JFHOD Journées Francophones d’ & d’Oncologie ...2015 JFHod2015 Jeudi 19 maRs JFH od 2015 / J eudi 19 ma R s L CO.01 Mucosectomie et radiofréquence dans le traitement de l’EBO

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202020151515Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie & d’Oncologie Digestive

Société Nationale Française de Gastro-Entérologie

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Résumés du Jeudi 19 marsCommunications orales (CO.01 à CO.24) Page 3

Communications plénières (CO.25 à CO.29) Page 18

Communications orales (CO.30 à CO.54) Page 22

Posters (P.01 à P.96) Page 36

Résumés du VeNdredi 20 marsCommunications orales (CO.55 à CO.79) Page 88

Communications plénières (CO.80 à CO.83) Page 102

Communications orales (CO.84 à CO.113) Page 105


Résumés du samedi 21 marsCommunications plénières (CO.114 à CO.117) Page 192


Résumés du dimaNCHe 22 marsCommunications plénières (CO.118 à CO.124) Page 257

Vidéo session (V.01 à V.07) Page 263


iNdeX des auTeurs Page 312

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CO.01Mucosectomie et radiofréquence dans le traitement de l’EBO en dysplasie de haut gradeM. Robert (1), S. Godat (1), F. Caillol (1), A. Autret (1), E. Bories (1), C. Pesenti (1), J.-P. Ratone (1), F. Poizat (1), M. Giovannini (1)(1) Marseille.

Introduction : Le traitement endoscopique de première intention des tumeurs superficielles de l’œsophage est la résection endoscopique (RE). Les techniques de thermo-ablation (RFA) se sont associées à la RE. Nous avons voulu analyser l’efficacité de la RFA associée à la RE chez les patients ayant de la dysplasie de haut grade (DHG) sur endobrachyœsophage (EBO).

Patients et Méthodes : De septembre 2007 à décembre 2013, 146 patients ont eu une RE pour EBO en dysplasie. 89 patients avaient de la DHG ou adénocarcinome (ADK) sur les biopsies ou la pièce opératoire. Ces 89 patients ont été divisés en 2 groupes. Le 1ergroupe comportait les patients ayant été traités par RE seule. Le 2e groupe les patients traités par RE+ RFA. Les données ont été recueillies rétrospectivement au moyen du logiciel de cotation du service d’endoscopie puis au moyen du dossier patient informatisé.Le but de l’étude était d’évaluer l’efficacité du traitement dans chaque groupe et ainsi l’apport de la RFA dans la prise en charge de la DHG sur EBO.

Résultats : 55 patients ont été inclus ds le groupe 1 (48 hommes, moyenne d’âge de 67,82 ans). 53 patients avaient de la DHG sur l’histologie pré-opératoire dont 30 confirmées après résection. 16 pièces opératoires montraient uniquement de la dysplasie de bas grade (DBG) et 7 un EBO simple. 2 patients avaient de la DHG sur la pièce de résection et de la DBG sur les biopsies préopératoires. Avec 1.80 sessions de RE en moyenne, l’éradication de la DHG, de la DBG et de l’EBO était respectivement de 100% (32/32), 93,75% (15/16), 16,4% (9/55). La longueur de l’EBO réséqué était de C2,71 M4,51 en moyenne. La récidive en DHG était de 9,09% dans un délai moyen de 22,2 mois. 34 patients ont été inclus ds le groupe 2 (31 hommes, moy d’age = 67,26 ans). 32 patients avaient de la DHG sur les biopsies. 25 résections ont confirmé la DHG, 5 patients avaient de la DBG, 1 un EBO sans dysplasie, 1 une muqueuse normale sur la pièce de RE. 2 patients avaient donc de la DHG sur la pièce de résection et de l’EBO sans DHG sur les biopsies préopératoires. Avec 1.97 sessions de RE et 1,62 sessions de RFA en moyenne, l’éradication de la DHG, de la DBG et de l’EBO était respectivement de 92,59% (25/27), 100% (5/5), 58,82% (20/34). La longueur de l’EBO réséquée était de C4,45 M6,61 en moyenne. La récidive en DHG était de 14,71 % dans un délai moyen de 18,20 mois. Les récidives de la DBG ou la DHG n’était pas significativement différentes entre les 2 groupes. (respectivement p = 0,1393 et p = 0,4151) La longueur de l’EBO traitée était significativement supérieure dans le groupe RFA aussi bien en ce qui concerne la circonférence (p = 0.015) que la hauteur maximale (p

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CO.03Dissection endoscopique sous-muqueuse pour les adénocarcinomes superficiels compliquant l’œsophage de Barrett : résultats d’un centre tertiaire européenJ.-B. Chevaux (1), H. Piessevaux (1), A. Jouret-Mourin (1), R. Yeung (1), E. Danse (1), P. Deprez (1)(1) Bruxelles, BELGIQUE.

Introduction : La place de la dissection sous muqueuse (ESD) dans la dysplasie compliquant l’œsophage de Barrett (OB) n’est pas encore définie bien que cette technique permettrait l’obtention d’un meilleur taux de résection curative et d’une meilleure évaluation histologique comparés à la résection par mucosectomie (EMR). Le but de notre étude était d’évaluer l’efficacité, la sécurité et les résultats à long terme de l’ESD dans l’OB.

Patients et Méthodes : Les dossiers de soixante quinze patients consécutifs ayant bénéficié d’une ESD entre janvier 2007 et février 2014 dans notre institution ont été analysés rétrospectivement. Les indications d’ESD comprenaient les lésions visibles ou multiples, de plus de 15 mm et/ou avec un soulèvement partiel et/ou une suspicion d’infiltration sous muqueuse. L’objectif principal correspondait au taux de résection curative (R0).

Résultats : L’âge médian des patients était de 68 ans (Interquartile Range [IQR], 61-76). Le suivi médian était de 20 mois (IQR, 8,5-37,5) et le diamètre maximal du spécimen était de 52,2 mm (IQR, 43-71). Les taux de résection en bloc et curative (R0) étaient de 90% et 85%, respectivement. Une différentiation G3 et une invasion > pT1m2 étaient observés chez 25% et 55% des cas respectivement. Cinq complications précoces (

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CO.05Prévention des sténoses œsophagiennes cicatricielles après dissection sous-muqueuse étendue, par greffe de double feuillet de cellules souches mésenchymateuses chez le porcG. Perrod (1), G. Rahmi (1), L. Pidial (1), S. Camilleri (1), A. Bellucci (1), T. Viel (1), B. Tavitian (1), C. Cellier (1), O. Clément (1)(1) Paris.

Introduction : La dissection sous muqueuse (DSM) des néoplasies superficielles étendues de l’œsophage est responsable de sténose cicatricielle. Le but de cette étude est d’évaluer l’impact de la greffe de cellules souches mésenchymateuses allogéniques (CSM) organisées en doubles feuillet comme traitement préventif de la survenue de ces sténoses chez le porc.

Matériels et Méthodes : Réalisation d’une étude prospective comparative de janvier à août 2014 chez 12 porcs charcutiers femelles agées de 6 mois. A J0, tous les animaux étaient traités par DSM hémi-circonférentielle sur 5 cm de hauteur. Le groupe CSM (n = 6) recevait une greffe de 4 doubles feuillets de CSM et était comparé à un groupe témoin (n = 6). Les doubles feuillets étaient appliqués directement au sein de la cicatrice. Les CSM étaient marquées au PKH67 dont l’objectif était de suivre l’implantation cellulaire par vidéomicroscopie confocale fibrée (VCF). A J3, J14 et J28, une évaluation endoscopique (avec VCF) et TOGD était réalisée. A J28, les animaux étaient sacrifiés pour analyse histologique.

Résultats : Un animal du groupe témoin a été exclu et sacrifié (complication anesthésique). Les animaux du groupe CSM avaient moins souvent de régurgitation (17% vs. 80% ; p = 0.08) et un poids plus important à J28. En VCF, 4 animaux du groupe CSM sur 6 ont exprimé à J3 un signal compatible avec une greffe de feuillets cellulaires. Ce signal n’était pas retrouvé au cours du suivi (J14 et J28). Dans le groupe CSM, 17 % (1/6) des animaux ont développés une sténose serrée (non franchissable par le gastroscope) contre 100% (5/5) dans le groupe témoin. L’évaluation par TOGD montrait une diminution moins importante du diamètre œsophagien pour le groupe CSM à J14 (47%vs. 76% ; p = 0,017) et à J28 (49% vs. 78% ; p = 0,035). L’analyse histologique montrait une fibrose cicatricielle diminuée pour le groupe CSM, en terme de surface (9,7 vs. 26,1 mm² ; p = 0,017) et d’épaisseur maximale (1,6 vs. 3,2 mm ; p = 0,052).

Conclusion : La greffe de CSM permet une réduction significative du taux de sténose œsophagienne cicatricielle après DSM étendue. Cette étude doit être confirmée et complétée pour permettre une meilleure compréhension des mécanismes cicatriciels impliqués par la greffe cellulaire.

Remerciements, financements, autres : Nous remerçions la Fondation de l’Avenir et l’UMR Inserm U970 pour leur soutien institutionel et financier ayant permis de mener à bien cette étude.

Pour consulter ce résumé en ligne: http://www.snfge.org/resumes/9306

CO.06L’application endoscopique du macroclip OTSC pour les hémorragies digestives sévères chez les patients anticoagulés. Une étude rétrospective bicentrique sur les 5 dernières annéesE. Wedi (1), A. Sportes (1), J. Hochberger (1)(1) Strasbourg.

Introduction : Le clip OTSC (OVESCO, Allemagne) est un nouvel outil endoscopique récemment utilisé pour le traitement des hémorragies digestives, des fistules et lors de procédures expérimentales de type NOTES. Nous avons réalisé une étude rétrospective de février 2009 à mars 2014 chez les patients hospitalisés pour une hémorragie digestive traitée par la mise en place d’un clip OTSC.

Matériels et Méthodes : Sur une période de 5 ans, 55 patients ont été admis pour une hémorragie digestive sévère sous anticoagulation (hémoglobine < 7 g/dl à l’admission ou endoscopie réalisée en urgence pour les patients déjà hospitalisés) [médiane : 73 ans (29 à 97) 17 H, 38 F, ASA 2 - 4]. Un total de 56 clips OTSC ont été placés (54 de type T 12/6 17,5 mm de diamètre extérieur et 2 de type T, 14/6 21 mm de diamètre extérieur).

