ITEM 31 PROBLEMES POSES PAR LES MALADIES GENETIQUES

- Expliquer les bases du conseil génétique, et les possibilités de diagnostic anténatal. - Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille. - Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications.

Zéros MALADIE GENIQUE : LA MUCOVISCIDOSE - Autosomique récessive

- 1/25 hétérozygotes

- Mutation F-508 : canal chlore, gène CFTR

- Test de la sueur

- Biologie moléculaire avec consentement écrit

- Conseil génétique

- Diagnostic anténatal

- Dépistage néonatal : iléus méconial

- Kinésithérapie respiratoire

- Renutrition, prévention de la dénutrition

- Vaccinations

- Retard staturo-pondéral et pubertaire

- Atteinte pulmonaire

- Insuffisance pancréatique exocrine

- Prise en charge 100% ALD 18

Test de la sueur :

- Sécrétions anormalement riches en chlore et en sodium

- Recueil de 100 mg de sueur après induction

- Test positif si [Cl]sudoral > 60 mmol/L

- Nécessité d’avoir 2 tests positifs

1. Introduction :

Génétique

- Transmission autosomique récessive - Mutation du gène CFTR, localisé sur le bras long du chromosome 7 - Plus de 700 mutations dénombrées, F508 la plus fréquente

Epidémiologie

- La plus fréquente des maladies géniques graves : 1/4000 dans la race caucasienne- Sex ratio = 1 - 1/30 à 1/25 hétérozygotes sains dans la population générale

Physiopathologie

- Dysfonctionnement du canal chlore - Sécrétions déshydratées, « visqueuses» et obstructives - Maladie généralisée aux glandes exocrines

2. Dépistage :

Dépistage

Dépistage néonatal

généralisé (2002)

- Dépistage néonatal systématique : sensibilité de 95% - Dosage de la trypsine sérique immuno-réactive (TIR) - Si positif : Recherche des principales mutations de CFTR Si positif : confirmation par test de la sueur Si négatif : second dosage de TIR

Antécédents familiaux

- Conseil génétique dans les suites du diagnostic - Test de la sueur pour la fratrie d’un enfant atteint

Signes d’appel

Nouveau-né - Iléus méconial avec retard à l’émission du méconium

Nourrisson et enfant

- Manifestations respiratoires - Troubles digestifs, prolapsus rectal - Hépatopathie et ictère - Retard de croissance - Manifestations ORL : sinusite chronique, polypose nasale

Adulte

- Manifestations respiratoires : dilatation des bronches - Manifestations ORL : polypose naso-sinusienne - Manifestations digestives : pancréatite aiguë et chronique - Troubles de la fertilité : ABCD

Confirmation

Test de la sueur

- Méthode de Gibson et Cooke - Sensibilité de 98%, spécificité de 83%

Génétique - Accord signé du patient ou des parents si mineur - Recherche des mutations du gène CFTR

Autres - Différence de potentiel de la muqueuse nasale (DDP nasale)

3. Diagnostic et évaluation initiale :

Anamnèse

- Antécédents familiaux de pathologie génétique, de troubles de la fertilité - Antécédents personnels : recherche des signes d’appel ci-dessus - Prise de traitement - Examen du carnet de santé : Résultats du dépistage néonatal Heure de l’émission du méconium - Mode de vie : activités sociales, scolaires, professionnelles et sportives

Examen physique

Nutritionnel

- Anthropométrie : Taille, poids, IMC Périmètres crânien et brachial - Courbes de croissance

Respiratoire

- SaO2 - Inspection : dystrophie thoracique - Auscultation respiratoire - Dilatation des bronches : Toux et expectoration, hémoptysie Hippocratisme digital - Surinfections : Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa

Digestif

- Palpation abdominale - Insuffisance pancréatique exocrine : diarrhée, stéatorrhée - Insuffisance pancréatique endocrine - Syndrome carentiel : Fragilité des phanères : martial Fractures : ostéoporose ou –malacie Syndrome hémorragique : vitamine K - Prolapsus rectal

Génital - Homme : infertilité (agénésie bilatérale des canaux déférents) - Femme : fertilité généralement conservée

Autres - ORL : polypose naso-sinusienne avec infections chroniques - Hépatobiliaire : ictère

Complications :

- Respiratoires : o Aspergillose :

corticoïdes + antimycotique

o Hémoptysie o Pneumothorax o Insuffisance

respiratoire chronique

- Digestives : o RGO o Constipation o Syndrome

d’obstruction intestinale distale

o Prolapsus rectal

o Insuffisance pancréatique

o Diabète

- Cirrhose

- Déshydratation aiguë : eau + Na en été

- Sinusite chronique

- Ostéoporose

- Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique

- Stérilité chez l’homme

- Insuffisance surrénale

- Décès (35 ans)

Objectifs de la surveillance :

