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Année 2018/2019 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État
par
Irène NICOLETIS Née le 03 février 1990 à Rueil-Malmaison (92)
TITRE
Un ratio neutrophile sur lymphocyte élevé est un facteur prédictif de cancer associé dans la dermatomyosite/polymyosite.
Présentée et soutenue publiquement le 26 avril 2019 devant un jury composé de :
Président du Jury: Professeur Philippe GOUPILLE, Rhumatologie, Faculté de Médecine –Tours Membres du Jury : -Professeur Laurent MACHET, Dermatologie et Vénérologie, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe CORCIA, Neurologie, Faculté de Médecine – Tours -Professeur François MAILLOT, Médecine interne, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe GOUPILLE, Rhumatologie, Faculté de Médecine – Tours -Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON, Epidémiologie clinique, Santé publique, MCU-PH, Faculté de Médecine – Tours
Directeur de thèse : Professeur Laurent MACHET, Dermatologie et Vénérologie, Faculté de Médecine – Tours
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SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de
la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux
ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,
je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à
mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de
mes confrères si j’y manque.
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Vu, le Directeur de Thèse
Vu, le Doyen
De la Faculté de Médecine de Tours
Tours, le
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Titre : Un ratio Neutrophile sur Lymphocyte élevé est un facteur prédictif de cancer associé dans la
Dermatomyosite/Polymyosite.
Résumé :
Introduction
Le ratio neutrophile sur lymphocyte (RNL) élevé est associé à la survie globale dans les maladies inflammatoires
telles que la dermatomyosite(DM) et la polymyosite(PM) et dans plusieurs cancers. La survenue éventuelle d’un
cancer est majorée dans les deux années suivant le diagnostic mais il existe peu de marqueurs cliniques ou
biologiques permettant d’estimer ce risque.
Objectifs : déterminer si un RNL élevé est associé à un sur-risque de cancer et à la survie globale au cours de la
DM/PM.
Matériel et Méthodes
Il s’agit d’une étude monocentrique, rétrospective, au CHU de Tours, utilisant l’entrepôt de données cliniques
EHop®. Les données collectées étaient le RNL pré-thérapeutique, les atteintes viscérales, les traitements, les
anticorps, CPK, la survenue de cancer et le décès. La valeur cut-off du NLR était determinée par une courbe
ROC. L’analyse statistique était réalisée selon une régression de Cox.
Résultats
75 patients étaient inclus avec un âge médian de 60 ans et une médiane de suivi de 3,5 ans. Seize patients ont eu
un cancer avec un délai médian de 2,2 mois (quartiles 0,6-7,4). Un NLR ≥ 5.5 était associé à la survenue de
cancer en analyse univariée (HR 3.6, 95% CI 1.2-10.6) et multivariée (HR = 3.8, 95%, CI 1.2-12.1) ajustée sur
l’âge ( HR = 5.0 , 95%, CI 1.1-22.7) et la prise de corticoides ( p = 0.35).
Discussion
Il s’agit de la première étude démontrant qu’un RNL élevé est associé à un sur-risque de cancer dans la DM/PM.
La prise de corticoides, biais principal de confusion dans l’interprétation du RNL (augmentation du taux de
neutrophiles et diminution des lymphocytes) a été prise en compte dans l’analyse multivariée.
Un RNL élevé et un âge ≥60 ans doivent inciter au dépistage d’un cancer associé au diagnostic initial et au cours
du suivi de la DM/PM.
Mots clefs: Dermatomyosite, Polymyosite, Ratio Neutrophile sur Lymphocyte, cancer, survie globale, marqueur
pronostique.
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Title : High pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer with
dermatomyositis/polymyositis.
Abstract:
Background
Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is increased and associated with overall survival (OS) in inflammatory
diseases including dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and many cancers. The risk of cancer is increased
withDM/PM especially in adults >50 years old.
Objectives To determine whether high NLR is associated with increased risk of cancer and with OS in DM/PM
patients.
Patients and methods
A retrospective monocentric study was performed in a tertiary care referral center between 2007 and 2018. Data
on patient characteristics were collected from the referral center and included pretreatment NLR, visceral
involvement, treatment, autoantibodies, creatine phosphokinase(CK) level, occurrence of cancer, and death. The
cutoff value of NLR was determined by receiver operating characteristic curve analysis. Factors associated with
risk of cancer and death were estimated by Cox proportional-hazards regression analysis, calculating hazard
ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs).
Results
In total, 75 patients had a diagnosis of DM/PM (median age 60 [Q1-Q3 41.3–70.2] years and median follow-up
3.5 [Q1–Q3 1–5.9]years; 16 patients had cancer. NLR ≥ 5.5 was associated with the occurrence of cancer on
univariate analysis (HR 3.6, 95% CI 1.2–10.6) and multivariate analysis (HR 3.8, 95%, CI 1.2–12.1) adjusted on
age (HR 5.0, 95%, CI 1.1–22.7) and corticosteroids intake (p = 0.35) before the first NLR determination.
Conclusions
This is the first study to demonstrate high NLR associated with risk of cancer in patients with DM/PM.
Moreover, we were able to adjust on potential confounders such as corticosteroids intake, which increases the
absolute neutrophil count and decreases absolute lymphocyte count. High NLR at age ≥60 years should prompt a
search for the occurrence of cancer at the initial stage of DM/PM and during follow-up.
Key words: dermatomyositis, polymyositis, prognostic factor, cancer, neutrophil-to-lymphocyte ratio, overall
survival.
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REMERCIEMENTS
Au président du jury,
Monsieur le Professeur Philippe GOUPILLE,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
Chef de Service de Rhumatologie
Monsieur le Professeur,
Vous me faites l’honneur de présider cette thèse et de juger mon travail.
Je vous en remercie infiniment.
Je vous prie de trouver ici l’expression de mon respect profond et sincère et de ma plus vive
admiration.
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A mon directeur de thèse,
Monsieur le Professeur Laurent MACHET,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
Chef de service de Dermatologie
Monsieur le Professeur,
Je vous suis infiniment reconnaissante pour votre pédagogie et votre soutien tout au long de l’internat.
J’ai beaucoup appris et progressé grâce à vos enseignements.
Avec votre aide, j’ai pu développer les compétences que je souhaitais.
Puisse ce travail exprimer toute mon admiration et témoigner de ma profonde reconnaissance.
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Aux membres du jury
Monsieur le Professeur Philippe CORCIA,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
Chef de service de Neurologie
Je vous remercie de me faire l’honneur de juger cette thèse.
Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde reconnaissance et de ma vive estime.
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Aux membres du jury
Monsieur le Professeur François MAILLOT,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
Chef de Service de Médecine interne
Je vous remercie de me faire l’honneur de faire partie de mon jury et d’évaluer mon travail.
Veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
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Aux membres du jury
Madame le Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON,
Maitre de conférences des Universités, Praticien Hospitalier,
Centre d’Epidémiologie Clinique
Je vous remercie d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse et de m’avoir prodigué vos conseils
en apportant votre expertise.
Trouvez ici l’assurance de ma reconnaissance et de mon profond respect.
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Au Pr Mahtab SAMIMI, Je te remercie infiniment pour ta pédagogie, ton soutien, ton dynamisme et tes encouragements tout au long de l’internat. Tu as été un véritable guide, tu m’as aidée dans mes présentations orales et publications, et tu m’as encouragée à développer mes projets personnels. Merci encore pour ton implication dans la formation des internes. Trouve ici l’expression de ma profonde gratitude et de mon plus grand respect. Aux Dr Gabriela GEORGESCOU, Dr Valérie TAUVERON et Pr Loïc VAILLANT, Je vous remercie pour votre confiance et votre soutien au cours de l’internat.