Résultats : Dans 48/55 cas (87,2 %) l’hémorragie digestive était liée à un ulcère gastro-duodénal. Le saignement était dû à une origine tumorale dans deux cas (1 adénocarcinome gastrique et 1 lymphome gastrique), à une hémorragique post-polypectomie dans deux cas, à un syndrome de Mallory Weiss dans un cas, à un ulcère hémorragique d’une anastomose gastro-jéjunale dans un cas, et dans les suites d’une dilatation au ballonnet pour achalasie provoquant une lacération profonde de la paroi musculaire chez le dernier patient.Chez 46/55 (83,6 %) patients, le traitement par l’OTSC a été efficace, sans récidive.Chez 18/55 (32,7 %) patients, le clip OSTC a été posé en raison de l’échec d’une autre technique d’hémostase (hemoclips standards, injection ou embolisation radiologique). Sur les 55 patients, 44 (80 %) étaient anticoagulés : 9/55 (16,4 %) par de la warfarine, 24/55 (43,6 %) par de l’aspirine, 10/55 (18,2 %) par le l’héparine/énoxaparine et 1 (1,8 %) avec une combinaison d’aspirine et de clopidogrel. Chez 7/55 (12,7 %) patients un traitement chirurgical a été nécessaire en raison d’une hémostase insuffisante. 4 de ces 7 patients ont décédé au cours de l’hospitalisation. Deux autres patients présentant de nombreuses comorbidités n’ont pas pu être opérés et ont également décédé.

Conclusion : Le clip OTSC est un nouvel outil prometteur pour la gestion des hémorragies chez les patients anticoagulés comme une hémostase sure et une ré-anticoagulation rapide est souhaitable. Des études multicentriques prospectives seront nécessaires pour une évaluation finale.


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CO.07Mutations somatiques de CALR dans une cohorte prospective de 308 malades avec thrombose splanchniqueC. Marzac (1), A. Plessier (2), J.-J. Kiladjian (1), A. Andreoli (1), E. de Raucourt (2), O. Goria (3), K. Zekrini (2), C. Bureau (4), F. Lorre (1), N. Casadevall (1), D. Valla (2), P.-E. Rautou (2)(1) Paris; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Rouen; (4) Toulouse.

Introduction : Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont la cause la plus fréquente de thrombose des veines splanchniques (environ 30 à 40% des malades). Leur diagnostic est facilité depuis la découverte de la mutation JAK2V617F. Cependant, 5 à 10% des malades avec thrombose des veines splanchniques ont un SMP sans mutation JAK2V617F. Leur diagnostic nécessite d’effectuer une biopsie ostéomédullaire et/ou une culture des progéniteurs érythroïdes. Ces méthodes sont invasives ou peu disponibles. Récemment, des mutations du gène de la calréticuline (CALR) ont été identifiées chez des malades avec SMP. Notre but était de déterminer la prévalence des mutations CALR chez les malades avec thrombose des veines splanchniques ainsi que leurs caractéristiques cliniques.

Patients et Méthodes : Nous avons recherché les mutations de CALR dans l’ADN des malades atteints de thrombose des veines splanchniques et inclus prospectivement dans notre cohorte de maladies vasculaires du foie. La réalisation de biopsie ostéomédullaire ou de culture de progéniteurs érythroïdes reposait sur des critères de forte suspicion de SMP proposés précédemment (hauteur de rate ≥17 cm et taux de plaquettes > 200/µL ; Chait, Brit J Haematol 2005). En l’absence de ces critères, ces examens pouvaient être effectués à la discrétion du praticien.

Résultats : 308 malades (162 femmes ; 146 hommes), âgés de 43 ±16 ans, ont été inclus. 98 avaient un syndrome de Budd-Chiari et 210 une thrombose porte. Une mutation du gène du facteur II ou V était présente chez 18 (6%) et 20 (7%) malades, respectivement. Un syndrome des anticorps antiphospholipides était diagnostiqué chez 31 malades (10%) et une hémoglobinurie paroxystique nocturne chez 5 malades (2%). Un SMP était présent chez 70 malades (23%), dont 56 avec mutation JAK2V617F (Figure). Une mutation CALR était détectée chez 6 (3 femmes, 3 hommes ; âge moyen 34 ±5 ans) des 308 malades (2%). Tous avaient une rate mesurant 17 cm ou plus, sauf un dont la rate mesurait 16,6 cm. Aucun des 6 malades n’avait de mutation JAK2V617F, de mutation des gènes du facteur II ou du facteur V, de syndrome des anticorps antiphospholipides ou d’hémoglobinurie paroxystique nocturne. Les malades avec mutation CALR avaient plus fréquemment une thrombose porte que les autres malades (6/6 vs.. 144/299 ; p = 0,01). Les SMP des malades avec mutation CALR correspondaient à une myélofibrose (n = 4), une thrombocytémie essentielle (n = 1) ou une forme inclassée (n = 1).

Conclusion : La mutation CALR est détectable chez 2% des malades avec thrombose splanchnique. Chez les malades atteints, cette mutation est le seul facteur de risque de thrombose identifié suggérant qu’il s’agit d’un déterminant majeur. La mutation CALR doit donc être recherchée chez les malades avec thrombose des veines splanchniques sans mutation JAK2V617F. Ces résultats confortent la stratégie diagnostique fondée sur la prise en compte de la hauteur de rate et du taux de plaquettes, puisqu’un SMP est présent chez quasiment tous les malades avec hauteur de rate ≥17 cm et taux de plaquettes > 200/µL alors qu’il n’est présent que chez 3% de ceux avec un seul ou aucun de ces 2 critères.


CO.08Epidémiologie et caractéristiques du syndrome de Budd-Chiari en France en 2010M. Allaire (1), I. Ollivier-Hourmand (1), R. Morello (1), C. Chagneau-Derrode (2), J. Dumortier (3), O. Goria (4), N. Ganne Carrie (5), N. Carbonell (6), J.-P. Cervoni (7), V. de Lédinghen (8), S. Dharancy (9), C. Bureau (10), A. Abergel (11), F. Oberti (12), A. Minello-Franza (13), M.-P. Ripault (14), R. Anty (15), J.-B. Nousbaum (16), M. Pages-Ecochard (17), H. Barraud (18), I. Archambeaud (19), A. Guillygomarc’H (20), D. Valla (21), T. Dao (1), A. Plessier (21)(1) Caen; (2) Poitiers; (3) Lyon; (4) Rouen; (5) Bondy; (6) Paris; (7) Besançon; (8) Bordeaux; (9) Lille; (10) Toulouse; (11) Clermont-Ferrand; (12) Angers; (13) Dijon; (14) Montpellier; (15) Nice; (16) Brest; (17) Saint-Étienne; (18) Nancy; (19) Nantes; (20) Rennes; (21) Clichy-la-Garenne.

Introduction : Il n’existe aucune donnée épidémiologique publiée sur le syndrome de Budd Chiari (SBC) couvrant l’ensemble de la population française. Notre étude avait pour objectif d’établir l’incidence et la prévalence du SBC en France, et d’en décrire les caractéristiques.

Patients et Méthodes : Sur la période de janvier à décembre 2010, 48 centres français ont été sollicités pour réaliser un enregistrement prospectif des cas de SBC vus en consultation et hospitalisation. Un complément d’enquête a ensuite été réalisé rétrospectivement auprès des DIM (code I82.0). Il s’agissait de tous les centres de compétence universitaires des maladies vasculaires du foie du territoire, et de 14 centres de la région parisienne. L’incidence et la prévalence ont été calculées en prenant en compte la population recensée par l’INSEE en 2010 dans les centres répondeurs. Les patients atteints de SBC compliquant un carcinome hépatocellulaire (CHC) ont été exclus.

Résultats : Trente neufs centres ont participé. Parmi 270 patients recensés, 86 ont été exclus secondairement (non-résidents en France, erreur de codage, dossiers manquants, doublons). Les 184 cas de SBC retenus en 2010 incluaient 29 nouveaux cas soit une incidence de 0,45 nouveaux cas par million d’habitants et par an, et une prévalence de 2,87 cas par million d’habitants. Le diagnostic le plus ancien remontait à 1979. Il n’y avait pas de disparité régionale significative. Le diagnostic était fait dans les 7 jours suivant le début des symptômes dans seulement 9% des cas, et après plus d’un mois d’évolution dans 48% des cas. L’âge moyen était de 38,7 ans. Il s’agissait de femmes dans 71% des cas. La thrombose s’étendait à la veine cave inférieure dans 23% des cas. Les signes cliniques les plus fréquents au diagnostic étaient l’ascite (71%), une hépatomégalie (71%), des douleurs abdominales (65%), et une splénomégalie (50%). Cinquante-trois pour cent des patients avaient des varices œsophagiennes au diagnostic et 29% des patients avaient une insuffisance hépatocellulaire avec un facteur V inférieur à 50%. Parmi les facteurs de risque interprétables sans ambiguïté rétrospectivement, les plus fréquents étaient le syndrome myélo-prolifératif (SMP) (45,7% répartis en maladie de Vaquez 60%, thrombocytémie essentielle 29%, SMP latent 9,5%, et myélofibrose 1,4%), les contraceptifs oraux oestroprogestatifs (33%), et la mutation du gène du facteur V (15%). Une thrombocytémie > 450 000/mm3 était présente au diagnostic chez 74% des patients ayant un SMP prouvé. Parmi les 73 patients ayant un SMP prouvé, le diagnostic était déjà connu avant la survenue du SBC dans 9 cas mais aucun n’avait été traité par anticoagulant ou cytoréducteur. Aucun facteur de risque n’avait pu être identifié chez 23% des malades et 2 facteurs de risque au moins étaient associés dans 24% des cas. L’IMC était significativement plus élevé dans le groupe sans facteur de risque identifié (25,8 kg/m2 versus 23,5 kg/m2, p = 0,018). L’ascite réfractaire était la complication la plus fréquente et survenait dans 2 tiers des cas dès la première année. Une rupture de varices œsophagiennes était observée dans 10 % des cas dans la première année, puis dans 2 % des cas. Ultérieurement, un tiers des patients ont évolué vers une cirrhose et 8 patients

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ont eu un CHC. La moitié des traitements interventionnels étaient réalisés dans la première année suivant le diagnostic (TIPS 15%, angioplastie 12%, transplantation 5%). Le taux de décès à 1 an et la durée moyenne de survie calculés sur les cas incidents était respectivement de 24,1% et de 45,8 mois ± 4,2. La majorité des décès survenaient dans le premier mois. La survie au terme de l’étude était de 75% ± 8,2.

Conclusion : Dans cette enquête couvrant la majorité du territoire français, l’incidence et la prévalence du SBC en 2010 ont été respectivement de 0,45 et de 2,87 cas par million d’habitants. La mortalité à un mois restait élevée. Le diagnostic souvent tardif pourrait l’expliquer en partie.


CO.09Reprise des TIPS couverts : quelles indications avec quels résultats ?B. Lesage (1), M. Colin (1), M. Azahaf (1), G. Lassailly (1), G. Sergent (1), V. Canva (1), A. Louvet (1), O. Ernst (1), P. Mathurin (1), S. Dharancy (1)(1) Lille.

Introduction : Le shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire couvert (TIPS) est un traitement efficace des complications de l’hypertension portale, cependant, les événements/complications post TIPS (thrombose, dysfonction et encéphalopathie hépatique clinique (EHC) ) ne sont pas rares et peuvent faire l’objet d’une reprise du TIPS. Peu de données sont disponibles sur ces reprises. Ce travail avait pour but d’étudier les modalités de reprise de TIPS et ses résultats en termes de survie sans TH.

