Jean Pierre SALLES - .Jean Pierre SALLES Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses, Hôpital des

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Text of Jean Pierre SALLES - .Jean Pierre SALLES Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses, Hôpital des

  • Lysophospholipides en physiopathologie

    Jean Pierre SALLES

    Unit dEndocrinologie, Maladies Osseuses,

    Hpital des Enfants,

    INSERM U 1043, CHU de Toulouse

    InsermInserm

  • Kihara et al, Exp Cell Res. 2015

    Historique

    + Rcepteurs nuclaires: LPA, S1P

  • Varit des lysophospholipides

    Makide et al, J. Lipid Res. 2014

    Concentrations variables dans les

    liquides biologiques, lis lalbumine

    (M)

    Fraction libre ?

    Contextes paracrines

    Hydro-solubilit variable

  • Yanagida et al, BBA 2013

    Lysolipides homologues

    trans-estrification

    nantiomres

    * *

  • Tigyi, Br. J. Pharmacol. 2010

    LPA6

    LPS

  • Makide et al, J. Lipid Res. 2014

    Rcepteurs des LPS

  • Yanagida et al, BBA 2013

    Slectivit des ligands

    EDG receptors: LPA1-3

    smooth-muscle types

    LPA1, LPA2: 1-acyl LPA

    LPA3: : 2-acyl LPA

    Non EDG receptors: LPA4-6

    platelet-like

    LPA5: alkyl-LPA

    Simon, Chap & Douste-Blazy, BBRC

    1982

    Gueguen et al, Biochemistry, 1999

    neuropathic pain

    LPA6: 2-acyl LPA

    (hypotrichose familiale)

  • Makide et al, J. Lipid Res. 2014

    Rcepteurs des LPS

  • LPI

    Ca2+

    2-AG and LPI signaling

    2-AG

    cAMP

    GPR55 CB1/CB2 LysoPLC

    Gai Ga13

    Rcepteurs des LPI

  • 2 rcepteurs pour les LPC ?

    Jin-Yan et al, Nature Med. 2004

    Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001

  • 2 rcepteurs pour les LPC ?

    Jin-Yan et al, Nature Med. 2004

    Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001

  • Varit des rcepteurs des lysolipides

    Choi & Chun, BBA 2013

    LPA1: Gai, Gaq,

    Ga12/13

    LPA4: Gas, Gaq,

    Ga12/13

  • Yung et al, Neuron 2015

    Intgration de laction du LPA

  • Lautotaxine: une lyso-PLC

    Panchatcharam et al, BBA 2013

    Moolenaar et al, BBA 2013

  • Intgration de laction du LPA

    Yung et al, Neuron 2015

  • PLC-RELATED LPA PRODUCTION

    Production by platelets by PLC (thrombin) (Mauco & Chap, 1978)

    PLC, DAG kinase (Lapetina & Siess, 1983)

    PA hydrolysis by PLA2 ( Billah & Lapetina, 1981)

    PLA1 (Gerrard & Robinson, 1989, Higgs & Glomset, 1994, Inou &

    Okuyama, 1984, Arai et al, 2002)

  • external leaflet

    internal leaflet

    external leaflet

    internal leaflet

    Calcium

    Cell transformation

    Apoptosis

    Microvesicles

    sPLA2

    PA

    PI, PA, PE

    PI, PA, PE

    PC

    LPA

    LPA PRODUCTION IN MEMBRANES

  • PA

    PA sPLA2

    LPA

    microvesicle

    cell

    PLC

    Fourcade et al, Cell, 1995

    sPLA2

    LPA PRODUCTION INFLAMMATION

  • Infiltration

    macrophagique/ostoclastique

    ATX/LPA1

    LPA1 as a target for

    inflammation

    EXTENDED REPORT

    Lysophosphatidic acid receptor inhibition as a new

    multipronged treatment for rheumatoid arthritis

    Miyabe et al, Arthritis Rheum. 2013

    Orosa et al. Ann Rheum Dis 2014

  • Intgration de laction du LPA

    Yung et al, Neuron 2015

  • J. Lipid Res 2014

    Attnuation de leffet des ligands ( LPA, S1P)

    LPP intracellulaires: mdiateurs intracellulaires (LPA, DAG)

    Cibles thrapeutiques

  • Lysophosphatidyl phosphatases

    Cellules msangiales rnales:

    Effet trophique du LPA et S1P

    Expression dune activit S1P

    phosphatase faible densit

    cellulaire

    Gaits, Salles & Chap, Kidney Int 1998

    Gennro et al, J. Biol. Chem 2002

    LPA et fibrose rnale

    Pradere JP et al, J Am Soc. Nephrol.