Au Pr Annabel MARUANI, Je te remercie pour tes enseignements de pédiatrie toujours passionnants et pour ton soutien auprès des internes. Au Dr Emmanuelle LE BIDRE, Je te remercie pour ta pédagogie, ta disponibilité, et ta patience tout au long de l’internat. A toutes les infirmières, aides-soignantes d’hospitalisation et de consultation, aux secrétaires du service de Dermatologie, qui nous facilitent le travail au quotidien et nous soutiennent avec leurs petites attentions. Aux équipes médicales et paramédicales du service de Pneumologie du CHR d’Orléans, Merci au Dr Azzedine YAICI pour ta gentillesse, ton accueil et ton soutien dans mes débuts d’internat, merci au Dr Céline TOSSIER pour m’avoir encadrée avec bienveillance dans mes toutes premières visites d’interne. Aux équipes médicales et paramédicales du service de Maladies infectieuses du CHR d’Orléans, Merci au Dr Catherine MILLE pour votre enseignement, votre pédagogie et votre encadrement lors des visites en maladies infectieuses. Aux équipes médicales et paramédicales du service de chirurgie maxillo-facial et plastique du CHR d’Orléans, Merci à tous, Dr Gaëlle MARTIN, Dr Hicham MEZZINE, Dr Laure DOUCIN, Dr Sophie POYNARD, de m’avoir accueillie chaleureusement et de m’avoir guidée dans mes premiers pas en chirurgie. Merci pour votre confiance, j’ai pu grâce à vous progresser et m’épanouir en chirurgie. Aux équipes médicales et paramédicales du service de Dermatologie de Fort de France, Merci à toutes, Dr Emilie BAUBION, Dr Emmanuelle AMAZAN, Dr Agathe AOUN, Dr Audrey GUILLIER, pour tous vos enseignements et votre encadrement lors de mon initiation en dermatologie. Ce semestre restera très riche pour moi : mes premières consultations, la dermatologie sur peau noire, la pédiatrie, les petites chirurgies, les nombreux cours et staff photos. Merci encore de m’avoir transmis le goût et l’intérêt de cette spécialité passionnante !
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Aux équipes médicales et paramédicales du service de Dermatologie d’Ambroise Paré, Merci au Pr Philippe SAIAG de m’avoir accueillie dans son service, merci pour vos cours fascinants toujours à la pointe des dernières actualités en oncologie. Merci à toutes les dermatologues chirurgiennes, Dr Oula KASSEM, Dr Leire LARA-GONZALEZ, Dr Daphné BOSSET, Dr Christine LONGVERT, merci pour votre accueil, votre gentillesse et votre bonne humeur. Ce semestre à vos côtés a été riche en enseignement et m’a permis de bien compléter ma formation chirurgicale. Merci également au Dr Marc SERRA et au Dr Arnold TCHAKERIAN, pour m’avoir transmis vos connaissances, m’avoir encadrée au bloc opératoire et m’avoir permis de m’autonomiser en toute confiance. Aux Dr Sophie LE DU, Dr Adeline PERRINAUD, Dr Nathalie GIRONET-PATTI, Dr Aude BERNEZ, Merci de m’avoir accueillie dans votre très chaleureux et convivial cabinet. J’ai découvert grâce à vous le monde libéral, j’ai pu développer mes connaissances et élargir mon champ de compétence auprès de vous. Aux Dr Agnès D’ALTEROCHE, Dr Jean-Paul CLAUDEL et Anne, Merci de m’avoir gentiment accueillie dans votre cabinet, de m’avoir transmis vos connaissances, votre expérience et votre savoir faire. J’ai beaucoup apprécié assister aux consultations d’urgences parfois surprenantes et variées et j’espère pouvoir continuer à travailler à vos côtés. Aux Dr Marion DELAPLACE, Dr Ivana ABDO-MORALES, Merci pour votre encadrement pédagogique et votre formidable accueil tout au long de ce semestre. J’ai beaucoup apprécié travailler avec vous, découvrir votre polyvalence en dermatologie, apprendre à vos côtés et serai ravie de continuer à exercer avec vous.
A mes chefs et ami(e)s,
Dr Julia ZARAGOZA, Merci Julia tu as été une chef incroyable ! Tu égayais les visites en C, tu étais toujours présente et disponible en cas de besoin. Merci encore pour ta bonne humeur, ta générosité, ton soutien et ton humour. Dr Romain GABEFF, Dr Marion NADAL, Dr Laura CHAPUT, Merci pour votre encadrement sympathique et votre disponibilité au cours de cette année à Trousseau. A mes co-internes, Thomas, Elodie, Claire (j’ai adoré ce semestre passé avec vous, l’adaptation à l’hôpital martiniquais avec ses hauts et ses bas, les soirées festives de carnaval), Camille, Matthieu (super semestre passé avec vous, je garderai un souvenir ému de nos petits apéros sur nos balcons de « la cesour »), Xavier Grimoux, Minaxi, Victoire Nourisse (avec qui j’ai partagé le premier semestre au CHU ! qu’est ce qu’on a pu se marrer dans notre grand bureau, vénère dans l’os, les bretelles de Xavier, la déclaration de Mr X à son idole..), Sarah et Hélène (c’était un plaisir de travailler avec vous, toujours aidantes et de
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bonne humeur), Monica et hélène (mes dernières co- internes, un grand merci pour cette ultime et magnifique team, c’est une immense joie de vous avoir rencontré). A mes amis rencontrés au cours de l’internat, Sophie (merci pour tes beaux cadeaux d’anniversaires empaillés), Thomas (qui n’hésite pas à se pourfendre le crâne pour égayer nos soirées), Antoine (notre anesthésiste parachutiste collectionneur de voiture), Ophélie (toujours la première à se jeter dans le bain en toute liberté), Quitterie (toujours motivée, telle un phénix capable de renaître de ses cendres), Gaëlle (notre skippeuse en chef), (aux premiers apéros, tonus d’Orléans, à notre bonhomme courge, à tous ces magnifiques déguisement, à ces belles vacances aux Antilles, aux copains d’abord, à la croûte en famille, à nos œuvres d’art, et à Badass !). Merci Margaux (notre cagole à nous avec ses belles méduses à paillette), Pierre alias PH (notre esthète à la peau lisse et le chorégraphe des requins), Victor (notre chtit adoré aux expressions grivoises), Nicolas (le recordman en temps de danse sur warni warni), Hortense, Axelle, Pierre alias P.meign, Myriam, Lise, Romain, Camille, Karl, Alice, merci pour toutes ces belles soirées et WE folkloriques. A mes colocataires et ami(e)s de Martinique, Carole et Pauline, Maxime et Kirill, merci pour ces ptits punchs, ces parties de BANG et tarot, ces randonnées, plongées et canyoning ! Aux copains de Toulouse, Séverine (en souvenir de nos voyages du Sénégal à la Thaïlande, à nos stages de dermato exotiques, heureuse d’avoir partagé tous ces bons moments au cours de l’externat avec toi), Christophe, Sébastien, Pauline alias Popot, Maeva (pour toutes ces vacances et ce dernier magnifique voyage en Bolivie, ces apéros et soirées d’intégration, contre intégration, réconciliation, WEI, WED, merci Maeva d’avoir toujours été là), Clothilde (de la prépa esquirol à l’EVJF, quand nos chemins s’éloignent je suis toujours heureuse de te retrouver comme si c’était hier), Sophie, Marie-sophie, Florence, Emilie, (mes copines de P1, merci pour ces belles vacances, ces soirées, ces bon diners), Julie, Charles, Raphaël (de la P1 à la Thaïlande, que de bons souvenirs partagés avec vous, heureuse de pouvoir se réunir de nouveau cet été pour le grand événement).
