnts majeurs CDT :(vs 12-22% thrombolyse systémique, malgré sélection serrée

des cas) (11 hématomes site ponction/1 HIC) Hémorragies Intracraniennes- thrombolyse par KT Sgmnt IC ou fatal: 0,63% registre 473 pts CDT-urokinase (vs 2-3% thrombolyse systémique)

Thrombolyse dans la TVP (etude CaVenT, n=209 pts)

Goldhaber,Circ 1997 Lancet, 2012 Kuo , J Vasc Inter Radio 2009 ICOPER Blood 2005 PEITHO, NEJM 2014

Thrombolyse assistée par catheter EP-choc- Revue systématique (n=594 pts)

THROMBOLYSE ASSISTÉE PAR CATHÉTER

Femme 48 ans sous COC depuis 3 mois . Depuis 2 jours, douleur thoracique pleurétique,dyspnée. E/O TA 102/80 RC105 sat 94% TT +, AngioCT Thorax: EP massives bilatérales, Ratio VD/VG augmenté EP SUBMASSIVE

1- Thrombolyse assistée par cathéter 2- Tpa 100 mgs sur 2 heures 3- Héparine IV seule pour qqs jours 4-Rivaroxaban 15 mgs po BID et congé 5- Echographie cardiaque


DONNÉES 10 % des patients avec TEV idiopathique auront un diagnostic de cancer l’année suivant le dx de la TEV

Les cancers avec TEV sont en général plus avancés

Aucune évidence que la détection plus précoce d’un cancer chez les patients avec TEV change la survie, la morbidité ou la qualité de vie Les patients avec cancers ont 4-7 fois plus de TEV et 3 fois plus EP mortelles que les pts sans cancer

Lee A, ASH Book 12-2010 Connolly, ASH book 12-2013

Probabilité clinique " improbable" selon le score de Wells et DD négatifs donc R/O EP

Carrier, Thrombose Res 2008 Kamphuisen, JTH 2012

54

THROMBOEMBOLIE ET CANCER

• 1er choix: HBPM x 6 mois (ensuite?) ▫ efficacité , effet antinéoplasique?. ▫ Toutefois, 9-17% récidive, ▫ injections die-BID, augmentation dose possible 25-40%

• Fondaparinux : ▫ alternative acceptable si HBPM contrindiquée ▫ 237 pts K-TPP + 240 pts K-EP : Fondap = Enox

• Nouveaux antico oraux: ▫ Peu données : 5% des pts RECOVER/ 6% dans

EINSTEIN/2.5% AMPLIFY/ Hokusaï 9%

Huisman, Curr Phar Des 2010 Van Doormaal, Th Haem 2009

SITUATIONS PARTICULIÈRES:Prophylaxie THROMBOEMBOLIE ET CANCER

Apixaban vs placebo en prévention des TEV cancer avancé ou métastatique en chimiothérapie ▫ 125 patients-84 jours ▫ 3 doses apixaban (5/10/20 mgs die vs PBO) ▫ 10% TEV groupe placebo vs 0% apixaban ▫ CRB(sgmnt) 3.1%/3.4%/12.5% 0% PBO

ADVOCATE, Levine et al, Thr Res 2010 Van Doormaal, Th Haem 2009

CANCER ET NACOS

RIVAROXABAN N=316 (%)

WARFARIN N=281 (%)

RR (CI)

RÉCIDIVE TEV 16 (5.1%) 20 (7.1%) 0,69 (0,36-1,33)

SG NON MAJEUR

48 (15%) 44 (15.8%) 0.93 (0,62-1.41)

SG MAJEUR 9 (2.8%) 14 (5%) 0,53 (0,23-1,23)

NET CLINICAL BENEFIT

26 (8.2%) 37 (13.2%) 0,6 (0,36-0,99)

8282 PTS TVP OU EP EINSTEIN, 597 PTS AVEC NEOPLASIE ( 430 BASELINE, 167 PER STUDY)

Prins et al 2013, soumis pour publication

CANCER ET NACOS

EDOXABAN N=378 (%)

WARFARIN N=398 (%)

RR (CI)

RÉCIDIVE TEV 14 (3,7%) 28 (7.1%) 0,53 (0,28-1,0)

SG CLINIQ. SIGNIFICATIF

47 (12,7%) 74 (18.8%) 0,64 (0,45-0,92)

SG MAJEUR 10 (2.6%) 13 (3,3%)

8292 PTS TVP OU EP HOKUSAI, 771 PTS AVEC NEOPLASIE ( 208 actifs, 563 hx cancer)

RASKOB et al, Abstract ASH 2013

CONCLUSION

• Les DD ajusté pour l’âge devraient être intégrés dans les algorithmes dx

• La stratification de l’EP est pertinente et guidera notre traitement

• Les antiXa sont le traitement de choix de la maladie thromboembolique veineuse

• En oncologie, les thrombus veineux doivent en général être traités initialement avec des HBPM

NAO : SITUATION QC 5/2014 INDICATIONS

DABIGATRAN (PRADAX)

RIVAROXABAN (XARELTO)

APIXABAN (ELIQUIS)

PTG-14 JOURS

220 mgs die 10 mgs die (CV126)

2.5 mgs BID

PTH-35 JOURS

220 mgs die 10 mgs die (CV 127)

2.5mgs BID

Ttment TVP NA 15 mgs BID x 3 sem suivi de 20 mgs die (CV 157-6 mois)

NA

Ttment EP NA 15 mgs BID x 3 sem suivi de 20 mgs die (CV 165-LT)

NA

FA 150 mgs BID (CV 155)

20 mgs die (CV 155)

5 mgs BID (CV 155)

FA Populations particulières

110 mgs BID (CV 155)

15 mgs die (FA) (CV155)

2.5 mgs BID (CV 155)

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MERCI QUESTIONS?

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