Haute Autorité de santé - has-sante.fr · tocolisée de l’EBO (selon la procédure biopsique de Seattle) dont la réalisation est fastidieuse et vulné-rante (très nombreuses

Evaluation de l’endomicroscopie optique dans la surveillance de

l’endo-brachy-oesophage (aide à la détection précoce

du cancer superficiel de l’œsophage)

Date de validation par le collège : Mars 2014

Service évaluation des actes professionnels

NOTE DE CADRAGE

Cette note de cadrage a été validée par le Collège de la Haute Autorité de santé en Mars 2014. © Haute Autorité de santé – 2014

Cette note de cadrage est téléchargeable sur

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Endomicroscopie optique : Œsophage de Barrett - Note de cadrage

HAS / Service évaluation des actes professionnels / Mars 2014 3

Sommaire

Abréviations et acronymes ................................................................................................................................. 4

Préambule ...................................................................................................................................... 5

1. Saisine .................................................................................................................................. 6

1.1 Demandeur et intitulé de la saisine .................................................................................................. 6

1.2 Objectif du demandeur ..................................................................................................................... 6

1.3 Motivation de la saisine .................................................................................................................... 6

2. Présentation du thème ........................................................................................................ 8

2.1 L’endo-brachy-œsophage ou maladie de Barrett ............................................................................ 8

2.2 Programme de surveillance de l’EBO ............................................................................................ 13

2.3 Présentation de la technologie à évaluer : endomicroscopie optique (EMO) ................................ 21

2.4 Contexte réglementaire .................................................................................................................. 25

2.5 Données de pratique ...................................................................................................................... 25

2.6 Enjeux à prendre en compte pour l’évaluation ............................................................................... 26

2.7 Conclusions .................................................................................................................................... 28

3. Protocole d’évaluation ...................................................................................................... 29

3.1 Questions d’évaluation & critères d’évaluation .............................................................................. 29

4. Modalités de réalisation .................................................................................................... 33

4.1 Titre retenu pour l’évaluation .......................................................................................................... 33

4.2 Base documentaire disponible ....................................................................................................... 33

4.3 Méthode de travail .......................................................................................................................... 33

4.4 Sociétés savantes concernées ....................................................................................................... 33

4.5 Documents à produire .................................................................................................................... 34

4.6 Calendrier prévisionnel ................................................................................................................... 34

4.7 Plan de communication et diffusion ............................................................................................... 34

Annexe 1. Compte-rendu de la réunion de cadrage ....................................................................................... 35 Annexe 2. Listes des tableaux et figures ........................................................................................................ 40 Annexe 3. Classification TNM du cancer de l’œsophage selon UICC/AJCC (7ème édition, 2010) ............... 41 Annexe 4. Schéma SFED de repérage planimétrique des biopsies pour la surveillance d’un EBO .............. 42 Annexe 5. Classification endoscopique de Paris selon Musquer et Coron 2013 (23) .................................... 43

Références ................................................................................................................................... 44 Fiche descriptive ........................................................................................................................... 48



Abréviations et acronymes

ACG ...... Amercican College of Gastroenterology

AGA ...... American Gastroenterological Association

ASGE .... American Society for Gastrointestinal Endoscopy

ATIH ...... Agence Technique de l’Information sur l’Hospitalisation

BSG ...... British Society of Gastroenterology

cf. .......... Confer

DBG ...... Dysplasie de bas grade

DHG ...... Dysplasie de haut grade

EBO ...... Endo-brachy-œsophage

eCLE ..... Endoscope-based Confocal Laser Endomicroscopy

fig .......... Figure

MCO ...... Médecine-Chirurgie-Obstétrique

pCLE..... Probe-based Confocal Laser Endomicroscopy

PMSI ..... Programme médicalisée des systèmes d’information

RCP ...... Résumés des caractéristiques produit$

RGO ...... Reflux gastro-œsophagien

SFED .... Société Française d’Endoscopie Digestive

OMS ...... Organisation Mondiale de la Santé

VPP ....... Valeur prédictive positive

VPN ....... Valeur prédictive négative

SA ........ Service attendu

ASA ...... Amélioration du service attendu

CNPP .... Conseil National Professionnel de Pathologie

SNFGE.. Société Nationale Française de Gastro-Entérologie

ECL ....... Endomicroscopie confocale par laser

EVL ....... Endomicroscopie volumétrique par laser

EMO ...... Endomicroscopie optique

OCT ...... Optical Coherence Tomography

PHRC .... Programme Hospitalier de Recherche Clinique

PSTIC ... Programme de Soutien aux Technologies Innovantes et Coûteuses



Préambule

Le cadrage est une étape systématique qui marque le début de la procédure d’évaluation. Il doit