A mes copines de Rueil, Marianne et Cyrielle, mes supers copines du lycée avec qui j’ai partagé tellement de choses, des vacances à la Tranche, à Barcelone, à Lisbonne. Momo the first et cychouette, merci du fond du cœur de rester les amies que vous êtes, merci d’être venues me soutenir en ce jour, avec toute mon affection et ma reconnaissance merci les filles.
A ma plus vieille amie d’enfance, Stephanie avec qui j’ai grandi au Vénézuela, et découvert les plus beaux paysages du monde, partagé des aventures surprenantes et exotiques. Malgré les kilomètres et les heures de décalage qui nous séparent, c’est toujours avec le même plaisir que je te retrouve, avec toute mon amitié, merci stephanie. A Paul, Mon grand ami, de cette première colonie en Espagne et à celles qui ont suivi, à tout ces moments passés ensemble. Merci mon truiton, merci pour tous ces fous rires. A Pauline, De nos multiples soirées toulousaines, des plus beaux déguisements aux soirées culinaires, merci du fond du cœur Pauline pour ta gentillesse, ton soutien et ton humour ! Et merci à toi et maeva de faire tous ces kilomètres aujourd’hui!
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A Victoire, Ma Vic, depuis nos blinis au tarama au caducé à nos magrets séchés maison, on a parcouru toutes ces années ensemble. Merci vic d’avoir toujours été une amie extraordinaire, de rester aussi spontanée et naturelle. A Amandine, Ma Ninounette, de nos magnifiques compositions musicales printanières aux jeux loufoques de récréations on n’était pas vraiment les élèves modèles de Daniélou mais notre amitié est toujours restée aussi forte. Je suis si heureuse de t’avoir comme amie, merci pour ta grande générosité, ton rire inimitable et ta sincérité. A mes grands-mères, Lucienne et Jacqueline, à mes grands-pères, Maxime et Marc, je pense à vous en ce jour.
A mes oncles et tantes, Valérie (merci d’avoir guidé mon choix d’internat), Yvan, Jean- claude, Catherine, Coline et Jean-Baptiste, merci pour votre soutien tout au long de ces années.
A mes cousins, Domitille, Sébastien, Paul, Pierre, Benjamin, Raphaël, merci pour tous ces joyeux moments passés ensemble à la Tranche!
A mes parents, Merci pour votre soutien et votre amour tout au long de ces années, merci d’avoir supporté l’adolescence, de m’avoir soutenu et encouragé pendant ma première année de médecine, merci de m’avoir guidé et conseillé. Je suis heureuse de faire ce beau métier de médecin et c’est en parti grâce à vous ! A mes deux grands frères, Vincent et Adrien, vous êtes loin en ce jour mais je pense très fort à vous, j’ai hâte qu’on se retrouve tous cet été. Vous avez toujours été un modèle pour moi, je suis très fière de vous. Avec toute mon affection et ma tendresse, merci mes frérots ! A Théo, Mon meilleur ami, mon amour et mon mari, merci pour ton soutien infaillible depuis toutes ces années. On a parcouru ces études de médecine tous les deux, on s’est conseillé, on a révisé ensemble, on a fait nos plus grands choix ensemble. Merci de partager ma vie. love…
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TABLE DES MATIERES : 1/ Introduction générale …………………………………………………………………..20 Annexes…………………………………………………………………………………..24 Références de l’introduction……………………………………………………………..27 2/ Article en Anglais : High pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer
with dermatomyositis/polymyositis…………………………………………………….. ………30 Abstract……………………………………………………………………………………..31 Introduction……………………………………………………………………………........32 Patients and methods………………………………………………………………………..34 Results………………………………………………………………………………………37 Discussion…………………………………………………………………………………..40 Références…………………………………………………………………………………..42 Tables and figures…………………………………………………………………………..44 3/ Conclusion………………………………………………………………………………..49
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INTRODUCTION GENERALE :
La dermatomyosite et la polymyosite (DM/PM) sont deux sous-groupes de myopathies inflammatoires
idiopathiques (MII), rares et potentiellement graves dont le taux de survie à 5 ans est respectivement de
63 et 75%(1). La DM et la PM partagent des caractéristiques cliniques et biologiques mais
s’individualisent par leurs caractéristiques histologiques et physiopathologiques, un dépôt de
complément à l’origine d’une vasculopathie d’origine humorale dans la DM et un processus
cytotoxique à médiation cellulaire dans la PM(2,3).
Le diagnostic de DM est établi selon les critères cliniques, biologiques et histologiques de Peter and
Bohan en 1975(4,5) ou selon des critères plus récents de l’EULAR(6) (Annexe 1 et 2).
La DM est caractérisée par une atteinte inflammatoire de la peau et des muscles striés, responsable
d’une faiblesse musculaire, avec élévation des enzymes musculaires, et des signes myogènes à
l’électromyogramme. Il existe différentes formes cliniques, la DM juvénile, la DM amyopathique ou
hypomyopathique, le syndrome des anti-synthétases, la DM médicamenteuse, la DM associé à un
cancer et la DM de chevauchement associé à une connectivite (sclérodermie, lupus, Gougerot-Sjögren,
polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse). L’atteinte musculaire prédominant aux ceintures peut
rester cliniquement muette pendant des mois voire ne jamais apparaître, mais certains signes
dermatologiques caractéristiques permettent d’évoquer le diagnostic (œdème érythemato-violacé des
paupières, dystrophie de la cuticule et télangiectasies du repli unguéal proximal).
La polymyosite se présente cliniquement par un déficit musculaire prédominant aux ceintures, son
diagnostic repose sur l’association de signes électromyographiques, d’une élévation des enzymes
musculaires notamment la créatine-phosphokinase (CPK) et de critères histologiques. Elle doit être
distinguée des autres myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) telles que les myopathies
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nécrosantes (incluant les myopathies induites par les statines associées aux anticorps anti-HMG-coA
réductase ou les myosites à anticorps anti-SRP) et les myosites à inclusion. En l’absence d’atteinte
cutanée typique, la biopsie musculaire reste l’examen de référence pour différencier la PM des autres
MII retrouvant un infiltrat lymphocytaire CD8 endomysial caractéristique(7).
Le pronostic de la DM/PM est lié aux atteintes systémiques (notamment pneumopathie interstitielle,
dysphagie, myocardite), aux complications du traitement immunosuppresseur et à la présence d’un
cancer associé(8,9). Le traitement de la DM/PM dépend de la forme clinique, du type et de la sévérité
des atteintes systémiques. En cas d’atteinte cutanée isolée, un traitement par dermocorticoïdes et
antipaludéens peut s’avérer suffisant. Mais en cas d’inefficacité, d’intolérance ou d’atteinte systémique
associée, un traitement par corticothérapie générale, souvent associé à un traitement
immunosuppresseur et/ou immunorégulateur (méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine,
cyclophosphamide, rituximab, anti-TNF alpha ou immunoglobulines intra-veineuses) est généralement
nécessaire (10).
L’association entre DM/PM et cancer a fait l'objet de nombreuses publications principalement
rétrospectives, avec une proportion allant dans les plus grandes cohortes de 12% à 25 %(11,12).