Patients et Méthodes : Tous les patients traités par TIPS couvert entre 2005 et 2014 ont été inclus et prospectivement suivi par une évaluation systématique clinico-biologique et radiologique par scanner abdominal (à J5, M1, M6 et M12 puis annuellement). Une reprise du TIPS au cas par cas était discuté en cas de complications : la mise en place d’une nouveau TIPS en cas de thrombose, une dilatation en cas de dysfonction ou une réduction de calibre en cas d’EHC. Le critère du jugement principal était la survie sans transplantation (TH) à 1 an. Les variables significativement associées à la survie à 1 an en analyse par Kaplan Meier ont été ensuite, une par une, vérifiées par régression de Cox puis, intégrées dans un modèle de survie de Cox.

Résultats : Depuis 2005 une cohorte prospective de suivi des patients bénéficiant d’un TIPS couvert a été constituée dans notre centre. Un travail précédent a mis en évidence que la survie globale sans transplantation de ces patients était de 82±3% à 1 an, de 59±4% à 3 ans et de 45±5% à 5 ans. Après un suivi moyen de 32,5 mois, au moins une complication clinique et/ou scannographique était mise en évidence chez 90 patients (42,8% des cas). Ces événements étaient une thrombose du TIPS pour 33 patients (thrombose précoce dans 11,2% des cas) ; thrombose tardive dans 6,4%), une dysfonction du TIPS dans 20,7% des cas et une EHC dans 6,6% des cas). Au sein de la population de 220 patients cirrhotiques avec TIPS couvert, 24 (10.9%) ont bénéficié d’une reprise du TIPS et constitue le groupe analysé. L’indication de reprise était une thrombose dans 12 cas (50%), une dysfonction dans 8 cas (34%) et une EHC dans 4 cas (17%). La reprise a permis une résolution initiale de l’événement dans 54% des cas, cependant un nouvel événement succédait à la reprise dans 70% des cas. Au cours du suivi (suivi médian de 23,2 mois), 6 patients (25%) ont bénéficié d’une TH et 7 (29%) sont décédés. En analyse univariée, les facteurs associés à la survie à 1 an sans TH étaient : 1) l’indication de la reprise (100% groupe dysfonction vs. 82,5% groupe thrombose vs. 25% groupe encéphalopathie hépatique, p = 0,01) ; 2) le taux de créatinine au moment de la reprise (taux créatinine 9,3 : 63±12%, p = 0,034) ; 3) le délai entre la mise en place du TIPS et la reprise de la prothèse (>3 mois 100% vs.

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CO.10Efficacité du shunt porto-cave intra-hépatique (TIPSS) dans le traitement des complications de l’hypertension portale non cirrhotiqueJ. Bissonnette (1), J.-C. Garcia-Pagan (2), A. Albillos (3), C. Ferreira (2), J.-C. Nault (4), F. Trottier-Tellier (5), M. Abdel Rehim (1), A. Sibert (1), P.-E. Rautou (1), D. Valla (1), A. Plessier (1)(1) Clichy-la-Garenne; (2) Barcelone, ESPAGNE; (3) Madrid, ESPAGNE; (4) Bondy; (5) Montréal, CANADA.

Introduction : L’hypertension portale non-cirrhotique (HTPNC) désigne un ensemble hétérogène de maladies caractérisées par une hypertension portale sans cirrhose, sans cause d’hépatopathie chronique et sans obstruction veineuse. L’efficacité du shunt porto-cave intra-hépatique (TIPSS) dans cette population n’a jamais été rapportée.

Patients et Méthodes : Nous avons revu rétrospectivement les dossiers de patients avec HTPNC ayant été traités par TIPSS dans 5 centres entre 1994 et 2013. Des analyses de survie ont été faites d’après le test du log-rank et le modèle de Cox. Les données de survie sont présentées en moyennes +/- écart-type.

Résultats : Trente-huit patients (16 femmes, 22 hommes) âgés de 45 +/- 16 ans ont été inclus. Des varices œsophagiennes, une ascite réfractaire, une créatininémie > 100 µmol/L et une thrombose de la veine porte étaient présents chez 32, 14, 9, et 12 patients respectivement. Les états sous-jacents étaient un état prothrombotique (déficit en protéine C, déficit en protéine S, syndrome myéloprolifératif, grossesse, syndrome des antiphospholipides, n = 9), dysimmunitaire (myosite inflammatoire, arthrite rhumatoïde, VIH, déficit immun commun variable, maladie de Crohn, n = 12), une exposition à des toxiques (oxaliplatine, myéloablation pour greffe de moelle osseuse, n = 9) et pas de cause (n = 8). L’indication du TIPSS était une hémorragie digestive non contrôlée (n = 22), une ascite réfractaire (n = 12), une entéropathie exsudative (n = 1), un hydrothorax (n = 1) et la préparation à une chirurgie abdominale (n = 2). Le gradient porto-cave est passé de 20 +/- 7 à 6 +/- 3 mmHg. Le suivi moyen a été de 34 +/- 32 mois. Dix décès, dont 6 de complications du TIPSS ou de la maladie hépatique et 4 de la maladie associée, sont survenus en moyenne 16 +/- 20 mois après la mise en place du TIPSS. Dans le groupe avec ascite réfractaire, 6/12 patients (50%) sont décédés, dont 5 dans les 6 premiers mois. Dans le groupe avec hémorragie digestive, une récidive de saignement s’est produite chez 7/22 (31%) patients, dont 3 en lien avec une thrombose précoce du TIPSS. Quatorze patients (38%) ont nécessité une hospitalisation pour encéphalopathie hépatique. En analyse univariée, la créatininémie (p = 0,003), le score de MELD (p = 0,006) et l’ascite comme indication (p = 0,03) au moment du TIPSS prédisaient le décès. Dans le groupe des patients décédés, le score de MELD moyen etait de 14 +/- 5 et le score de Child-Pugh était compris entre 6 et 9 au moment du TIPSS.

Conclusion : L’utilisation du TIPSS au cours de l’HTPNC compliquée d’ascite est associée à une mortalité importante. Le nombre de récidives hémorragiques est élevé. Le score de MELD, la créatininémie et l’ascite comme indication sont associés à une mortalité plus élevée. Cependant, le score de MELD moyen chez les patients décédés était plus bas que celui habituellement prédictif de mortalité en cirrhose.

Remerciements, financements, autres : Julien Bissonnette a reçu une bourse sponsorisée par Gilead pour fellowship de l’Association Canadienne pour l’Étude du Foie.


CO.11Un score simple pour prédire le pronostic des cirrhotiques admis en réanimation : résultats d’une cohorte monocentrique de 218 malades pris en charge sur 12 ansC. Chaignat (1), G. Piton (1), J.-P. Cervoni (1), C. Patry (1), G. Capellier (1), V. Di Martino (1)(1) Besançon.

Introduction : L’identification précoce des cirrhotiques capables de survivre à un séjour en réanimation est cruciale. Les objectifs de cette étude étaient : 1) de définir les facteurs prédictifs de mortalité chez les patients cirrhotiques admis en réanimation, 2) d’évaluer la pertinence d’un nouveau score pronostique établi dès l’admission prenant en compte la fonction hépatique, les défaillances d’organes extra-hépatiques et les interventions nécessaires.

Patients et Méthodes : Etude rétrospective de cohorte incluant tous les patients cirrhotiques admis consécutivement dans notre unité de réanimation médicale entre Janvier 2002 et mai 2014. 170 variables ont été recueillies pour chaque patient. L’analyse multivariée a utilisé une régression logistique pour la survie en unité de soins intensifs et modèle de Cox pour la survie à 28 jours et à 6 mois.

Résultats : Sur les 7427 admissions enregistrées au cours de la période d’étude, 258 (3,5%) ont concerné 218 patients cirrhotiques (165 hommes, âge médian : 59 ; 85% de cirrhose alcoolique). Lors de l’admission, les médianes des différents scores pronostiques étaient les suivantes : Child-Pugh = 11, MELD = 28, SOFA = 12, mSOFA = 10 et IGS II = 59. 196 patients (90%) ont nécessité une ventilation mécanique ; 187 patients (86%) ont reçu des catécholamines, 112 (51%) ont été hémofiltrés, 22 (10%) ont eu un MARS. Les taux de mortalité en réanimation, à J28, 3 mois et 6 mois, étaient respectivement de 47%, 49%, 62,5% et 66%. Parmi les 115 patients sortis vivants de réanimation, seulement 7 patients ont été secondairement transplantés, alors que 48 n’avaient pas de contre-indication apparente à la greffe. En analyse univariée, 36 variables enregistrées au départ étaient associées à la mortalité en réanimation et à J28, incluant la ventilation mécanique, la dialyse, les catécholamines et des niveaux élevés de scores pronostiques. Les Scores généraux de réanimation étaient meilleurs pour prédire la mortalité à court terme que les scores d’insuffisance hépatique. La meilleure prédiction la mortalité en réanimation (AUROC = 0,94) et à J28 (AUROC = 0,89) a été fournie par la variation du SOFA entre J0 et J3. Lorsque l’ensemble de la population était analysée, cet impact persistait sur la mortalité à 6 mois (AUROC = 0,84). Les analyses multivariées consacrées à la mortalité en réanimation ont identifié 3 variables indépendantes, incorporées dans un nouveau modèle pronostique : SOFA≥12 (OR = 5,8 [IC 95% : 02.09 à 11.06] : 2 points), INR≥2.6 (OR = 1,7 [1,2-3,3] ; 1 point) et le recours à une hémofiltration (OR = 4,2 [1.9 à 9.2] ; 1 point). Ces même variables étaient capables le discriminer les survivants à J28 jours, 3 mois et 6 mois. Pour un score = 4 (16% des patients), la prédiction de la mortalité en réanimation était excellente (VPP = 91%), similaire à celle donnée par le delta SOFA (VPP = 93%).

Conclusion : Le taux de mortalité dans notre réanimation médicale était conforme à la littérature, malgré une forte proportion de patients intubés. Les outils d’évaluation pronostiques déjà disponibles sont améliorés en utilisant un regroupement original du SOFA (meilleur indicateur de défaillance extra-hépatique), de l’INR (meilleur marqueur d’insuffisance hépatique) et du recours à la dialyse (intervention thérapeutique au plus fort impact pronostique). Ce score pronostique nous a permis d’identifier les patients dont l’évaluation à J3 n’est pas indispensable pour prédire la mortalité en réanimation. Il doit être validé prospectivement. Dans cette série, l’évaluation pronostique initiale restait pertinente pour prédire la mortalité à 6 mois, en raison d’un accès insuffisant à la transplantation hépatique.