garantir la pertinence de cette évaluation et exige pour ce faire d’appréhender les principales di-

mensions de la technologie de santé à évaluer. Le cadrage s’intéresse ainsi à ses dimensions

médicales (qualité et sécurité des soins), organisationnelles, professionnelles ou encore écono-

miques. Sont ainsi examinés :

les motivations, enjeux et finalités de la saisine adressée à la HAS ;

le contexte médical de cette demande (maladie(s) impliquée(s), population cible, stratégie de prise en charge en vigueur, procédures de référence et alternatives proposées, organisation des soins) ;

la technologie de santé à évaluer (déterminants techniques, bénéfices et risques attendus) ;

les contextes réglementaire et économique le cas échéant (avec le service évaluation écono-mique et santé publique de la HAS).

Note de cadrage

La note de cadrage est le document qui synthétise l’ensemble de l’analyse menée durant cette

phase initiale. Cette note précise le périmètre du sujet, formule les questions d’évaluation devant

être traitées (et le cas échéant, celles exclues) et prévoit les moyens et les méthodes pour y ré-

pondre. Sont ainsi définis :

les critères d’évaluation (critères d’efficacité, de sécurité, aspects organisationnels…) ;

la stratégie de recherche bibliographique à mener en conséquence ;

la méthode d’analyse des données (revue systématique descriptive, méta-analyse, en-quête…) ;

les éventuels collaborateurs conjointement investis de cette évaluation (autre service de la HAS, institution extérieure) ;

et le calendrier d’évaluation (dates de début d’évaluation et de publication de l’avis HAS).

Consultations réalisées

Une recherche documentaire initiale a permis d’identifier les principales données de synthèse

publiées (revues systématiques, méta-analyse, recommandations de bonne pratique, rapports

antérieurs d’évaluation technologique ou encore articles de synthèse). Une analyse préliminaire de

ces publications en a dégagé et synthétisé les points clés utiles à cette phase de cadrage.

Afin de répondre à certaines questions importantes sur ce sujet au moment du cadrage, une réu-

nion a été organisée avec les représentants de la Société Nationale Française de Gastro-

Entérologie (SNFGE) et Conseil National Professionnel de Pathologie (CNPP) consultées en

tant que parties prenantes et représentées par M le Pr Emmanuel Coron pour la SNFGE et par M

le Pr Jean-François Fléjou pour le CNPP (compte rendu en Annexe 1).

Validation et diffusion

La note de cadrage est examinée par la Commission Nationale d’Evaluation des Dispositifs Médi-

caux et des Technologies de Santé (CNEDIMTS) de la HAS puis validée par le Collège de la HAS.

Elle est alors diffusée sur le site internet de la HAS.



1. Saisine

1.1 Demandeur et intitulé de la saisine

La Société Française d’Endoscopie Digestive (SFED) a saisi la HAS en septembre 2010 en vue d’évaluer l’« Endomicroscopie Confocale par Laser » (ECL) au cours d’une procédure d’endoscopie

digestive» dans trois types de situations cliniques distinctes :

l’endo-brachy-oesophage (EBO) ou œsophage de Barrett ;

la ou les sténose(s) indéterminée(s) des voies biliaires (VB) ;

la lésion polypoïde d’origine colorectale.

Cette première note de cadrage concerne exclusivement le premier volet « endo-brachy-

œsophage » de la saisine. Les deux autres volets feront l’objet de travaux d’évaluation spécifiques

dans la suite.

Au moment du dépôt de la saisine par la société savante, l’ECL était la seule technologie disponible

sur le marché de l’endomicroscopie optique (EMO). En 2012, un seconde classe d’EMO a obtenu le marquage CE dans la surveillance de l’EBO : l’Endomicroscopie Volumétrique par Laser (EVL).