Plusieurs méta-analyses ont conclu à un risque augmenté, avec un risque multiplicatif compris entre 3
et 6 dans la DM et entre 1,5 et 3 dans la PM (13,14). Le risque de cancer associé est plus fréquent chez
les sujets âgés tout comme l'incidence du cancer dans la population générale. L'évolution de la
dermatomyosite est généralement indépendante de celle du cancer associé. Dans la majorité des cas, le
cancer (découverte d’un cancer primitif ou récidive métastatique d’un cancer connu) survient de
manière concomitante ou dans la première année suivant le diagnostic de DM/PM(15,16). Quand le
cancer survient des années après le début de la DM, le rôle des immunosuppresseurs peut être discuté.
Les critères cliniques ou biologiques qui ont été rapportés associés à la survenue d’un cancer sont
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principalement les anticorps TIF1gamma, l’âge, le sexe masculin, l’élévation des CPK, la dysphagie, la
sévérité et la rapidité d’installation de l’atteinte musculaire, la nécrose cutanée, l’existence d'une
vascularite à l'histologie, l'accélération de la vitesse de sédimentation et la CRP élevée(13,17) (Annexe
3).
Les cancers les plus fréquemment associés sont les cancers pulmonaires et gastro-intestinaux dans les
pays occidentaux et les carcinomes nasopharyngés en Asie du Sud-est et Afrique du nord(18).
Au moment du diagnostic initial d’une DM/PM, il est recommandé de réaliser un dépistage
néoplasique orienté par les facteurs de risques et les points d’appel cliniques du patient mais l'utilité du
dépistage et les moyens à mettre en œuvre restent débattus. On propose donc un examen clinique
complet, une radiographie pulmonaire, une échographie abdominopelvienne, le dosage de l'antigène
CA-125 et du CA 19-9(19,20), une recherche de sang dans les selles et une mammographie chez les
femmes. Plus récemment, la pratique systématique d'un scanner ou d’un PET-scan FDG a été proposée
(11,21,22). Les autres examens ne sont pas systématiques, mais guidés par l'existence de symptômes ou
par l'existence de facteurs de risques personnels (tabac, ou antécédent personnel de polypes
dysplasiques par exemple), familiaux (cancer du côlon par exemple), géographiques (cancer du
nasopharynx en Asie), liés à l'âge (cancer du testicule plus fréquent chez les hommes jeunes, de la
prostate plus fréquent chez les hommes âgés). Le rythme de la répétition des examens de surveillance
n’est pas clairement établi et dépend de l’âge, de la sévérité de la maladie, de la résistance au traitement
et des autres facteurs de risque dont l’élévation des marqueurs de l’inflammation(23). En effet, le
risque est maximum la première année puis diminue progressivement, mais il persiste à 5 ans(15). Afin
d’orienter plus précisément ce dépistage, la découverte d’autres facteurs associés à la survenue d’une
néoplasie pourrait être utile.
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Le ratio neutrophile(PNN) sur lymphocyte (RNL) est un reflet de l’inflammation et de la balance entre
la réponse immunitaire innée (PNN) et adaptative (lymphocytes), l’élévation des polynucléaires
neutrophiles (PNN) et la diminution des lymphocytes témoignent d’une réponse immunitaire
affaiblie(24,25). C’est un biomarqueur simple à réaliser en routine et peu coûteux. De nombreuses
études ont déjà démontré qu’un RNL élevé est un facteur de mauvais pronostic dans plusieurs cancers
(mélanome, carcinome de Merkel, cancer pulmonaire, cancer de la prostate)(26–29). Plus récemment, 3
études ont démontré l’intérêt du RNL comme marqueur pronostic dans la DM/PM notamment en terme
de sévérité (atteintes pulmonaires et myopathiques graves associées) et de mortalité(30–32).
Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un RNL élevé pourrait être associé au risque de survenue de
cancer et qu’il pourrait guider le praticien dans le rythme du dépistage de cancer associé dans la
DM/PM.
La corticothérapie systémique rarement prise en compte dans l’analyse des résultats des études
pronostiques du RNL, est le traitement de choix de première intention de la DM/PM et représente un
biais majeur de confusion en étant responsable d’une augmentation du nombre des neutrophiles et
d’une diminution du nombre de lymphocytes.
Afin d’étayer notre hypothèse, nous avons réalisé une étude monocentrique rétrospective au CHRU de
Tours dont l’objectif principal était d’évaluer le RNL initial comme marqueur associé à la survenue
d’un cancer au cours de la DM/PM en prenant compte la prise éventuelle d’une corticothérapie initiale.
L’objectif secondaire était d’évaluer le RNL initial comme facteur pronostique associé à la mortalité.
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ANNEXES
Annexe 1 : Critères diagnostiques de Bohan et Peter (1975).
1/ Déficit musculaire proximal des ceintures pelvienne et scapulaire avec ou sans dysphagie, avec ou sans atteinte des muscles respiratoires
2/ Élévation du taux sérique des enzymes musculaires (créatine-phosphokinase)
3/ Biopsie musculaire d’un muscle proximal compatible : nécrose des fibres musculaires, infiltrat mononucléé et foyers de régénération
4/ Triade caractéristique à l’électromyogramme : potentiels d'unités motrices courts, polyphasiques, fibrillations et décharge répétée à haute fréquence
5/ Atteinte cutanée typique
Diagnostic de DM Diagnostic de PM
- Certain : si atteinte cutanée et 3 autres critères - Certain : 4 premiers critères
- Probable : si atteinte cutanée et 2 critères - Probable : 3 des 4 premiers critères
- Possible : si atteinte cutanée et 1 critère - Possible : 2 des 4 premiers critères
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Annexe 2 : Critères de l’EULAR (European League Against Rheumatism/American College of Rhumatology) (2017)
Variables Sans
biopsie
Avec
biopsie
Age d’apparition des premiers symptômes :
-18-40 ans 1,3 1,5
->40 ans 2,1 2,2
Atteinte musculaire :
-déficit musculaire objectif, symétrique, progressif et proximal des membres
supérieurs
0,7 0,7
-déficit musculaire objectif, symétrique, progressif et proximal des membres
inférieurs
0,8 0,5
-fléchisseurs du cou plus faible < extenseurs du cou 1,9 1,6
-au niveau des jambes, déficit musculaire proximal > déficit distal 0,9 1,2
Atteinte cutanée :
-rash héliotrope 3,1 3,2
-Papules de Gottron 2,1 2,7
-signe de Gottron 3,3 3,7
Autres manifestations cliniques :
-Dysphagie 0,7 0,6
Mesures biologiques :
-Anti-corps Anti-Jo-1 positif 3,9 3,8
-élévation du taux sérique de créatine kinase (CPK) ou lactate dehydrogenase
(LDH) ou aspartate aminotransferase (ASAT/AST/SGOT) ou alanine
aminotransferase (ALAT/ALT/SGPT)
1,3 1,4
Critères histologiques (biopsie musculaire)
Infiltrat endomysial de cellules mononuclées 1,7
Infiltrat périmysial et/ou périvasculaire de cellules mononuclées 1,2
Atrophie périfasciculaire 1,9
Vacuoles cerclées 3,1
L’addition des différentes variables permet d’établir un score de 0 à 20.7.