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CO.12Présentation phénotypique de l’hémochromatose au fil du temps : étude d’une cohorte de 2111 homozygotes C282Y constituée entre 1963 et 2014A.-S. Bollart (1), E. Bardou Jacquet (1), A.-M. Jouanolle (1), D. Guyader (1), R. Moirand (1), Y. Deugnier (1)(1) Rennes.

Introduction : L’hémochromatose génétique (HG) est liée à un défaut de production de l’hepcidine, hormone hépatique de régulation du fer systémique, le plus souvent secondaire à une homozygotie pour la mutation C282Y du gène HFE identifiée en 1996. La pénétrance de ce génotype est incomplète. Cette étude a eu pour objectif de décrire (i) l’évolution de l’expression phénotypique de l’HG et (ii) l’influence du poids et de la consommation d’alcool sur sa présentation au fil du temps.

Patients et Méthodes : Pour tous les homozygotes C282Y (H : 1125 - F : 986) diagnostiqués (H : 872 - F : 639) ou dépistés (H : 253 - F : 347) dans notre centre entre 1963 et 2014 et répertoriés, rétrospectivement jusqu’en 1989, puis prospectivement dans la base de données LOGIFER, les éléments suivants, recueillis au moment du diagnostic, ont été extraits : âge, sexe, circonstance du diagnostic, expression clinique, poids, taille, indice de masse corporelle, consommation d’alcool, données biologiques usuelles et bilan martial dont ferritinémie et nombre de grammes de fer soustrait par saignées nécessaire à l’obtention de la désaturation. Ces éléments ont été comparés au cours de 5 périodes successives.

Résultats : Au fil du temps, (i) la cohorte s’est féminisée, (ii) l’âge moyen au diagnostic est resté assez constant avec une tendance à l’augmentation dès 1991, (iii) l’excès de fer a significativement diminué dans les 2 sexes à partir de 1996, (iv) l’impact hépatique (fibrose), cardiaque et pancréatique (diabète) de la surcharge s’est fait moindre, surtout chez l’homme, alors que les manifestations articulaires et générales (asthénie) sont devenues plus fréquentes, notamment chez les femmes et (v) l’exposition aux cofacteurs d’expressivité de l’affection dont l’alcool et le surpoids s’est progressivement et très significativement modifiée chez les hommes. Les principaux résultats concernant les probants sont présentés dans le tableau suivant sachant que, globalement, les mêmes tendances ont été retrouvées chez les apparentés avec un âge au diagnostic (H : 39.9±14.5 ans - F : 43.6±14.1 ans) et un excès de fer (H : 5.8±4 g - F : 2.7±3.3 g) globalement moindres. H : hommes - F : femmes - * ANOVA avec correction de Bonferroni ou test Chi2 de Pearson (SPSS 22.0)

Conclusion : L’atténuation de l’expression clinique et biologique de l’hémochromatose avec le temps n’est pas le fait d’un diagnostic plus précoce. Elle témoigne du recrutement de formes mineures grâce au test génétique, surtout chez les femmes. Elle s’accompagne, chez les hommes, d’une moindre alcoolisation et d’une augmentation du poids avec persistance d’un risque diabétique de type 2 connues pour favoriser la production d’hepcidine et donc limiter la surcharge en fer.


CO.13Intérêt de la chimiothérapie adjuvante après cytoréduction complète et chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale pour carcinose isolée d’origine coliqueM. Maillet (1), O. Glehen (2), J. Lambert (1), D. Goere (3), M. Pocard (1), S. Msika (4), G. Passot (2), D. Elias (3), C. Eveno (1), J.-M. Sabaté (4), T. André (1), J.-M. Gornet (1)(1) Paris; (2) Lyon; (3) Villejuif; (4) Colombes.

Introduction : La chirurgie de cytoréduction (CR) avec chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) a prouvé son efficacité comme traitement de la carcinose péritonéale (CP) d’origine colo-rectale. Des études rétrospectives suggèrent l’intérêt d’une chimiothérapie (CT) adjuvante après CR + CHIP mais son bénéfice après CR complète n’est pas démontré.

Matériels et Méthodes : Cette étude rétrospective multicentrique a inclus des patients tous traités par CR complète et CHIP pour CP isolée d’origine colique. L’objectif principal était la comparaison de la survie globale (SG) selon que les patients aient reçu ou non une CT post opératoire débutée moins de trois mois après la chirurgie. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et la survie sans rechute péritonéale (SSRP).

Résultats : Les dossiers de 612 patients opérés dans 4 centres experts de CHIP de 2004 à 2012 ont été revus dont 231 répondaient aux critères d’inclusion. Après exclusion de 10 patients décédés en post-opératoire (4%), l’analyse a porté sur 221 patients (avec CT : n = 151 ; sans CT : n = 70). La CHIP était principalement réalisée à ventre ouvert (54%) avec de l’oxaliplatine (79 %) soit seule (48%) soit associée à de l’irinotecan (31%) ou de la mitomycine C seule (16%). Les protocoles de CT utilisés en post opératoire (médiane de 6 cycles/patient) étaient les suivants : Folfox (28%), Folfiri bevacizumab (24,5%), Folfiri (16%), Folfiri cetuximab (12,5%), Folfox bevacizumab (9%), Folfox cetuximab (4%), 5FU bevacizumab (3%) et LV5FU2 (3%). Le nombre médian de cycle de CT reçu en pré-opératoire par les patients était de 6 dans les 2 groupes avec ou sans CT post opératoire avec un contrôle de la maladie (stabilité ou réponse objective) dans 87% des cas jugé par scanner selon les critères RECIST 1.1 et/ou une évaluation chirurgicale lors de la CHIP. Avec un suivi médian de 34 mois, la médiane de SG de l’ensemble de la population était de 43,3 mois sans différence entre les groupes avec ou sans CT adjuvante (HR = 0,98 IC95% = 0,62 - 1,55, p = 0.929). En analyse multivariée, un index IPC bas (p

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CO.14Radiochimiothérapie pré-opératoire et chimiothérapie post-opératoire avec la capécitabine et l’oxaliplatine vs. capécitabine seule dans le cancer du rectum localement avancé : analyse intermédiaire de survie sans maladieM. Ducreux (1), K. Haustermans (2), T. Price (3), B. Nordlinger (4), R.-D. Hofheinz (5), J.-F. Daisne (6), J. Janssens (7), B. Brenner (8), P. Schmidt (9), H. Reinel (10), S. Hollerbach (11), K. Caca (12), F. Fauth (13), C.-V. Hannig (14), J. Zalcberg (15), N. Tebbutt (16), M. Mauer (17), C. Messina (17), M. Lutz (18), E. Van Cutsem (2), H.-J. Schmoll (19)(1) Villejuif; (2) Louvain, BELGIQUE; (3) Woodville, AUSTRALIE; (4) Boulogne-Billancourt; (5) Mannheim, ALLEMAGNE; (6) Namur, BELGIQUE; (7) Turnhout, BELGIQUE; (8) Petah Tiqva, ISRAËL; (9) Neunkirchen, ALLEMAGNE; (10) Schweinfurt, ALLEMAGNE; (11) Celle, ALLEMAGNE; (12) Ludwigsburg, ALLEMAGNE; (13) Hanau, ALLEMAGNE; (14) Bottrop, ALLEMAGNE; (15) Melbourne, AUSTRALIE; (16) Heidelberg, AUSTRALIE; (17) Bruxelles, BELGIQUE; (18) Saarbrucken, ALLEMAGNE; (19) Halle, ALLEMAGNE.

Introduction : L’essai PETACC-6 vise à déterminer si l’ajout de l’oxaliplatine à la radiochimiothérapie préopératoire à base de fluoropyrimidine orale (CRT) suivie d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine +/- oxaliplatine en postopératoire (CT) améliore la survie sans maladie (DFS) dans le cancer du rectum localement avancé.

Matériels et Méthodes : Entre 11/2008 et 09/2011, les patients atteints d’un adénocarcinome du rectum à moins de12 cm de la marge anale, T3-4 et/ou N+, sans aucun signe de la maladie métastatique et considérés comme résécables au moment de l’entrée ou devant devenir résécables ont été randomisés pour recevoir 5 semaines de CRT préopératoire avec la capécitabine, suivis par 6 cycles de chimiothérapie adjuvante avec la capécitabine (bras 1) ou la capécitabine + oxaliplatine (bras 2) avant et après la chirurgie. La survie sans maladie (DFS) a été définie comme le temps entre la randomisation et le premier épisode de récidive locorégionale ou à distance, l’apparition d’un cancer secondaire ou le décès. Les patients avec une résection R2, une tumeur qui ne pouvait pas être réséquée ou des métastases à distance détectées au moment de l’intervention chirurgicale ont été considérés comme des échecs au moment de la chirurgie. 440 événements étaient nécessaires pour avoir 80% de puissance afin de détecter une amélioration de DFS à 3 ans de 65% avec la capécitabine seule à 72% avec la capécitabine + oxaliplatine (HR = 0,763) en utilisant un test bilatéral avec un risque de 5% et autorisant une analyse intermédiaire de l’efficacité précoce à 200 événements. L’analyse principale a été réalisée en intention de traiter et ajustée selon les facteurs de stratification (catégorie clinique de T, statut ganglionnaire, distance de la tumeur à la marge de l’anus et de la méthode de stadification locorégionale) à l’exception du centre.

Résultats : 1094 patients ont été randomisés (547 dans chaque bras). 543 patients éligibles dans le bras 1 et 528 dans le bras 2 ont commencé leur traitement préopératoire (3/528 patients sans oxaliplatine dans le bras 2), et 420/543 (77,3%) et 381/525 (72,6%) patients ont commencé la chimiothérapie post-opératoire conformément au protocole. Dans le groupe 2, 45/381 (11,8%) patients n’ont pas reçu l’oxaliplatine postopératoire. Les principales raisons pour l’arrêt du protocole étaient une progression de la maladie (3,9% dans le bras 1 vs. 3,8% dans le bras 2), une toxicité (7,7% contre 16,5%), une complication chirurgicale (8,7% contre 9,1%), le refus du patient (5,9% vs. . 10,8%). A l’analyse intermédiaire prévue, le comité de surveillance des données indépendant a recommandé la présentation anticipée des résultats. Après un suivi médian de 31 mois, 124 et 121 événements de récidives ont été observés dans le bras 1 et 2 (RR ajusté = 1,036, IC

à 95% : 0,806 -1,331, P = 0,781). La DFS à 3 ans était de 74,5% (IC 95% : 70,1% - 78,3%) dans le bras 1, ce qui était plus élevé que prévu versus 73,9% (IC 95% : 69,5% - 77,8%) dans le bras 2. La probabilité d’obtenir un résultat significatif après 440 événements sous l’hypothèse d’un RR = 0.763 est de 7% seulement.

Conclusion : Les résultats intermédiaires avec un suivi médian de 2,6 ans ne semblent pas indiquer de bénéfice de DFS en faveur de l’ajout de l’oxaliplatine à la RCT préopératoire à base de capécitabine et à la CT postopératoire. Cependant, 245 évènements sur les 440 requis sont survenus et au moins 2 années supplémentaires de suivi sont nécessaires pour l’évaluation finale.