    2008

  • Deficit en LPA-acyl transfrase

    Lipo-atrophie gnralise (TG)

    Rsistance linsuline +++ (AGL)

    Syndrome acromgalique

    taux trs leves de GHBP

    Accumulation de LPA?

    Clivage exagr du rcepteur de GH ?

    Transactivation dune mtalloprotase ADAM Conte-Auriol et al, BBRC 2010

    LPA

    Metallo protease

    LPA R

    GH receptor

    Growth hormone binding protein

    ?

    ?

    LPA

  • Yung et al, Neuron 2015

    Intgration de laction du LPA

    Bone

  • cycle of remodeling in bone tissue

    Osteocyte

    RankL

    osteoclast

    Osteoblast

    Proliferation

    Differentiation

    Resorption

    Osteoblast

    progenitor

    Bone physiology

    Osteoporosis

    PTH

    Gas

    PTH

    Gas

    pelvis

    femur

  • Dose and time dependence of LPA effect on alkaline phosphatase

    0

    0,01

    0,02

    0,03

    0,04

    0 5 10 15

    C

    OST

    OST + LPA

    LPA 10mM

    AP

    / A

    DN

    (n

    mo

    l / n

    g / m

    in)

    Time (days) 0

    50

    100

    150

    200

    250

    0 0.1 0.5 1 5 10

    LPA (mM)

    AP

    (n

    mo

    l)

    LPA

    LPA + OST

    CONT

    OST

    LPA

    LPA

    OST

  • LPA in bone

    Sims et al , BBA 2013

  • LPA and osteoclasts

    Sims et al , BBA 2013

    *

    LPA2 et osteoclasie

  • Boucharaba et al , J. Clin. Invest. 2004

    Boucharaba et al , PNAS 2004

    Peyruchaud et al, BBA 2013

  • Gennero et al , Bone 2011

    Growth and bone phenotype of LPA1-invalidated mice

  • Gennero et al , Bone 2011

    LPA1-invalidated mice

  • LPA1-invalidated mice

    Gennero et al , Bone 2011

    KO conditionnel ostoblastique (osterix) du LPA1

    (Gennero, Peyruchaud, Chun)

  • LPA4: a Gas-coupled receptor?

    Liu et al , J. Cell. Biochem. 2010

    Invalidated Receptor BV/TV Conn. Dens Tb.N Tb.Th

    LPA1 decreased Decreased decreased decreased

    LPA4 increased increased increased increased

    PTH/LPA4

    Gas/Ca++

    LPA1-Gai/Ca++

  • Gas-mutated cells fail to differentiate

    cAMP

    osteoblasts

    fibrous Cells

    Mc Cune Albright syndrome, bone dysplasia

  • LPA1 in endochondral ossification

    Salles et al , BBA 2013

  • Lysolipids drug discovery

  • Rle pliotropique des Lysolipides en physiologie et en

    pathologie

    Possibilit de moduler leur effet par des antagonistes

    spcifiques de rcepteurs

    Importance du mtabolisme pour leur biodisponibilit

    en grande partie paracrine

    Essais thrapeutiques ouverts

    Take home messages

  • INSERM UMR 1043 CNRS 5282 (CPTP)

    Universit Toulouse Paul Sabatier

    CHU de Toulouse

    Isabelle Gennero

    Sara Laurencin-Dalicieux

    Franoise Conte-Auriol

    Fabienne Briand-

    Msange

    Nicolas Beton

    Hugues Chap

    Maith Tauber

    Jerold Chun

    Scripps Inst., La Jolla, CA

    Richard O.C. Oreffo

    Southampton University, UK

    Akira Tokumura

    University of Tokushima,

    JPN

    Laurence Vico

    INSERM U 590, Saint

    Etienne, France

    Olivier Peyruchaud

    INSERM U 1088

    Lyon, France