Ce score est converti en probabilité grâce à une formule :
Probabilité = 1/(1 + fonction exponentielle (5.33 − score)) si biopsie réalisée. Probabilité = 1/(1 + fonction exponentielle (6.49 − score)) en l’absence de biopsie. Ou par un calculateur en ligne :http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/
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Annexe 3 : Facteurs prédictifs de cancer associée dans la DM/PM après revue systémique de la littérature
et méta-analyse. (2014)
Tableau extrait de l’article « Factors Predicting Malignancy in Patients with Polymyositis and Dermatomyostis: A
Systematic Review and Meta-Analysis », Xin Lu and al. (13)
27
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30
High pretreatment neutrophil to lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer in dermatomyositis/polymyositis Short tittle: High NLR predicts cancer in DM/PM patients I.Nicolétis,1J.Pasco,2,6F. Maillot, 3,6P. Goupille, 4,6 P. Corcia, 5,6 L. Grammatico-Guillon,2,6L. Machet.1,6 1 Departments of Dermatology, 2 Clinical Data Centre, service of Public Health, EA 12753Internal Medicine, 4 Rheumatology,5Neurology, CHRU Tours ; France, 6 University of Tours, France. Corresponding author: L. Machet, Department of Dermatology, CHRU, 37044 Tours , France. Phone : +3347478773, Fax : +3347478247, Email : [email protected] ORCID: http://orcid.org/0000-
0001-5985-878X
Key words: dermatomyositis, polymyositis, prognostic factor, cancer, neutrophil-to-lymphocyte ratio,
overall survival
Total word count: 2320
Table: 3
Figure:2
What’s already known about this topic? The risk of cancer increases in dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and particularly in adults
over the age of 50. Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) is elevated in inflammatory diseases and is associated with
shorter overall survival (OS) in patients with cancer. Corticosteroids intake increases absolute neutrophil count and decrease absolute lymphocyte count.
What does this study add?
High NLR measured at initial diagnosis of DM/PM was associated with cancer using univariate and multivariate analysis adjusted on age and corticosteroids intake.
High NLR was associated with reduced OS, using uni- and multivariate analysis adjusted on cancer and corticosteroids intake.
High NLR should prompt the search for the occurrence of cancer at the initial stage and in the follow-up of the DMPM.
31
Background Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) is increased and associated with overall survival (OS) in inflammatory diseases including dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and many cancers. The risk of cancer is increased in patients with DM/PM especially in adults over the age of 50. Objectives To determine whether high NLR is associated with an increasing risk of cancer and with OS in DM/PM patients. Patients and methods A retrospective monocentric study was performed in a tertiary referral center between 2007 and 2018. The patients’ characteristics were collected including pretreatment NLR, visceral involvement, treatment, autoantibodies, CPK, occurrence of cancer, death using the data warehouse of the university hospital. The cut-off value of NLR was determined using ROC curve. Analysis was performed using Cox regression.
Results 75 patients were identified with median age 60 years and median follow up 3.5 years. 16 patients had cancers. NLR ≥ 5.5 was associated with the occurrence of cancer in univariate (HR 3.6, 95% CI 1.2-10.6) and multivariate analysis (HR = 3.8, 95%, CI 1.2-12.1) adjusted on age ( HR = 5.0 , 95%, CI 1.1-22.7)and corticosteroids intake ( p = 0.35) before first NLR determination. Conclusions This is the first study to demonstrate that high NLR is associated with the risk of cancer in patients with DM/PM. Moreover, we were able to adjust on potential confounders as corticosteroids intake which increases which increases the absolute neutrophil count and decreases absolute lymphocyte count. High NLR as age ≥60 years should prompt the search for the occurrence of cancer at the initial stage and in the follow-up of the DM/PM.
32
Introduction
Dermatomyositis and polymyositis (DM/PM) are two subgroups of rare and potentially life-threatening
inflammatory myositis, with a 5-year survival rate of 75% in PM and 63%in DM (1). The diagnosis is
made according to the clinical, biological and histological criteria of Peter and Bohan (2,3) or more
recently reported criteria (4).Prognosis including mortality is related to systemic disorders (including
interstitial lung disease, dysphagia, myocarditis), complications of immunosuppressive therapy and the
presence of cancer associated-DM (CAD)(1,5,6).In the majority of cases associated with cancer,
DM/PMoccurs before the onset of cancer but may also be concomitant with the diagnosis of primary
cancer or neoplastic recurrence of a previously diagnosed cancer (7). The risk of CAD mainly occurs
within the first year after the diagnosis of DM (8). The relative risk is multiplied by 2 in PM and by 4
to 5 in DM (9). The most commonly associated cancers are pulmonary, breast and gastrointestinal
cancers in western countries (7) and nasopharyngeal carcinomas in Southeast Asia and North Africa
(10). Factors reported to be associated with CAD are age, male gender, dysphagia, cutaneous necrosis,
cutaneous vasculitis, rapid onset of myositis (4 weeks), elevated Creatine Kinase (CK),higher
erythrocyte sedimentation rate (ESR), higher C-reactive protein (CRP) levels and the presence of
transcriptional Intermediary Factor-1 Gamma (TIF-1-γ) antibodies (11-14). It is recommended to carry
out a neoplastic screening oriented by known risk factors of cancers and clinical symptoms or findings,
in patients diagnosed with DM/PM. The need and the frequency for repeating cancer screenings is
debated and depends on the existence of factors associated with higher risk of cancer (15).
The neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is a reflection of the inflammation status and the
balance between the innate (neutrophils) and adaptive (lymphocytes) immune responses. The rise of
neutrophils and the decrease of lymphocytes evidence of a weakened immune response (16,17). NLR is
a simple and inexpensive biomarker of poor prognosis in several cancers (melanoma, Merkel
33
carcinoma, lung cancer, prostate cancer) (18-22). More recently, three studies have shown that elevated
NLR was significantly associated with severe lung injury, severe muscle involvement, (23,24) and
decreased overall survival in patients with DM/PM (25). In one of these studies the platelet to
lymphocyte ratio (PLR) was also associated with the severity of the disease (23).
Our main objective was to determine whether high pretreatment NLRis associated with the
occurrence of cancer in DM/PM. Our secondary objectives were to demonstrate that high pre-treatment
NLR is associated with greater severity of the disease and shorter overall survival.
34
Patients and methods
Patients
This was a single-center, retrospective study at the University Hospital of Tours, using the clinical
data warehouse EHop® (Clinical Data Center CDC, CHRU of Tours).All the patients with an initial
diagnosis of DM/PM made from 2007 to 2018 in this tertiary hospital were considered for inclusion.
The identification of the cases was made from computerized interrogation of the data warehouse based
on the diagnosis codes used in the hospital summary using the international classification of the
diseases, 10th version (ICD-10), based on the presence of several specific codes including the M33
root. The diagnostic criteria corresponding to the DM/PM were verified by reading the medical file
which are exhaustively included in the CDC. The only exclusion factor was the presence of myeloid or
lympho-proliferative disorder, making the NLR uninterpretable.
Data collected:
The data were collected from EHop®. The request concerned the diagnosis of DM / DPM (ICD-10
code M33). The first blood cell count performed during the hospital stay where the diagnosis of DM /
DPM was made according to the hospital ICD-10 summary. Other CDC variables collected from
central laboratory were absolute number of neutrophils, lymphocytes and platelets, CRP, lactate
dehydrogenase (LDH), CK, antinuclear antibodies (ANA), myositis-associated and myositis specific
antibodies.