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CO.15Impact des polymorphismes génétiques de la voie du VEGF sur la réponse au bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique : résultats d’une étude piloteC. Sibertin-Blanc (1), J. Mancini (1), A. Fabre (1), A. Lagarde (1), J. Del Grande (1), J.-F. Seitz (1), S. Olschwang (1), L. Dahan (1)(1) Marseille.

Introduction : Le bevacizumab est une des biothérapies majeures dans la prise en charge du Cancer Colorectal Métastatique (CCRM). Malgré son efficacité largement démontrée, certains patients sont d’emblée ou acquièrent une résistance au bevacizumab. Il n’existe pas à l’heure actuelle de facteur prédictif validé de réponse ou de toxicité au bevacizumab. Certains Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) ont été décrits comme ayant un impact fonctionnel sur les protéines de la voie du VEGF. De plus certains SNPs ont été étudiés en tant que facteur prédictif dans le CCRM. Cependant la plupart des études sont rétrospectives non contrôlées et les résultats sont divergents. Notre étude a pour objectif d’évaluer l’impact de 10 SNPs sur les gènes VEGF-A, VEGFR-1 ; VEGFR-2 et HIF-1α sur le temps jusqu’à échec du traitement, puis sur la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), la réponse et la survenue d’une hypertension artérielle (HTA) chez des patients traités par bevacizumab pour un CCRM.

Patients et Méthodes : Tous les patients âgés de plus de 18 ans présentant un adénocarcinome colorectal métastatique ayant été traités par au moins une cure de bevacizumab dans le service d’oncologie digestive de la Timone et pour qui nous disposions d’un échantillon d’ADN constitutionnel ont été inclus de manière rétrospective. Les génotypages ont été réalisés par PCR de type TaqMan®. Une évaluation clinico-biologique et radiologique était réalisée toutes les 6-8 semaines. Tous les patients avaient signé un consentement institutionnel. Les SNPs ont été retenus sur la base d’études précédentes ayant montré leur importance clinique (pronostique ou prédictive) et fonctionnelle ainsi que sur leur fréquence relative.

Résultats : Entre septembre 2005 et janvier 2014, 89 patients ont été inclus avec 70,8% d’hommes qui présentaient en majorité un bon état général (stade OMS = 0-1). La tumeur initiale se situait majoritairement au niveau du côlon gauche (49,4%) ; 75,3 % présentaient des métastases synchrones. Les métastases étaient multiples dans 66,3% des cas. Le bevacizumab était administré en majorité en première ligne (61,8%), en association avec du FOLFIRI (77,5%). Les patients ont reçu en moyenne 19 cures [1-75]. Le SNP VEGF-A c.*237C>T (appelé communément VEGF-A +936C>T) était corrélé de manière significative en analyse uni- et multivariée au temps jusqu’à échec du traitement (14,2 mois pour les génotypes CC contre 6,0 mois pour les génotypes CT et TT ; p = 0,022, HR = 1,75 IC 95% [1,08-2,83] ). De plus ce SNP était associé de manière significative en analyse univariée à la SG (médiane à 29,1 mois pour les génotypes CC vs. 19,7 mois pour les CT et TT ; p = 0,016), la SSP (médiane à 15 mois pour les CC vs. 7 mois pour les CT et TT ; p = 0,044). En analyse uni- et multivariée, les génotypes CC présentaient plus d’HTA sévère (HTA>1) en comparaison avec les génotypes CT et TT (29,5% et 7,1% respectivement ; p = 0,022 OR = 0,159, IC95% [0,033-0,770] ).

Discussion : Cette étude est la première à montrer un impact prédictif de ce SNP sur la réponse au bevacizumab dans le CCRM. Sur le plan biologique l’allèle T a été décrit comme entraînant un taux de VEGF-A circulant plus bas ce qui pourrait expliquer la résistance au bevacicumab pour les patients porteurs de l’ allèle T. De plus, il a été suggéré par certaines études que la survenue d’une HTA pourrait être un facteur prédictif de réponse au bevacizumab, ceci va dans le sens de notre étude puisque les patients CC étaient ceux qui répondaient le mieux au traitement mais aussi ceux qui avaient le plus d’HTA>1.

Conclusion : Notre étude a permis de montrer que le SNP VEGF-A c.*237C>T était associé de manière significative au temps jusqu’à échec du traitement et à la survenue d’une HTA. A l’heure de la médecine personnalisée, il est essentiel de déterminer des sous-groupes de patients pouvant bénéficier de ces biothérapies et d’anticiper la survenue des effets secondaires afin de les prendre en charge précocement et qu’ils ne soient pas des facteurs limitant la prescription. Ces données sont en cours de validation sur 316 échantillons d’ADN issus de l’étude Prodige 9 évaluant l’intérêt du bevacizumab en entretien pendant les pauses.


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CO.16Etude MOSAÏC : actualisation de la survie à 10 ans et évaluation de l’impact de la mutation BRAFP. Artru (1), G. Lledo (1), B. Chibaudel (2), J. Desramé (1), J.-F. Fléjou (2), T. André (2), A. de Gramont (2)(1) Lyon; (2) Paris.

Introduction : L’étude MOSAIC (André T, N Engl J Med, 2004) a démontré chez les patients opérés d’un cancer colique de stade II/III un bénéfice en survie sans progression (SSP) à 3 ans et en survie globale (SG) de l’oxaliplatine ajouté au 5FU infusionnel et à l’acide folinique (LV5FU2) constituant ainsi le schéma FOLOFX 4. Celui-ci a également montré un bénéfice pour les tumeurs avec instabilité microsatéllitaire ou dMMR (deficient MisMatch Repair) (Fléjou JF ASCO 2014). Nous rapportons ici : 1) les résultats de MOSAÏC actualisés aprés 10 ans de suivi et 2) les résultats obtenus dans la population évaluable pour BRAF.

Patients et Méthodes : Les données de survie à 10 ans sont présentées sur la population entière de l’étude (n = 2246). Les blocs tumoraux étaient disponibles pour 903 patients permettant une recherche de la mutation V600E du gène de BRAF par une méthode de préamplification suivie de la technique ARMSO. Les mutations repérées ont été confirmées par une technique de pyroséquençage. Dans la population analysée 15 variables furent analysées en uni/multivariée quant à leur valeur pronostique pour la SSR.

Résultats : 1. A10 ans dans l’ensemble de la population (stades II et III), les taux de SSR furent de 61.7% et de 67.5% (HRDFS 0.82 ; P = 0.007) et les taux de SG de 67.1% et de 71.7% (HROS 0.85, P = 0.043) respectivement dans les bras LV5FU2 et FOLFOX4. Concernant les patient de stade III le HR (Hazard Ratio) pour la SSR et la SG fut respectivement de0.79 (p = 0.007) and 0.80 (P = 0.015).2. Au total, 94 patients (10.4%) présentaient une mutation de BRAF dont les données de survie sont présentées dans le tableau 1. En analyse multivarie (n = 903), la mutation de BRAF n’avait pas de valeur pronostique pour la SSR (p = 0.82) contrairement au statut dMMR qui en possédait une en analyse uni et multivariée.

Stades II and III SSR à 3ans, % (SE) SG à 10 ans, % (SE)

BRAF muté (n = 94)-FOLFOX4 (n = 50)-LV5FU2 (n = 44) HR (95% CI) P-value

80.0 (5.7) 63.6 (7.2)0.50 (0.25-0.99) 0.046

75.8 (6.1) 65.7 (7.2) 0.66 (0.31-1.41) 0.287

BRAF sauvage (n = 809)-FOLFOX4 (n = 413)-LV5FU2 (n = 396) HR (95% CI) P-value

78.4 (2.0) 76.1 (2.1) 0.90 (0.72-1.12) 0.338

70.3 (2.3) 68.4 (2.4) 0.94 (0.73-1.20) 0.599

Conclusion : A 10 ans, le bénéfice en survie globale apporté par l’oxalipltaine, comme traitement adjuvant des cancers coliques opérés, est confirmé. Les patients avec tumeur BRAF muté semblent bénéficier du traitement par FOLFOX4.


CO.17Résultats finaux de l’étude DREAM dans le traitement en première ligne des cancers colorectaux métastatiques (CCRm)G. Lledo (1), P. Artru (1), B. Chibaudel (2), C. Tournigand (3), J.-F. Ramée (4), M. Mabro (5), C. Louvet (2), J. Desramé (1), A. de Gramont (2)(1) Lyon; (2) Paris; (3) Créteil; (4) Nantes; (5) Suresnes.

Introduction : La combinaison d’anticorps monoclonaux anti-VEGF et anti EGFR a donné des résultats défavorables dans deux phases III (CAIRO 2 et PACCE). L’étude DREAM posait la question de l’intérêt de l’erlotinib(E) en combinaison au bevacizumab (B) en traitements d’entretien après une chimiothérapie d’induction de 3 à 6 mois.

Patients et Méthodes : DREAM était une phase III internationale randomisant les patients traités en première ligne pour un CCRM. Les patients non progressifs ou opérés après une chimiothérapie d’induction comprenant du B recevaient soit B (7.5 mg/kg J1 = J21), soit B (même schéma) et E (150 mg/j per os) comme traitement d’entretien jusqu’à progression après une stratification par centre, IP à l’inclusion, taux de PAL, LDH, type de chimiothérapie d’induction induction (XELOX2-B vs. mFOLFOX7-B ou FOLFIRI-B), statut KRAS, âge, nombre de sites métastatiques et réponse tumorale and (RR). L’objectif principal était la survie sans progression (SSP) depuis la randomisation, les objectifs secondaires étant la survie globale (SG), la SSP depuis le début de l’étude, les périodes de traitements sans chimiothérapie, la toxicité et l’analyse selon le statut RAS. Une étude qualité de vie était également prévue.Enfin les résultats du traitement d’induction des 311 premiers patients étaient analysés (randomisés avant induction entre FOLFOX-B et XELOX2-B), les patients suivant recevant un traitement d’induction selon la décision de l’investigateur.