Après actualisation de l’intitulé de la saisine et consultation des représentants pour les parties pre-

nantes (cf. Annexe 1), l’évaluation retenue par la HAS concernant l’intérêt diagnostique de l’EMO au

cours du suivi d’un l’EBO est la suivante :

Capacité de détection par EMO de lésions adénocarcinomateuses superficielles in-fra-cliniques, non visibles1 en lumière blanche standard au cours du suivi d’un EBO en comparaison d’un protocole de Seattle bien conduit (biopsies étagées non gui-dées).

1.2 Objectif du demandeur

L’objectif du demandeur est l’inscription de l’acte sur la liste des actes et prestations (CCAM) pour

en permettre le remboursement par les assurances maladie.

1.3 Motivation de la saisine

La saisine de la SFED est motivée par l’augmentation de l’incidence de l’adénocarcinome (ADK)

de l’œsophage, l’EBO étant sa lésion précurseur, et l’émergence d’alternatives thérapeutiques

mini-invasives2, nécessitant pour être réalisées une détection de ce cancer à un stade peu avancé

Or, selon le demandeur, la détection précoce de lésions néoplasiques nécessite une surveillance pro-

tocolisée de l’EBO (selon la procédure biopsique de Seattle) dont la réalisation est fastidieuse et vulné-

rante (très nombreuses biopsies), pour une rentabilité diagnostique aléatoire. Ce protocole de sur-

veillance est néanmoins, faute de mieux, toujours préconisé par l’ensemble des sociétés savantes internationales de gastro-entérologie. Cependant les difficultés techniques – en particulier le caractère

laborieux du protocole – font que ce dernier est finalement peu suivi dans la pratique courante.

L’EMO permettrait la détection en « temps réel » de plus de lésions macroscopiquement discrètes pour en guider la biopsie physique sans augmenter le nombre de biopsies inutiles. Elle permettrait

également la caractérisation du stade lésionnel pour un éventuel traitement endoscopique en un

1 C’est-à-dire une lésion néoplasique superficielle « discrète » ou plane (sans relief)

2 C’est à dire exclusivement endoscopique. L’œsophagectomie chirurgicale est de moins en moins réalisée pour traiter

les adénocarcinomes superficiels (i. e limités à la muqueuse)



temps, réduisant de facto le nombre d’endoscopies, tout en garantissant une cartographie lésionnelle

plus complète.



2. Présentation du thème

Ce chapitre de contexte a été rédigé à partir d’une revue non systématique de la littérature ayant

inclus notamment :

des revues de synthèse ;

des articles d’épidémiologie ;

des articles généraux et pédagogiques ;

des recommandations nationales et internationales.

La première partie de ce chapitre apportera des éléments de contexte permettant de comprendre les enjeux d’une évaluation de l’EMO pour le suivi des EBO. Seront définis : l’EBO (lésion pré-

cancéreuse), l’ADK de l’œsophage (lésion cancéreuse) en particulier de stade peu avancé (lé-

sion cancéreuse superficielle) et les modalités du programme de surveillance endoscopique

actuelle.

2.1 L’endo-brachy-œsophage ou maladie de Barrett

2.1.1 Définition actuelle

Décrit en 1950 par l’équipe de Barret et al, l’endo-brachy-oesophage (EBO) est une lésion pré-

cancéreuse diagnostiquée en moyenne entre 55 et 60 ans, qui se caractérise au niveau de

l’extrémité inférieure de l’œsophage par une transformation progressive de la muqueuse habituelle

malpighienne stratifiée (squamous cells) en un épithélium glandulaire de type cylindrique (1).

L’EBO est une métaplasie3. La définition histologique de l’EBO a été affinée au fil des années.

Pour la majorité des sociétés savantes4 et selon le consensus international de Montréal,

l’épithélium métaplasique devrait contenir un contingent de cellules caliciformes (goblet cells),

caractéristique d’une métaplasie de type intestinale (SIM positif5) (2-5).