Sociodemographic and clinical data included age at diagnosis, gender, performance status, date of
diagnosis and subtype of DM/PM (polymyositis, classic dermatomyositis, amyopathic
dermatomyositis, overlap syndrome), cardiac, lung or esophageal involvement, first and second line
treatments, the discovery of a synchronous cancer, a neoplastic recurrence or associated cancer in the
35
years before and following the diagnosis, the date of diagnosis and type of associated cancer, the date
of the latest news, date and cause of death (related to DM/PM, cancer, complications of treatment,
other cause) as registered in the CDC medical records. The main confounding biases (smoking,
systemic corticosteroids or immunosuppressive agents at time of first blood test) were collected.
Outcome
The primary outcome was the occurrence of cancer and its association with elevated NLR.
Statistics
Categorical data are presented as number and percentage. Continuous data were described as means
with standard deviations (SD) or median with first and third quartiles IQ1 and IQ3.The Chi2 or the
Fisher exact tests were used to compare the categorical variables. Continuous variables were compared
using non-parametric tests (Wilcoxon or Kruskal-Wallis). A bivariate analysis between subgroups with
and without cancer was made for the clinical and biological variables describing the disease and its
severity. Median follow-up time was estimated by the Kaplan–Meier method. Univariate analysis using
Cox regression was done to study the parameters affecting the occurrence of cancer and overall
survival. The NLR cut-off was estimated by sensitivity analysis (ROC curve) for the risk of cancer
occurrence and for the risk of death. We took into account in the multivariate analysis systemic
corticosteroid treatment at the time of the first blood count. All statistical analyses were performed
using XLSTAT Biomed18.06 (26). A two-sided P <0.05 was considered to be statistically significant.
36
Regulatory aspects
The work used data from the CDC of Tours, which is engaged in the MR 004 (agreement
Commission Nationale Informatique et Libertés CNIL 2209435 v. 0). Patients admitted at our
institution are informed that there files may be used for clinical research.
37
Results
Patients
A total of 75 patients were diagnosed with DM/PM over à 12 year-period at the University Hospital
of Tours (Fig.1). The main characteristics of the patients, including severe visceral involvement, the
occurrence of cancer, and biological parameters, appear in Table 1. Patients were addressed in the
departments of internal medicine (n = 26), dermatology (n = 25), rheumatology (n = 11), pneumology
(n = 7), neurology (n = 3), pediatrics (n = 3).There were 42 female and 33 male. The median age was
60.3 years (quartiles 41.3-70.2). The distribution according to the subtype of the disease was: adult
amyopathic DM 8(11%), adult classic DM 36(48%), adult PM24(32%), adult DM/PM overlap
syndrome 1 (1%) and 6(8%) juvenile DM.
Median follow-up was 3.5 years (quartiles 1-5.9). First line treatment was systemic corticosteroids
in 42 (56%) patients, corticosteroids with immunosuppressive agents in 17 (23%), corticosteroids with
intravenous immunoglobulins (IgIV) in 4 (5%), and hydroxychloroquine alone or combined with
topical corticosteroids in 11 (15%). Second line treatment consisted in immunosuppressive agents
alone in 24 (32%) patients, immunosuppressive agents with corticosteroids in 4 (5%) patients,
immunosuppressive agents with IgIV in 5 (7%) patients, IgIV alone in 8 (11%) patients, rituximab in 2
(3%) patients and hydroxychloroquine in 3 (4%) patients.
Cancer associated with DM/PM
Sixteen patients had cancer with a median time of 2.2 months (quartiles 0.6-7.4) after the diagnosis
of DM/PM. There were 10 adenocarcinomas (pulmonary, gut, breast), 3 squamous cell carcinomas
(esophagus and oropharynx), 2 thyroid cancers and 1 urinary bladder cancer. Age of cancer onset
ranged from 50 to 84 years. Three (9%) patients developed cancer under the age of 60 (one at 50 and
two at 59 years) compared to 13 (32%) over age 60 (p = 0.02).
38
Severity and mortality factors related to DM/PM
Fifteen patients died. Seven patients died of cancer progression, 6 died of visceral involvement of
DM/PM (4 interstitial lung disease, 1 esophageal involvement, 1 bowel involvement), 1 of sepsis and 1
of unknown cause. Eight patients of 15 had cancer associated with DM/PM. Cancer-related mortality
reached 44% in the subgroup of 16 patients with DM/PM and cancer, compared to 13% in the DMPM
subgroup of 59 patients without cancer (p = 0.012). The mean survival time was 2.4 years, (SD 0.5) in
the patients with cancer vs. 8.5 (SD 0.5) in the group without cancer (p = 0.0002, Log-rank test). The
most common severe visceral location was pulmonary involvement in 24 patients with an average
survival of 5.6 years (SD 0.8) compared to 8.7 years (SD 0.7) (p = 0.065, Log-rank test). Only one
patient died before 60 years versus 14 after (mortality of 3% before 60 years versus 34% beyond 60).
Determination of the Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR)
NRL was determined by dividing the absolute number of neutrophils (ANC) by the absolute number
of lymphocytes (ALC) measured on blood cell count at the time of diagnosis. Ten patients were treated
with systemic corticosteroids before first blood cell count. Mean NLR was 5.4 (SD 6.7) in the patients
without corticosteroids and 10.3 (SD 10.5) in the patients with corticosteroids (p = 0.01). Cut-offs
values for the NLR were determined with ROC analysis at 5.5 for the occurrence of cancer and at 6.9
for the occurrence of death.
In univariate analysis (Table 2), absolute neutrophil count, continuous NLR (HR = 1.10),
dichotomized NRL≥ 5.5 (HR = 3.62), continuous PLR and dichotomized PLR> 370 (HR = 3.32) were
significantly associated with the occurrence of cancer. Dichotomized NLR (NLR≥5.5) was significantly
associated with cancer occurrence (HR = 3.78) after multivariate analysis adjusted on age and
corticosteroids (Table 2).
Univariate analysis found a significant association between overall survival and age as a continuous
variable or with a cut-off at age 60 (HR = 11.8), the occurrence of associated cancer (HR = 5.72),
39
continuous NLR and greater than 6.9 (HR = 3.51) and continuous PLR and greater than 350 (HR =
3.85) (Table 3). The overall 5-year survival rate was 50% with an NLR≥6.9 and 88% with an NLR <6.9
(Fig. 2). Dichotomized NLR (NLR ≥ 6.9) was significantly associated with overall survival (HR = 4.86)
after multivariate analysis adjusted on cancer and corticosteroids (Table 3).
40
Discussion Primary objective
We show for the first time that high NLR is significantly associated with cancer risk and we confirm
one previous study which showed an association between high NLR and mortality related to DM/PM.
Limitations of the study
The monocentric retrospective feature, the small size and the short follow-up time for some patients
limited the number of events (occurrence of cancer and mortality). As a result, multivariate analysis
could be performed by taking into account oral corticosteroid therapy and only one other variable. A
study with a larger number of patients and events would have allowed an analysis taking into account
the interactions between the different significant parameters in univariate analysis such as age and sex
for the risk of cancer occurrence.
However, our study presents several strengths. This is the first study evaluating NLR as a predictive
marker for associated cancer in DM/PM. The extraction of data has been facilitated by the access to the
clinical data warehouse giving a dataset over a long period (11 years) and warranted exhaustivity,
accuracy and reliability of the data directly computerized, all included in the clinical data center
(medical records, biological data, ICD-10 codes). Hence, the benefits of these novel innovation
computerized tools brought by clinical data warehouse have to be highlighted, especially for low-
prevalence diseases, and could represent a complement to usual clinical research, at low cost.
Moreover, this is the first study that takes into account the use of corticosteroids as a confounding
factor with NLR in DM/PM.