Résultats : Parmi les 701 patients inclus dans le traitement d’induction, 452 ont été randomisés pour la maintenance (B, 228 ; BE, 224) avec un suivi médian de 50 mois. Les médianes de SSP des bras B vs. BE étaient respectivement de 4.9 vs. 5.9 mois (HR 0.77, CI 0.62-0.94 ; p = 0.012), avec depuis l’inclusion initiale des médiane de SSP 9.3 vs. 10.2 mois (HR 0.76, 95%CI 0.63-0.93 ; p = 0.007). Les médianes de SG étaient, après randomisation pour la maintenance, de 22.0 vs. 25.0 mois (HR 0.80, CI 0.63-0.98 ; p = 0.034), et, depuis l’induction de 26.9 vs. 30.5 mois (HR 0.80, CI 0.64-0.99 ; p = 0.040). Tous les sous groupes, y compris les patients avec tumeur mutés KRAS avaient un bénéfice en SG et taux de réponse sous entretien (KRAS WT 15.4% vs. 24% (OR 0.58, CI 0.27-1.19 ; p = 0.133), KRAS mut 8.3% vs. 19.7% (OR 0.37, CI 0.12-1.04 ; p = 0.041) ). Les patients du bras B arm vs. ceux du bras BE arm avaient moins de diarrhée sévère (0.9% vs. 9.3%), de rash (0% vs. 21.4%). Le temps moyen de traitement dans le bras BE était de 110 jours. Enfin pour les 311 patients randomisés entre XELOX 2 B versus FOLFOX-B il n y avait pas de différence de SG, SSP et RR (SG 26.6/23.4 mois (HR 1.24, CI 0.98-1.59 ; p = 0.075), SSP 7.9/8.7 mois (HR 0.98, CI 0.74-1.31 ; p = 0.918), . RR (mFOLFOX7/XELOX2) 50.0%/49.3%).

Conclusion : La combinaison BE comme traitement de maintenance du CCRM après une chimiothérapie d’induction avec B permet d’allonger significativement la SSP et la SG des patients atteints de CCRM. Cette efficacité existe également chez les patients KRAS mutés.


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CO.18Analyse intermédiaire de PRODIGE 9, étude de phase III randomisant la pause ou l’entretien avec bévacizumab pendant les intervalles libres de chimiothérapie dans le cancer colorectal métastatiqueT. Aparicio (1), J. Bennouna (2), K. Le Malicot (3), F. Ghiringhelli (3), V. Boige (4), J. Taïeb (5), O. Bouché (6), E. François (7), J.-M. Phelip (8), C. Borel (9), R. Faroux (10), L. Dahan (11), S. Jacquot (12), D. Genet (13), F. Desseigne (14), P. Texereau (15), F. Khemissa (16), E. Suc (17), Y. Becouarn (18), C.-B. Levaché (19), Y. Rinaldi (11), J.-B. Bachet (5), C. Lepage (3)(1) Bobigny; (2) Nantes; (3) Dijon; (4) Villejuif; (5) Paris; (6) Reims; (7) Nice; (8) Saint-Étienne; (9) Strasbourg; (10) La Roche-sur-Yon; (11) Marseille; (12) Montpellier; (13) Limoges; (14) Lyon; (15) Mont-de-Marsan; (16) Perpignan; (17) Toulouse; (18) Bordeaux; (19) Périgueux.

Introduction : Le FOLFIRI + bévacizumab (bev) est une biochimiothérapie (CT) de 1ère ligne standard du cancer colorectal métastatique (CCRm). En cas de maladie contrôlée mais considérée comme définitivement non opérables à l’issue d’un traitement d’induction, des périodes de désescalades thérapeutiques ou d’intervalles libres de chimiothérapie (ILC) sont nécessaires pour diminuer la toxicité de la CT. L’intérêt du maintien d’un traitement par anti-angiogénique seul pendant l’ILC reste à démontrer.

Patients et Méthodes : L’étude PRODIGE 9 visait à comparer la durée de contrôle de la maladie (DCM) par une 1ère ligne de CT suivie d’un entretien avec bev (Bras A) ou d’une pause sans bev (Bras B) au cours de l’ILC. Les patients (pts) des deux bras recevaient 12 cycles de CT d’induction par FOLFIRI + bev ; en cas de maladie contrôlée un ILC était débuté jusqu’à progression. La CT (8 cycles) était alors réintroduite à la progression ; puis un nouvel ILC était mis en place et ainsi de suite. La DCM était définie par le délai entre la randomisation (faite avant tout traitement) et l’échec de la stratégie, correspondant à la progression de la tumeur ou le décès au cours d’une séquence de FOLFIRI + bev. Les hypothèses statistiques prévoyaient un allongement de la DCM de 10 à 14 mois (α bilatéral = 5%, 1-β = 80, HR = 0.74, Nombre de pts prévus = 494). Les résultats de l’analyse intermédiaire (AI) sont présentés après que 203 événements aient été observés.

Résultats : 494 pts ont été randomisés entre mars 2010 et juillet 2013. L’AI a été réalisée sur les données de 490 pts (245 dans les deux bras). L’âge médian était de 64,5 années, 218 (44%) pts avaient une tumeur primitive non-réséquée. Au cours de la CT d’induction, 68% des pts ont reçu les 12 cycles prévus. Au moment de l’analyse, 60% des pts avaient reçu seulement la 1ère séquence de FOLFIRI + bev et 29% avaient reçu 2 séquences. La DCM médiane était de 14,3 mois [95% IC : 12,16 ; 18,3] dans le bras A et de 13,4 mois [95% IC : 11,7 ; 17,3] dans le bras B (HR = 0,98 ; p = 0,86). La survie sans progression (SSP) estimée était de 9,2 mois [95% IC : 8,2 ; 9,7] dans le bras A et 8,0 mois [95% IC : 7,7 ; 9,0] dans le bras B. La médiane de survie globale n’était pas atteinte au moment de l’AI. Les toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 74% des pts du bras A et 71% du bras B. Les événements indésirables graves rapportés étaient attendus.

Conclusion : La stratégie évaluée dans PRODIGE 9, alternant les séquences de CT et d’ILC avec ou sans entretien par bev, a révélé une DCM prolongée dans les deux bras et plus longue que prévue dans le bras B. L’AI ne montre pas d’amélioration significative de la DCM avec un traitement d’entretien par bev. Une tendance à une SSP prolongée est observée dans le bras entretien par bev ; ceci devra être confirmé par l’analyse finale prévu en 2015. Aucune augmentation de la toxicité dans le bras entretien par bev n’a été observée. Cette étude valide pour la première fois la stratégie de réintroduction à progression d’un schéma de CT à base d’irinotécan en première ligne de CCRm.

Remerciements, financements, autres : Remerciements à tous les investigateurs et à l’équipe du CRGA de la FFCD

Financements : INCa, Ligue Nationale contre le Cancer et subvention du laboratoire Roche.


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CO.19Le microbiote intestinal comme marqueur potentiel du cancer colorectalJ. Tap (1), G. Zeller (2), A. Voigt (2), A. Amiot (1), J. Tran Van Nhieu (1), N. de Angelis (1), T. Aparicio (3), S. Sunagawa (2), J.-R. Kultima (2), J.-P. Carrau (4), C. Tournigand (1), E. Zrihen (5), M. Von Knebel Doeberitz (2), P. Schrotz-King (2), M. Kloor (2), P. Bork (2), I. Sobhani (1)(1) Créteil; (2) Heidelberg, ALLEMAGNE; (3) Bobigny; (4) Paris; (5) Vitry-sur-Seine.

Introduction : Le cancer colorectal (CCR) reste une maladie très prévalente, à mauvais pronostic et coûteux. Son dépistage non invasif a permis de réduire son incidence, sa mortalité et son cout global pour la société. Plusieurs espèces bactériennes du microbiote intestinal ont été incriminées dans le développement du CCR mais leur potentiel comme biomarqueurs reste à explorer. Cette étude présente l’analyse métagénomique par séquençage total de l’ADN fécal pour identifier des marqueurs discriminants de taxonomie microbienne dans un contexte de dépistage.

Patients et Méthodes : Après information et recueil de consentement, 156 patients à risque de CCR moyen à élevé, adressés pour une coloscopie de dépistage, ont été inclus dans une cohorte exploratrice. 335 patients issus de différents centres européens ont ensuite été inclus dans une cohorte de validation. Des échantillons fécaux ont été prélevés au moins deux à quatre semaines à distance de toute prise de polyéthylène-glycol ou d’antibiotique. Les données cliniques, endoscopiques et histopathologiques ont été recueillies à partir des dossiers médicaux ainsi que le résultat du test HEMOCULT® et la classification TNM. Après l’extraction de l’ADN fécal, une moyenne de 70 millions de séquences a été obtenue pour chaque échantillon par la technologie Illumina HiSeq 2500. L’analyse bioinformatique a été réalisée d’une part par le logiciel MOCAT pour l’assemblage des séquences et la détection des gènes et d’autre part par SpecI pour la détection et la quantification des espèces microbienne. L’extraction des biomarqueurs et la modélisation ont été effectuées à l’aide d’une régression logistique de type LASSO. La mesure des performances du modèle a été faite à travers des validations croisées 10-fold. Une analyse fonctionnelle de chaque métagénome a été estimée à partir des bases de données CAZy et KEGG.

Résultats : Dans la cohorte exploratoire, 156 patients ont été inclus, 53 dans le groupe CCR et 103 dans le groupe contrôle (absence de CCR ou d’adénome >7 mm). Dans la cohorte de validation indépendante, 335 patients ont été inclus (38 dans le groupe CCR). Après régression logistique, une combinaison de 18 marqueurs bactériens permettant de discriminer les patients atteints de CCR et les contrôles, a été identifiée. La performance diagnostique du modèle métagénomique (AUROC = 0,86) est supérieure au test HEMOCULT® avec un gain de sensibilité d’environ 35 %. La performance diagnostique du modèle métagénomique était similaire quelle que soit l’âge, le sexe, les antécédents personnels ou familiaux d’adénome et/ou de CCR et la classification TNM. Le modèle métagénomique a été validé dans la cohorte de validation indépendante (AUROC = 0,83). Par ailleurs, il a été montré que les marqueurs isolés du microbiome intestinal fécal étaient enrichis sur le microbiote associé à la tumeur chez les patients du groupe CCR (p < 0.001) suggérant une interaction entre l’hôte et son microbiote au niveau de la muqueuse tumorale. L’estimation du potentiel fonctionnel du microbiome intestinal a suggéré une modification du métabolisme bactérien chez les patients du groupe CCR sous la forme d’une réduction de l’activité de dégradation des fibres alimentaires, d’une augmentation du catabolisme des glycosides de l’hôte et d’une augmentation de la synthèse de lipopolysaccharides.

Conclusion : L’analyse exhaustive du microbiome intestinal par une approche métagénomique a permis de confirmer la présence d’une dysbiose spécifique du CCR. L’utilisation de marqueurs bactériens permet des performances

diagnostiques supérieures au test HEMOCULT®. L’analyse fonctionnelle du microbiome intestinal suggère une modification du métabolisme bactérien associé au CCR. Ces données originales pourraient permettre d’améliorer le dépistage non-invasif du CCR et d’offrir de nouvelles opportunités de prévention du CCR en utilisant le microbiome intestinal comme cible.


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CO.20Effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo de la protéine MAM identifiée chez Fæcalibacterium prausnitzii, une bactérie majeure du microbiote intestinal et déficiente dans la maladie de CrohnE. Quévrain (1), C. Michon (2), M.-A. Maubert (1), F. Chain (2), L. Bermudez-Humaran (2), C. Bridonneau (2), J.-P. Grill (1), C. Aubry (2), N. Breyner (2), J.-M. Chatel (2), G. Trugnan (1), P. Langella (2), H. Sokol (1), P. Seksik (1)(1) Paris; (2) Jouy-en-Josas.