- Amélioration de la fonction respiratoire, ralentissement de la dégradation

- Traiter les colonisations bactériennes

- Maintenir un état nutritionnel optimal

- Prévenir et dépister les complications pancréatiques, hépatiques, ORL

- Prise en charge psychologique et amélioration de la qualité de vie

Paraclinique : bilan initial

Biologie

- NFS-plaquettes - Ionogramme sanguin, urée et créatininémie - Bilan hépatique : ASAT, ALAT, GT, bilirubine et PAL - Electrophorèse des protéines plasmatiques - Bilan phosphocalcique sanguin et urinaire + vitamine D - Carentiel : Glycémie Ferritinémie Hémostase : TP, facteurs vitamine-K dépendants Vitamines A et E Acides biliaires totaux, acides gras plasmatiques Cuivre, Zinc et Magnésium sériques

Selles - Recherche d’une stéatorrhée : élastase fécale Urines - Ionogramme : natriurie et kaliurie

Infectieux

- Examen cytobactériologique des crachats - Examen mycologique des crachats - Sérologie antipyocianique - Aspergillaire : Sérologie (pas chez le nourrisson) IgE totales et spécifiques (âge > 2 ans) - Recherche de mycobactéries

Respiratoire

- EFR à partir de 5-6 ans - Capacité résiduelle fonctionnelle avant 5 ans - Gaz du sang si SaO2 < 92%

Morphologie

- Radiographie thoracique de face et de profil - TDM thoracique et des sinus - Echographie abdominale - Echographie cardiaque - ECG

4. Prise en charge :

Annonce - Consultation d’annonce spécifique en présence des deux parents Modalités - Prise en charge pluridisciplinaire au sein des CRCM

Respiratoire

- Kinésithérapie respiratoire quotidienne dès que le diagnostic est posé - Aérosol-thérapie : bronchodilatateurs, corticostéroïdes inhalés, rhDNase - Immunothérapie anti-VRS la première année de vie - Infections : Avant infection par P. aeruginosa : Augmentin ou C3G Durée : 15 jours minimum P. aeruginosa : Bithérapie IV : -lactamines + aminoside Aérosols de colistine - Oxygénothérapie si nécessaire

Nutritionnel

- Alimentation riche, équilibrée, au moins 120% des AJR - Supplémentation : Eau et sodium Vitamines A, D, E, K et -carotène Oligo-éléments : fer, zinc, sélénium, magnésium… - Extraits pancréatiques si insuffisance pancréatique exocrine

Education

- Connaissance de la maladie - Hygiène : Prévention de la colonisation par P. aeruginosa Lavage des mains, lavage des appareils de nébulisation - Habitus : Tabagisme strictement interdit, éviction des allergènes Activités sportives - Diététique : Adaptation des apports en fonction des besoins Consultation diététicienne - Médicaments : effets des traitements, méthode d’inhalation

Mesures

associées

- Vaccination : recommandées + grippe, hépatite A - Plan d’accueil individualisé - Soutien psychologique et association de malade - Port d’une carte - Prise en charge à 100% au titre de l’ALD 18

5. Surveillance :

Modalités

- Surveillance : 1/mois jusqu’à 6 mois puis tous les 2 mois jusqu’à 1 an Trimestrielles à vie - Surveillance pluridisciplinaire au sein des CRCM

Clinique

- Etat général, stade pubertaire - Etat nutritionnel : anthropométrie - Etat respiratoire : SaO2 - Recherche de manifestations ORL, digestives, hépatiques, génitales - Observance des traitements et reprise de l’éducation

Paraclinique

Chaque visite

- EFR - ECBC avec examen mycologique

Annuel - Bilan initial

MALADIE CHROMOSOMIQUE : LA TRISOMIE 21 - Age maternel

- Dépistage : o Marqueurs

sériques maternels

o Clarté nucale o Age maternel

- Caryotype

- Conseil génétique

- Prise en charge 100%

- Malformation cardiaque

- Atrésie duodénale

- LAM RRx20

- Récurrence : 1% pour la trisomie libre

Remboursement du caryotype

fœtal :

- Risque combiné ≥ 1/250

- Remaniement chromosomique parental

- Antécédents d’enfant avec anomalie chromosomique

- Signes d’appel échographique

- Age > 38 ans et dépistage non réalisé

Dysmorphie cranio-faciale :

- Microcéphalie, nuque plate, excès de peau

- Face lunaire plate

- Obliquité des fentes palpébrales

- Epicanthus

- Taches de Brushfield (blanches de l'iris)

- Hypoplasie des os propres du nez

- Oreilles mal ourlées, basses

- Bouche petite ouverte avec lèvres épaisses

- Macroglossie + protrusion

1. Introduction :

Définition - Aneuploïdie liée à la présence d’un chromosome 21 surnuméraire - Triade : signes dysmorphiques, pathologies malformatives et retard mental