Comparison with literature studies
Three studies studied NLR in DM/PM. Two Chinese studies demonstrated a significant association
between high NLR and the severity of DM/PM, with respect to muscle and lung involvement (23,24).
DM/PM populations were compared to healthy controls. One of these two studies included 73 DM, 55
41
(75%) with interstitial pulmonary involvement and 18 without pulmonary involvement (23). With cut-
offs determined using ROC curves at 3.98 for NLR and 221.69 for PLR, the NLR and PLR were
prognostic markers for pulmonary involvement (AUC = 0.73 and 0.72, respectively). A more recent
Korean study (24) found a significant association of NLR >4,775 with mortality (HR = 2.57;95% CI
1.65-4.00 , p <0.001). Other factors associated with mortality were age as in our study and the severity
of lung interstitial disease (ILD) but cancer was not associated with mortality. The cancer subtype and
location of the primary cancer associated with DM/PM was not detailed in their article. In our study,
we classified as cancer only cancers with metastatic potential, basal cell carcinoma; in situ epidermoid
carcinoma were not considered as true cancer. The absence of a significant association between
pulmonary involvement and mortality in our study may be related to the lack of power (75 patients
with 33 (44%)ILD) and the fact that pulmonary involvement was more prevalent (75%) in the series of
Yang et al. (23). The lower incidence of cancer (14%) in the study of Ha et al (25)versus 21% in our
study may explain the missing association between cancer and mortality in their study.
PLR was associated with an increasing severity of DM/PM in two studies (23,27). None of these
two studies were performed to establish a link between PLR, NLR and cancer. Our univariate analysis
showed a link between the PLR taken as a continuous variable with the occurrence of cancer (p = 0.03)
and with a threshold at 370, the HR was of similar magnitude (3.3) to the HR for NLR (3.6). A larger
study could be capable to determine whether one of these two parameters is more pertinent in
estimating the risk of cancer in DM/PM.
Conclusion
NLR seems to be a prognostic marker of mortality and cancer in DM/PM. It could represent a quick
and easy tool in clinical practice to guide cancer screening in the first 2 years after diagnosis, taking
into account age and other risk factors.
42
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44
Tables and figures Table 1 : Description of main clinical and laboratory findings in the population of patients with DM/PM, in the subgroups with and without cancer. Comparison of the different variables in the 2 subgroups with and without cancer: Fisher exact test for proportions, non-parametric (Mann-Whitney) test for continuous variables. Values of p> 0.10 appear as ‘ ns’. Values of p <0.05are shown in bold. Patients
(n=75) Without cancer (n=59)
With cancer (n=16)
P-value
Female :Male 42 :33 37 :22 5 :11 0.045 Mean age at diagnosis (SD) 55.1 (20.5) 51.3 (21.0) 69.0 (10.4) 0.004 Median age (Q1-Q3) 60.3 (41.3-70.2) Mean follow up (SD) 3.8 (3) 4.2 (3.0) 2.3 (2.7) 0.016 Clinical subtypes n (%) ns
Adult amyopathic DM 8 (11 %) 6 (10%) 2 (13%) AdultDM 36(48%) 25(42%) 11(69%) AdultPM 24(32%) 21 (36%) 3 (19%) AdultOverlap 1 (1.3 %) 1 (2%) 1 (7%) Juvenile DM 6(8%) 6 (10%) 0
ILD n (%) 24 (32 %) 19 (32%) 5 (31%) ns Esophagus involvement n (%) 22 (29 %) 16 (27%) 6 (38%) ns Heartinvolvementn (%) 7 (9%) 6 (10%) 1 (6%) ns Skin necrosisn (%) 4 (5%) 4 (7%) 0 ns PS n (%)
1 38 (51%) 32 (55) 6 (38) 2 36 (49 %) 26 (45) 10 (63) ns
Corticosteroids n (%) started before first blood cell count
10 (13%) 8 (14%) 2 (13%) ns
Cancern (%) From 2 to 4 years before DM/PM 1 (6%) Within 2 years 12 (75%) From 2 to 4 yearslater 3 (19%)
Blood tests ANC mean (SD) G/L 5.5 (3.4) 5.2 (3.4) 6.6 (3.4) 0.08 ALC mean (SD) G/L 1.4 (0.8) 1.4 (0.9) 1. (0.7) ns APC mean (SD) G/L 280 (113) 264 (8) 333 (18) ns NLRmean (SD) 6,0 (7.4) 5.7 (7.8) 7.2 (5.9) 0.06 PLRmean (SD) 270 (201) 246 (182) 351 (244) 0.08 CRP mean (SD) mg/L 31 (77) 30.1 (83.6) 30.4 (39.2) 0.048 CPK mean (SD) UI/L 4459 (12130) 50308(13536) 1290(1505) ns LDHmean (SD) UI/L 880 (798) 941 (868) 640(348) ns ANAelevated n (%) 42 (47%) 30 (56%) 12 (75%) ns Jo1 n (%) 8(10 %) 7 (12%) 1 (7%) ns TIF-1γ n (%) 2 (2.7%) 1 (1.3%) 1 (1.3%) ns NXP-2 n (%) 2 (2.7%) 1 (1.3%) 1 (1.3%) ns
ILD, interstitial lung disease ; PS, performance status ; ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count;CPK, creatine phosphokinase; LDH, lactate dehydrogenase ; ANA, antinuclear antibodies. NXP-2 , nuclear matrix protein-2; TIF-1γ, transcriptional intermediary factor-1 gamma.
45
Table 2 : Univariate and Multivariate Cox regression of the occurrence of cancer according to patient characteristics in the population of patients with DM/PM.
Univariateanalysis Multivariateanalysis
HR 95% CI P-value HR 95% CI P-
value
Male 2.52 0.85 7.54 0.10
Age ≥ 60 5.64 1.26 25.23 0.02 5.04 1.12 22.7 0.04
Tobacco 1.10 0.57 2.13 0.78
CRP 1.00 1.00 1.01 0.07
Corticosteroidsintake 0.90 0.20 4.02 0.887 0.46 0.09 2.32 0.35
ANC 1.12 1.00 1.26 0.05
ALC 1.16 0.83 1.64 0.38
APC 1.00 1.00 1.00 0.51
NLR continuous 1.10 1.01 1.19 0.04
PLR continuous 1.00 0.99 1.00 0.03
NLR ≥5.5 3.62 1.24 10.60 0.02 3.757 1.163 12.140 0.03
PLR≥370 3.31 1.15 9.58 0.03
CRP, C-reactive protein; ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count
46
Table 3: Univariate and multivariate Cox regressions of overall survival of patients with DM/PM according to the patient characteristics.
Univariateanalysis Multivariateanalysis
HR 95% CI P-value HR 95% CI P-value
Male 1.42 0.51 3.93 0.50
Age at diagnosis 1.11 1.05 1.18 <0.01
Age ≥60 ans 11.8 1.6 90.1 0.02
Cancer 5.72 2.05 16.00 <0.01 6.24 2.11 18.5 <0.01
PS 2 2.82 0.90 8.88 0.076
Corticosteroidsintake 0.79 0.18 3.53 0.747 0.58 0.12 2.84 0.58
Muscle weakness 2.15 0.68 6.82 0.195
ILD 2.52 0.91 6.94 0.075
Esophagusinvolvement 1.43 0.48 4.26 0.525
Heartinvolvement 1.22 0.27 5.58 0.80
CK 1.000 0.999 1.000 0.205
CRP 1.00 1.00 1.01 0.444
ALC 0.31 0.11 0.89 0.03
ANC 1.16 1.04 1.28 <0.01
NLR ,continuous 1.08 1.03 1.13 <0.01
NLR ≥6,9 3.51 1.21 10.2 0.02 4.86 1.52 15.6 <0.01
APC 0,998 0,992 1,004 0,513
PLR ,continuous 1,002 1,000 1,004 0,023
PLR≥350 3,85 1,35 11,0 0.012
PS, performance status ; ILD, intersticial lung disease ; CK, creatine phosphokinase; CRP, C-reactive protein;ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count; LDH, lactate dehydrogenase ; ANA, antinuclear antibodies.