Introduction : Des travaux récents de notre équipe nous ont permis de mettre évidence l’existence d’une protéine de 15kDa (MAM) produite par Faecalibacterium prausnitzii, une bactérie commensale impliquée dans la physiopathologie de la maladie de Crohn. La protéine MAM et/ou les peptides issus de cette protéine, détectés dans le surnageant de culture de F. Prausnitzii, participent à l’effet anti-inflammatoire de cette bactérie en diminuant l’activation de la voie NF-κB dans les cellules épithéliales intestinales. Nous avons souhaité évaluer l’effet anti-inflammatoire de la protéine MAM, à la fois in vitro, sur la voie NF-κB, et in vivo dans un modèle de colite murine.

Matériels et Méthodes : En raison de la forte hydrophobicité de la protéine MAM, nous empêchant de l’obtenir par synthèse chimique totale ou par expression dans un système hétérologue, nous avons développé une approche de biologie moléculaire en transfectant le gène codant la protéine MAM dans un modèle de cellule épithéliale (HEK293, HT29) sans et avec stimulation de la voie NF-κB (par CARD-11 ou IKKβ) et en utilisant un système rapporteur bioluminescent de la voie NF-κB. Pour étudier l’effet anti-inflammatoire de MAM in vivo, une stratégie utilisant une de souche Lactococcus lactis capable de délivrer un ADNc a été adoptée. Deux types de plasmides, pILMAM (contenant l’ADNc de MAM sous la dépendance du promoteur pCMV) et son équivalent pILEMPTY ont été utilisés. Ces souches ainsi transformées ont été données en gavage à des souris soumises à une colite induite par le DNBS. Différents paramètres ont été mesurés afin d’évaluer l’effet de la protéine MAM sur l’inflammation (poids, score macroscopique de Wallace, dosage de cytokines dans les ganglions mésentériques).

Résultats : La transfection du gène de la protéine MAM (MAM+) dans des cellules épithéliales (HEK293T, HT29) a permis d’observer une diminution significative de l’activation de la voie NF-κB par CARD-11 (24 ± 3 x UA d’activation dans les cellules MAM- vs. 4 ± 1 x UA d’activation dans les cellules MAM+) avec un effet-dose. Cette diminution de l’activité de NF-κB a été également observée dans le système MAM+ après stimulation par IKKβ (partie distale de la voie NF-κB). De plus, nous avons observé, en microscopie à fluorescence dans les cellules HEK293, une localisation péri-nucléaire de la protéine MAM ainsi qu’une co-localisation de cette protéine avec IKKβ. Ces données confortent les résultats obtenus sur la signalisation cellulaire du surnageant de F. Prausnitzii. In vivo, nous avons obtenu une amélioration du tableau inflammatoire dans le cas de colites induites au DNBS chez les souris ayant reçu par voie orale la souche de L. Lactis pILMAM vs. celles ayant reçu la souche de L. Lactis pILEMPTY. Il a ainsi été observé une perte de poids moindre, un score macroscopique amélioré et une diminution de la production des cytokines pro-inflammatoires INF-ɣ et IL17-A chez les souris pILMAM. La présence de l’ARNm ainsi que de la protéine MAM in vivo a également été observée.

Conclusion : L’expression in situ de la protéine MAM, dans un modèle de colite murine, a permis de montrer les propriétés anti-inflammatoires de MAM. Ces données in vivo confirment les résultats observés in vitro sur la voie Nf-κB. Des travaux sont actuellement menés afin d’identifier les partenaires cellulaires de MAM et d’affiner nos connaissances sur son mode d’action anti-inflammatoire dans les cellules épithéliales intestinales.


CO.21L’invalidation de CARD9 induit un microbiote intestinal pro-inflammatoireB. Lamas (1), C. Bridonneau (2), G. Da Costa (2), T.-W. Hoffmann (2), P. Langella (2), M. Lavie-Richard (2), H. Sokol (1)(1) Paris; (2) Jouy-en-Josas.

Introduction : Un déséquilibre au sein du microbiote intestinal appelé dysbiose est associé à de multiples maladies et en particulier aux Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI). La pathogénèse des MICI reste encore inconnue mais implique une réponse immunitaire intestinale dérégulée vis-à-vis du microbiote intestinal chez des hôtes génétiquement prédisposés. Parmi ces facteurs génétiques, on retrouve des polymorphismes touchant le gène Card9 (Caspase Recruitment Domain 9). Ce gène code une protéine adaptatrice exprimée dans les cellules présentatrices d’antigènes et qui joue un rôle dans la détection d’une grande variété de micro-organismes intestinaux commensaux et pathogènes. Des travaux récents ont montrées que les souris invalidées pour le gène Card9 (Card9-KO) présentaient une sensibilité accrue à la colite induite par le dextran sulfate sodium (DSS) et une réponse immune anormale, avec une diminution de la production d’IL-6, IL-17, IFN-γ et IL-22 dans le colon. D’autre part il a été observé que le microbiote des souris Card9-KO était différent de celui des souris sauvages (WT). Le but de cette étude a été d’explorer le rôle du microbiote intestinal dans la susceptibilité des souris Card9-KO à la colite induite par le DSS.

Matériels et Méthodes : Quarante souris axéniques (GF) C57BL/6 WT ont été randomisées en deux groupes dans des isolateurs séparés et colonisées par gavage avec le microbiote fécal de souris C57BL/6 WT (GF MWT) ou de souris Card9-KO (GF MKO). Trois semaines après l’inoculation de la flore, les souris ont reçu 2% de DSS dans l’eau de boisson pendant 7 jours puis de l’eau pendant 5 jours. Un bilan quotidien des souris a été effectué afin de déterminer la perte de poids des animaux et l’index d’activité de la colite. Le score histologique de l’inflammation a été déterminé en fin d’expérience. Les transcrits de 179 gènes associés à l’inflammation ont été quantifiés au niveau du colon par la technologie Nanostring® (Mouse inflammation Codeset). L’analyse statistique a été réalisée avec des tests non paramétriques et les différences avec un P inférieur à 0,05 ont été considérées significatives.

Résultats : La colite induite par le DSS est plus sévère dans les souris GF MKO comparée aux souris GF MWT, avec une perte de poids et un score DAI plus élevés durant la période de récupération (p

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CO.22Effet protecteur de la neurostimulation sacrée dans un modèle préclinique de colite aiguë au TNBSA.-C. Cabral Cordeiro Da Silva (1), J. Brégeon (1), P. Aubert (1), J. Jaulin (1), J. Chevalier (1), J. Hervouet (1), D. Minault (1), E. Coron (1), G. Meurette (1), M. Neunlist (1) (1) Nantes.

Introduction : Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) touchent principalement les sujets jeunes et entraînent un préjudice important à leur qualité de vie avec un coût sociétal élevé. Bien que les traitements pour les MICI ont fait des progrès récents, notamment avec la thérapie biologique, les effets secondaires, la perte d’efficacité et la prévention des rechutes restent encore à maîtriser. Un taux encore considérable de patients auront recours à un traitement chirurgical. Au cœur de la pathogénèse des MICI, il existe des altérations de la barrière épithéliale intestinale (BEI) déterminées par une hyperperméabilité et un défaut de réparation. Cependant les thérapies que ciblent le renforcement de la BEI sont actuellement inexistantes. Le système nerveux entérique (SNE) est un des principaux régulateurs de l’homéostasie de l’intestin et des fonctions de la BEI. La stimulation des racines sacrées (SRS), utilisée couramment dans le traitement des troubles fonctionnels de l’intestin, a été montrée ayant un effet de renforcement de la BEI, probablement par l’activation du SNE (1). Ainsi, le but de cette étude a été de déterminer l’effet protecteur de la SRS sur la BEI lors d’une inflammation colique aiguë.

Matériels et Méthodes : Seize porcs ont été implantés bilatéralement au niveau de S3 et ont été soumis à un lavement rectal au TNBS. Huit porcs ont reçu une stimulation continue pendant 6h (3h avant et 3h après le lavement), alors que les animaux du groupe contrôle ont été implantés mais non stimulés. Des biopsies rectales ont été obtenues avant (T0) et 1h, 3h, 24h après le lavement au TNBS pour des analyses ex vivo. Les fonctions et la structure de la BEI, ainsi que l’inflammation intestinale ont été étudiées par des approches histologiques et transcriptomiques. La perméabilité paracellulaire et transcellulaire a été évaluée en chambres d’Ussing. De plus, des analyses in vivo par endoscopie et endomicroscopie confocale (EMC) ont été réalisées pour analyser la muqueuse rectale.

Résultats : Nos résultats ont montré pour les deux groupes une augmentation précoce et significative de la perméabilité intestinale dès 1h après le TNBS. Après 24h, la perméabilité restait encore significativement élevée par rapport au niveau à T0 pour le groupe contrôle, alors que pour le groupe stimulé elle était comparable à T0. Conséquemment, le score UCEIS à 24 h pour le groupe stimulé était diminué par rapport au groupe contrôle. L’EMC a caractérisé les altérations des propriétés de cryptes induites par le TNBS à 24 h. La SRS a été capable de réduire significativement ses modifications. De plus, à 24h, la desquamation épithéliale était significativement augmentée dans le groupe contrôle par rapport à T0. Finalement, l’expression transcriptomique et protéique de ZO-1, une protéine impliquée dans la régulation des jonctions serrées, et donc de la perméabilité de la BEI, était significativement supérieure pour le groupe stimulé à 24h. Nos résultats démontrent que la SRS favoriserait la réparation des lésions aiguës de la muqueuse induites par le TNBS, en rétablissant la perméabilité et la structure de la BEI.

Conclusion : En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’effet protecteur de la SRS après un stress inflammatoire aigu dans un modèle préclinique. A ce jour, il n’existe pas de traitement ciblant le renforcement de la barrière intestinale. Dans ce contexte, si ces résultats se confirment dans des modèles chroniques et ainsi que chez l’homme, l’utilisation de la SRS pourrait représenter une thérapie prometteuse dans la prise en charge des MICI et des maladies avec une dysfonction de la BEI. L’utilisation du modèle préclinique favorisera un transfert rapide de cette technique à l’homme.

Références : 1. Neurogastroenterol Motil 2012 ; 24, 267-e110. Pour consulter ce résumé en ligne: http://www.snfge.org/resumes/9913

CO.23La N-acyl-homosérine lactone 3-oxo-C12, molécule du dialogue interbactérien (quorum sensing), exerce des effets sur l’hôte : vers une implication du quorum sensing dans les maladies inflammatoires chroniques intestinalesC. Landman (1), M. Clément (1), H. Nsiri (1), E. Quévrain (1), T. Bazin (1), L. Brot (1), J.-P. Grill (1), M.-A. Maubert (1), L. Humbert (1), H. Sokol (1), G. Trugnan (1), D. Rainteau (1), P. Seksik (1)(1) Paris.