Epidémiologie - Anomalie chromosomique la plus fréquente en France : 1/700 - L’âge maternel est le seul facteur de risque connu

Génétique

T21 libre (95 %)

- Caryotype 47 XX + 21 ; caryotype des parents normal - Risque de récidive à une prochaine grossesse de 1 %

T21 par translocation

- Caryotype à 46 chromosomes - Caryotype parental indispensable : translocation équilibrée

T21 en mosaïque

- Accident mitotique des premières divisions du zygote - Proportion variable de cellules trisomiques et normales

T21 partielle - Triple exemplaire du segment distal du bras long du Kr 21

2. Dépistage :

Anténatal

Dépistage

- Non obligatoire mais systématiquement proposé durant la grossesse - Calcul du risque combiné entre 11SA et 13SA + 6 :

Age maternel, clarté nucale et marqueurs sériques

Caryotype

- Consentement éclairé et signé - Indications : cf. ci-contre - Prévention de l’allo-immunisation materno-fœtale - Diagnostic positif peut être à l’origine d’une demande d’IMG - Modalités : Biopsie de trophoblastes à partir de 11 SA Amniocentèse à partir de 15 SA Ponction de sang fœtal à partir de 18 SA

Néo-natal - Caryotype sur signes d’appel : dysmorphie, hypotonie

3. Diagnostic et évaluation initiale :

Clinique

Dysmorphie

- Cranio-facial : cf. ci-contre - Corps : Mains larges et trapues avec clinodactylie Pieds larges et petits, écartement des premiers orteils Anomalies de la pigmentation cutanée

Malformations

- Cardiaques : Canal atrio-ventriculaire, tétralogie de Fallot, Communication interventriculaire, inter-auriculaire Persistance du canal artériel - Digestives : atrésie duodénale et imperforation anale - Oculaire : cataracte congénitale - Ostéo-articulaire : anomalie du bassin, pied-bot, scoliose - Néphrologique : hydronéphrose - Génitale : stérilité chez l’homme

Retard mental

- Hypotonie néonatale - Retard des acquisitions psychomotrices - Conservation de la sociabilité et de l’affectivité

Paraclinique

Biologie - NFS-plaquettes - Bilan thyroïdien : TSHus, T3, T4 tous les deux ans

Imagerie - Echographie cardiaque - Echographie rénale

4. Complications :

Croissance - Retard staturo-pondéral et pubertaire Déficit

immunitaire - Déficit de l’immunité humorale et cellulaire : infections ORL - Pathologies auto-immunes : hypo/hyperthyroïdie, maladie cœliaque, diabète

Orthopédique - Hyperlaxité ligamentaire : instabilité atlando-axoïdienne Neurosensoriel - Otite séro-muqueuse

- Cataracte et strabisme Hémopathies - Leucémie aiguë : risque relatif x 20 Neurologique - Epilepsie

- Autisme, Alzheimer Autres - Maltraitance

- Décès : espérance de vie d’une cinquantaine d’années

5. Prise en charge :

Annonce - Consultation d’annonce spécifique en présence des 2 parents Médical - Prise en charge multidisciplinaire des anomalies retrouvées

Handicap Cf. item 50

- Aides financières : AEEH, AJPP - Nature : carte d’invalidité et prise en charge à 100% - Scolarisation : CAMSP, Aide de Vie Scolaire, PAI, IME, SESSAD

Mesures associées

- Prise en charge des parents et de la fratrie - Soutien psychologique et association de malades

MALADIE D’INSTABILITE : LE SYNDROME DE L’X FRAGILE - Mode dominant lié à l’X

- Pénétrance variable : garçon ++

- Mutation instable

- Gène FMR1

- Diagnostic : biologie moléculaire avec consentement écrit

- Prémutation, mutation complète

- Femmes vectrices

- Retard mental + Syndrome dysmorphique + macro-orchidie

Prémutation :

- Association à certaines anomalies à l’âge adulte

- Ménopause précoce : FXPOI : Fragil X Primary Ovarian Failure

- Troubles neurologiques :

o FXTAS : Fragil X Tremor Ataxia Syndrom

o Démence o Maladie de

Parkinson o Neuropathie

périphérique

1. Introduction :

Définition - Génopathie liée à l’X due à une mutation instable dans le gène FMR1 - Triade : dysmorphie faciale + retard mental + macro-orchidie

Epidémiologie - 1ère cause de déficience mentale génétique : 1/4000 garçon

Génétique

- Expansion anormale de triplets CGG qui se transmet de génération en génération Population générale : transmission de la répétition stable Prémutation (> 50 CGG) : Individus phénotypiquement sains Instabilité : risque d’augmentation des CGG Mutation complète (> 200 CGG) : Expression clinique variable