47
Fig.1: Flow chart
375 admissionswith the code M33 Dermatopolymyositis
149 patients selected
86 patients with DM/PM
63 patients excluded:
- Viral myositis
- Inclusion-body myositis
- Necrotizing autoimmune myopathies
- Metabolic or endocrine myopathies
- Drug-induced myositis
- Genetic myopathies
75 patients included
11 patients, diagnosed before 2007, excluded
48
Fig. 2 : A. Probability of occurrence of cancer in patient with low (<5.5) or high (≥ 5.5) NLR determined from the first blood test obtained at initial diagnosis. B. Overall survival according to low (< 6.9) or high (≥6.9) NLR determined from the first blood test obtained at initial diagnosis. Cut-off values of NLR were determined using ROC curves.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12
Time (years)
Log-rank test p= 0,012
NLR < 5.5 NLR > 5.5
A
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12
Time (years)
Log-rank test p= 0,002
NLR < 6.9 NLR > 6.9
B
49
CONCLUSION : Il s’agit donc de la première étude démontrant l’association significative entre le RNL et le risque de
cancer dans la DM/PM. Il s’agit également de la première étude qui évalue le RNL dans la DM/PM en
prenant compte la prise de corticoïdes dans l’analyse des résultats. Dans notre étude, le RNL élevé est
associé de manière significative au risque de survenue de cancer (cut off≥5,5). Le RNL élevé est
également associé de manière significative à la mortalité (cut off≥6,9).
Le ratio plaquettes sur lymphocytes (PLR) est un autre marqueur similaire qui a déjà démontré son
intérêt pronostique en terme de sévérité dans 2 études(1,2). Notre analyse univariée a montré un lien
entre le PLR pris comme variable continue avec la survenue d’un cancer (p=0,034) et avec un seuil à
340, le HR était d’ampleur similaire (3.3, IC95 [1,1-9,6]) à celui du NLR (3,6, IC95 [1,2-10,6]).
Notre étude était monocentrique et limitée en termes de puissance. Etant donné la prévalence et
l’incidence rare de la DM/PM (2,4 à 33,8 pour 100 000 habitants et 1,16 à 19 nouveaux cas/millions
d’habitants/an)(3), seule une étude rétrospective paraît envisageable. Pour démontrer pleinement le rôle
prédictif de cancer du RNL dans la DM/PM, une étude multicentrique à grande échelle permettant une
analyse multivariée ajustée sur plusieurs facteurs associés au risque de survenue de cancer serait
souhaitable. Une étude de plus large ampleur pourrait également déterminer lequel des 2 paramètres
RNL et PLR, est plus performant pour estimer le sur-risque de cancer dans la DM/PM.
Le NLR est un marqueur pronostique, associé au risque de cancer associé. C’est un outil simple et peu
coûteux qui peut guider le rythme de surveillance du dépistage d’un cancer dans les premières années
suivant le diagnostic. Un RNL initial élevé doit donc inciter le praticien à rechercher activement et de
manière répétée un cancer dans les premières années qui suivent le diagnostic de DM/PM.
50
Références
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51
Thèse 2018/2019
D O C T O R A T e n M E D E C I N E
Diplôme d’Etat
D.E.S. de Dermatologie et Vénérologie
Présentée et Soutenue le 26 avril 2019 à 16 heures Dépôt de sujet de thèse, proposition de jury,
NOM : Nicolétis
Prénoms : Irène, Clémence, Lucie
Date de naissance : 03/02/1990 Nationalité : Française
Lieu de naissance : Rueil-Malmaison, 92
Domicile : 10 bis place jean jaures, 37000 Tours
Téléphone : 06 72 52 52 17
Directeur de Thèse : Pr Laurent Machet
Titre de la Thèse : Un ratio neutrophile sur lymphocyte élevé est un facteur prédictif de cancer associé dans la
dermatomyosite/polymyosite.
JURY1
Président : Pr Philippe GOUPILLE
Membres : -Professeur Laurent MACHET, Dermatologie et Vénérologie, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe CORCIA, Neurologie, Faculté de Médecine – Tours -Professeur François MAILLOT, Médecine interne, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe GOUPILLE, Rhumatologie, Faculté de Médecine – Tours -Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON, Epidémiologie clinique, Santé publique, MCU-PH, Faculté de Médecine – Tours
Avis du Directeur de Thèse Avis du directeur de l’UFR Tours À Tours, le 6 mars 2019 À Tours, le 18 mars 2019
52
52
Nicolétis Irène
Pages : 52 Tableaux : 6 Figures : 2 Résumé : Introduction : Le ratio neutrophile sur lymphocyte (RNL) élevé est associé à la survie globale dans les maladies inflammatoires telles que la dermatomyosite(DM) et la polymyosite(PM) et dans plusieurs cancers. La survenue éventuelle d’un cancer est majorée dans les deux années suivant le diagnostic mais il existe peu de marqueurs cliniques ou biologiques permettant d’estimer ce risque. Objectifs : déterminer si un RNL élevé est associé à un sur-risque de cancer et à la survie globale au cours de la DM/PM. Matériel et Méthodes : Il s’agit d’une étude monocentrique, rétrospective, au CHU de Tours, utilisant l’entrepôt de données cliniques EHop®. Les données collectées étaient le RNL pré-thérapeutique, les atteintes viscérales, les traitements, les anticorps, CPK, la survenue de cancer et le décès. La valeur cut-off du NLR était determinée par une courbe ROC. L’analyse statistique était réalisée selon une régression de Cox. Résultats : 75 patients étaient inclus avec un âge médian de 60 ans et une médiane de suivi de 3,5 ans. Seize patients ont eu un cancer avec un délai médian de 2,2 mois (quartiles 0,6-7,4). Un NLR ≥ 5.5 était associé à la survenue de cancer en analyse univariée (HR 3.6, 95% CI 1.2-10.6) et multivariée (HR = 3.8, 95%, CI 1.2-12.1) ajustée sur l’âge (HR = 5.0 , 95%, CI 1.1-22.7) et la prise de corticoïdes ( p = 0.35). Discussion : Il s’agit de la première étude démontrant qu’un RNL élevé est associé à un sur-risque de cancer dans la DM/PM. La prise de corticoïdes, biais principal de confusion dans l’interprétation du RNL (augmentation du taux de neutrophiles et diminution des lymphocytes) a été prise en compte dans l’analyse multivariée. Un RNL élevé et un âge ≥60 ans doivent inciter au dépistage d’un cancer associé au diagnostic initial et au cours du suivi de la DM/PM. Mots clés : Dermatomyosite, Polymyosite, Ratio Neutrophile sur Lymphocyte, cancer, survie globale, marqueur pronostique. Jury :
Président du Jury : Professeur Philippe GOUPILLE Directeur de thèse : Professeur Laurent MACHET Membres du Jury : Professeur Philippe CORCIA Professeur François MAILLOT Docteur Leslie GUILLON-GRAMMATICO Date de soutenance : 26/04/2019