Introduction : La dysbiose associée aux maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) entraîne des modifications profondes de l’écosystème bactérien. Nous avions montré que le profil des molécules du dialogue inter-bactérien, les N-acyl-homosérine lactones (AHLs), était altéré au cours de la dysbiose. En particulier, on observait au cours de cette dysbiose une carence en une AHL dominante de l’écosystème intestinal, la 3-oxo-C12 : 2. Ces résultats nous ont invité à étudier le rôle fonctionnel de cette AHL sur le microbiote intestinal et sur l’hôte. Cette molécule n’étant actuellement pas synthétisée, nous nous sommes intéressés à une AHL structurellement proche : la 3-oxo-C12. Connaissant l’existence d’enzymes de l’hôte (les paraoxonases) impliquées dans le quorum quenching, déficientes dans les MICI (1), il nous est apparu intéressant d’étudier le rôle fonctionnel de la 3-oxo-C12 sur les voies de l’inflammation. Le but de notre étude était donc d’étudier la capacité de la 3-oxo-C12 à interagir avec des cellules eucaryotes telles que les cellules épithéliales intestinales et les cellules immunes.

Matériels et Méthodes : Nous avons tout d’abord étudié la localisation subcellulaire de la 3-oxo-C12 (1µM) couplée à la fluorescéine en microscopie confocale sur un modèle de cellules épithéliales humaines (Caco-2). Des marquages complémentaires étaient réalisés comme suit : marquage des membranes par la Lectine Wheat Germ agglutinin (WGA), du noyau par le DRAQ 5 et de l’euchromatine par un anticorps anti-histone3. Les effets de la 3-oxo-C12 ont ensuite été testés sur les macrophages murins Raw264.7 et comparés à ceux exercés par une AHL à chaîne courte (C4). Différentes conditions ont été testées pour chaque AHL : concentrations de 1 à 10 µM dans le DMSO, sans et avec 2-hydroxyquinoline (2HQ) (100 µM) un inhibiteur des paraoxonases, sans et avec stimulation par l’INF-γ (20UI/mL) et le LPS (50ng/mL). La réponse des cellules Raw264.7 était évaluée par les taux de TNF-α et l’IL-6 dans le surnageant après 6h de contact avec les AHLs et exprimée en pg/mg protéines.

Résultats : En microscopie confocale, nous avons pu observer une localisation intracellulaire de la 3-oxo-C12 à 1µM après 1 heure. Plus précisément, on observait une co-localisation avec l’euchromatine suggérant un rôle de facteur transcriptionnel de cette molécule bactérienne chez l’hôte. La fluorescence diminuait après addition dans le milieu de 3-oxo-C12 non fluorescente en excès (20 µM) et l’on n’observait pas de fluorescence intracellulaire avec la fluorescéine seule (témoin négatif). Sur les cellules Raw264.7, nous avons mis en évidence une diminution significative de l’IL-6 6h après stimulation par l’IFN-γ et le LPS en présence de 3-oxo-C12 à la concentration de 5µM et de 2HQ par rapport au témoin négatif (DMSO + 2HQ) : 23208 +/- 4639 vs. 95373 +/-12875 pg/mg de protéines, p = 0,03. On observait également une diminution (non significative) du TNF-α dans les mêmes conditions. En présence de C4 à 5µM avec 2HQ, on n’observait pas de diminution significative de l’IL-6 et du TNF-α 6h après stimulation.

Conclusion : Nous avons pu mettre en évidence que la 3-oxo-C12, une AHL structurellement proche de la 3-oxo-C12 : 2, identifiée dans l’écosystème intestinal humain, interagissait avec les cellules eucaryotes en pénétrant les cellules épithéliales intestinales. Par ailleurs, elle exerce un effet anti-inflammatoire à faible concentration et en présence d’inhibiteur des PON sur un modèle de macrophages murins.

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Références : (1) Boehm D, et al. Paraoxonase-1 status in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2009 Jan ; 15 (1) : 93-9.


CO.24L’appendicectomie est un facteur de risque de dysplasie de haut grade et de cancer colorectal dans la rectocolite hémorragiqueY. Harnoy (1), Y. Bouhnik (2), V. Desfourneaux-Denis (1), L. Maggiori (2), L. Sulpice (1), D. Cazals-Hatem (2), B. Larroque (2), K. Boudjema (1), Y. Panis (2), E. Ogier-Denis (3), X. Treton (2)(1) Rennes; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Paris.

Introduction : L’appendicectomie est actuellement considérée comme un facteur protecteur de la rectocolite hémorragique (RCH). Le but de ce travail était de déterminer si l’appendicectomie chez les patients RCH pouvait favoriser l’émergence de dysplasie de haut grade (DHG) ou de cancer colorectal (CCR).

Matériels et Méthodes : Deux groupes de souris mâles d’un nouveau modèle murin de RCH (modèle Interleukine 10/NADPH Oxidase-1 double knock-out, ou modèle IL10/Nox1DKO), appariés par âge, ont été opérés : résection du patch caecal (équivalent lymphoïde murin de l’appendice humain, groupe RPC) versus laparotomie blanche (groupe contrôle). Celles-ci ont été euthanasiées un mois plus tard et leurs colons ont été analysés en aveugle par un anatomopathologiste spécialisé dans la RCH et le CCR. La sévérité de la colite et la présence de DHG/CCR ont été évaluées. Une comparaison statistique des résultats des 2 groupes a été réalisée. Parallèlement, une étude bicentrique rétrospective a analysé les caractéristiques des patients RCH opérés de colectomie consécutivement entre 2001 et 2011. Leurs antécédents, dont celui d’appendicectomie, ont été recherchés. La présence de l’appendice, d’une DHG et/ou d’un CCR sur les pièces de colectomie ont été recherchées en aveugle par un anatomopathologiste spécialisé. Une analyse univariée et multivariée des facteurs de risque de DHG/CCR, incluant l’antécédent d’appendicectomie, a été réalisée.

Résultats : Dans le modèle murin IL10/Nox1DKO, 40 souris ont été opérées, 20 dans chaque groupe. La mortalité était nulle. L’équivalent d’appendicectomie n’a pas montré d’effet protecteur ou curateur sur la colite (p = 0.97) à 1 mois. Dans le groupe RPC, 10 souris sur 20 (50%) ont développé sur le colon proximal une DHG ou un CCR (6 DHG et 4 CCR) et 3 souris supplémentaires ont développé une dysplasie de bas grade (DBG) colique, tandis que dans le groupe contrôle, aucune souris (0/20) n’a développé de DBG, DHG ou CCR (p = 0.0003). Dans l’étude chez l’homme, parmi les 232 patients atteints de RCH et consécutivement opérés de colectomie, 15 présentaient un antécédent d’appendicectomie et 39 présentaient une HGD ou un CCR. Parmi les patients avec antécédent d’appendicectomie, 5 présentaient un CCR (33%) et 4 une HGD (27%). Chez les patients non-appendicectomisés, 12 présentaient un CCR (5.5%) et 18 une HGD (8.3%). En analyse multivariée, un antécédent d’appendicectomie était le facteur de risque indépendant le plus important de survenue de DHG/CCR chez les patients RCH [p = 0.005, OR = 17.16 (CI95% = 3.5-84.2) ].

Conclusion : Sur un nouveau modèle murin de RCH-like (modèle IL10/Nox1DKO), la résection du patch caecal (équivalent lymphoïde de l’appendice) entrainait l’apparition de DHG/CCR à 1 mois de vie dans 50% des cas. Chez l’homme, notre étude a identifié l’antécédent d’appendicectomie comme le plus important facteur de risque indépendant de néoplasie colorectale. Nous recommandons de surveiller attentivement les patients RCH avec antécédent d’appendicectomie et de ne pas pratiquer d’appendicectomie à but thérapeutique chez les patients RCH jusqu’à confirmation de nos données par d’autres études.

Remerciements, financements, autres : AFA (association François Aupetit), SFCD (Société française de chirurgie digestive).


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CO.25Impact de la réponse virale soutenue sur les complications hépatiques et extra-hépatiques à 5 ans chez les patients ayant une cirrhose virale C compensée inclus dans la cohorte ANRS CO12 CirVirP. Nahon (1), V. Bourcier (1), R. Layese (2), N. Talmat (1), S. Allam (3), P. Marcellin (4), D. Guyader (5), S. Pol (3), D. Larrey (6), F. Zoulim (7), D. Roulot (8), V. de Lédinghen (9), D. Ouzan (10), J.-P. Zarski (11), J.-C. Trinchet (1), F. Roudot-Thoraval (2)(1) Bondy; (2) Créteil; (3) Paris; (4) Clichy-la-Garenne; (5) Rennes; (6) Montpellier; (7) Lyon; (8) Bobigny; (9) Pessac; (10) Saint-Laurent-du-Var; (11) Grenoble.

Introduction : Les effets bénéfiques des traitements anti-viraux C n’ont jamais été évalués de façon prospective. L’objectif était d’étudier les effets de la réponse virale soutenue (RVs.) sur l’incidence des complications survenant dans une cohorte prospective de patients ayant une cirrhose virale C compensée avant l’introduction des antiviraux directs de seconde génération en France.

Patients et Méthodes : Les patients répondant aux critères d’inclusion suivants ont été inclus dans la cohorte par 35 centres français : a) cirrhose histologiquement prouvée ; b) liée au VHC ou au VHB ; c) appartenance à la classe A de Child-Pugh ; d) absence de complication hépatique antérieure à l’inclusion. Les patients étaient suivis prospectivement tous les 6 mois.

Résultats : Un total de 1672 patients a été consécutivement inclus entre Mars 2006 et Juin 2012. Parmi eux, 1323 patients étaient mono-infectés par le VHC [âge 55 ans, hommes 63,5%, Génotype 1 : 62%, 2 : 5%, 3 : 14%, 4 : 8%, autre et DM : 11%]. A l’inclusion 1234 (93%) patients étaient sous traitement antiviral ou avaient bénéficié antérieurement d’un traitement, 398 (30,1%) ayant une virémie C négative. A la date de point de janvier 2014, correspondant à suivi médian de 43 mois, 517 (41,9%) avaient une charge virale C négative, témoignant d’une RVs. chez 402 (34,8%) patients après au moins un traitement à base d’interferon (avec anti-protéase de première génération chez 96 patients). Les facteurs indépendants associés à une plus grande probabilité de RVs. étaient un âge jeune, une infection par un génotype 2 ou 3, l’absence de thrombopénie, d’hypoalbuminémie et d’augmentation des gamma-GT. Durant la même période de suivi, les évènements suivants ont été recensés : tumeurs primitives du foie [TPF, n = 141 dont 136 carcinomes hépatocellulaires (CHC) ], décompensation hépatique (définie par la survenue d’un premier épisode d’ascite, hémorragie digestive ou d’ encéphalopathie hépatique, n = 170), infection

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