Transmission

- Transmission dominante liée à l’X - La mère porteuse d’une prémutation peut transmettre une mutation complète - Le père porteur d’une prémutation la transmet de manière stable - La mère du cas index est obligatoirement vectrice - Un homme porteur de la mutation la transmet uniquement à ses filles

2. Dépistage :

Modalités

- Accord éclairé et signé - Diagnostic de sexe fœtal sur sang maternel à partir de 10 SA - Ponction de villosités choriales à partir de 11 SA - Amniocentèse à partir de 15 SA - Etude par biologie moléculaire des apparentés du cas index - Information de la famille à la charge du probant

Indications - Conseil génétique à partir du cas index - Mère porteuse d’une mutation complète

3. Diagnostic et évaluation initiale :

Anamnèse - Antécédents familiaux de retard mental ou d’autisme - Arbre généalogique complet - Antécédents personnels médico-chirurgicaux

Examen physique

Dysmorphie faciale

- Visage allongé avec grandes oreilles décollées - Macrocéphalie avec front allongé, menton long et marqué

Retard mental

- Retard de développement psychomoteur - Retard mental : 100% chez le garçon 50% chez la fille - Comportement : Autisme Troubles de l’attention avec hyperactivité

Macro-orchidie - Macro-orchidie apparaissant après la puberté

Autres - Prolapsus de la valve mitrale - Troubles des relations sociales : timidité - Strabisme - Hyperlaxité ligamentaire

Paraclinique

- Confirmation par biologie moléculaire : Amplification des triplets par PCR Southern Blot - Accord parental éclairé et signé

4. Prise en charge :

- Aucun traitement curatif - Prise en charge médicale et socio-psychologique

GENERALITES SUR LA GENETIQUE

Arbre généalogique :

- Carré : homme

- Rond : femme

- Losange : sexe inconnu

- Sigle barré : décédé

- Remplissage : atteint

- Clair : non atteint

- Point central : vecteur

Diagnostic préimplantatoire

- Pathologies d’une particulière gravité et incurable au moment du diagnostic

- Un des parents doit être porteur de l’anomalie génétique

- Pathologie à révélation tardive, particulièrement invalidante avec mise en jeu du pronostic vital

- L’accord est donné par le CPDPN : Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Pré-Natal

1. Définitions : - Pénétrance : capacité du caractère induit par le gène mutant à être ou non exprimé - Expressivité : intensité de l’expression d’un gène : peut être variable dans une fratrie

2. Mode de transmission :

Autosomique

Dominant

- Maladie : homo et hétérozygote, indépendant du sexe - Pas de saut de génération - Risque de 50% pour les enfants d’être atteints - Pas de transmission si sujet sain - Arbre généalogique :

- Exemples : Neurofibromatose de type 1, achondroplasie

Récessif

- Maladie : homozygote, indépendant du sexe - Les deux parents sont porteurs sains du gène - Risque de 25% pour les enfants d’être atteints - Arbre généalogique :

- Exemple : Mucoviscidose

Lié à l’X

Récessif

- Maladie : hommes sont atteints et femmes homozygotes - Transmission par la mère - Arbre généalogique :

- Exemples : Dystrophie musculaire de Duchenne Hémophilie, X-fragile, Daltonisme

Dominant

- Maladie : Toutes les femmes porteuses Tous les hommes porteurs - Transmission : Femme porteuse transmet 1/2 l’affection Homme porteur transmet à ses filles - Maladies plus souvent observées chez les femmes car souvent létales à l’état homozygote pour le garçon - Arbre généalogique : filles atteintes ou garçons sains - Exemples : diabète insipide et rachitisme vitamino-résistant

Mitochondriale

- Seules les mères transmettent les pathologies quel que soit le sexe de l’enfant - Expressivité variable au sein d’une même famille - Atteinte des 2 sexes dans la même proportion

Disomies uniparentales

- Présence de 2 chromosomes homologues hérités d’un même parent - Pathologies liée à l’apparition d’une maladie autosomique récessive - Exemples : syndrome de Prader-Willi et syndrome d’Angelman

Hérédité chromosomiques

- Trisomie 21 - Syndrome de Turner : seule monoploïdie viable

3. Conseil génétique :

Définition - Etude de la probabilité qu’un enfant à naitre soit atteint d’une anomalie génétique Conditions - Connaissance de la maladie

- Arbre généalogique

Modalités - Information complète sur le problème posé, neutre, non directive - Evaluation psychologique et soutien à la famille, déculpabiliser - Evaluation du risque selon le mode de transmission

Circonstances

- Couple stérile ou nombreuses fausses couches spontanées - Unions consanguines - Antécédent familial de maladie héréditaire - Antécédent de naissance avec anomalie chromosomique

Prise en charge

- Diagnostic prénatal - PMI : Diagnostic préimplantatoire Dons de gamètes - Adoption