2.1.2 Une physiopathologie toujours mal connue

De mécanisme complexe, cette lente transformation épithéliale en 5 à 10 ans semble principale-

ment due à l’irritation chronique de la muqueuse œsophagienne par un reflux gastro-œsophagien

(RGO) acide et/ou biliaire. La séquence de transformation reste toujours hypothétique : destruction

épithéliale par agression chimique répétée → cicatrisation anormale et recrutement de cellules

pluripotentes → métaplasie gastrique (SIM négatif) → métaplasie spécialisée de type intestinale

(SIM positif) (6). La métaplasie gastrique6, selon la grande majorité des experts internationaux, ne

devrait plus définir rigoureusement l’EBO compte tenu des circonstances diagnostiques qui lui sont

souvent associées7 et de sa minime propension à cancériser (0,5 cas pour 1000 patients-années

atteints d’EBO) (5-7).

2.1.3 Une expression clinique équivoque

Cette ectopie épithéliale est asymptomatique en elle-même (8). En l’absence de complication

néoplasique, les symptômes associés sont ceux du RGO (pyrosis, brûlure gastrique), présents

dans 60% des cas (9, 10). Le traitement de l’EBO correspond alors à un simple traitement symp-

tomatique (11). De ce fait, l’identification en population générale des EBO « silencieux » reste un

challenge difficile à relever en pratique (12).

3 Présence ectopique d’un épithélium d’aspect presque normal

4 En particulier française et américaines

5 Specialized Intestinal Metaplasia (SIM)

6 Cf. supra ; c’est un stade intermédiaire de transformation en EBO

7 Contextes fréquents de faibles échantillonnages, de nombreux faux positifs en cas de pseudo-suspicion d’EBO « ultra

court », de temps de lecture anatomo-pathologique qui peut être trop rapide



2.1.4 Dépistage individuel et sous-diagnostic

L’association RGO-EBO a été rapportée pour la première fois en 1953 par Allison et al. Le RGO

est le facteur de risque prédominant de l’EBO ; ce dernier étant considéré comme une complica-

tion du premier. On considère qu’un patient avec RGO symptomatique présenterait 6 à 10 fois plus

de risque que la population générale de présenter un EBO (3, 10). Environ 10% de la population

françaises adulte souffrirait d’un RGO typique et fréquent (symptômes présents au moins 1

fois/semaine) et que 10% d’entre eux8 seraient porteurs d’un EBO (6, 10, 13, 14). Malgré ce con-

texte, agences nationales (ANAES) et sociétés savantes (SFED et SNFGE) françaises n’ont ja-

mais pu établir de recommandations fondées sur les preuves pour encourager et guider le dépis-

tage endoscopique d’EBO parmi ces patients (2, 15, 16). La balance bénéfice-risque du dépistage

de masse par endoscopie chez l’ensemble des patients avec RGO symptomatique est défavo-

rable9 et d’un coût trop élevé (6). Pour les anglo-saxons, aucun dépistage n’est systématique,

cependant un dépistage individuel a été recommandé avec un faible niveau de preuve chez une

population à «haut risque»10 d’EBO (cf. critères Figure 1) (3, 17).

Figure 1: Profil clinique à « haut risque » d’EBO en population générale selon l’American Gastroenterological Association 2011 (3).

Un sous-diagnostic majeur est inévitable pour cette pathologie fréquente (1-2% de la population

générale), qui toucherait par extrapolation près de 500 000 français (12, 14). Certaines avancées

techniques11 pourraient faire entrevoir la possibilité d’un dépistage « organisé », mais ce dernier

n’a pas sa place à l’heure actuelle (14).

2.1.5 L’EBO : un diagnostic en deux temps

► Aspect endoscopique normal

A l’état normal, la ligne Z désigne la jonction œsogastrique (JOG) muqueuse, correspondant à

l’intersection entre l’épithélium malpighien de l’œsophage (blanc, sensible à l’acidité) et l’épithélium

cylindrique de l’estomac (rose saumon, résistant à l’acidité). Habituellement, cette ligne est facile-

8 Avec des variations selon le spectre des patients échantillonnés (tranche d’âge et sexe-ratio) [range : 2-15%]

9 Il existe un risque de faire une complication majeure toutes les 1000 endoscopies (perforation, anesthésie/sédation,

saignement requérant une hospitalisation) (6). A titre d’exemple, pour la population adulte française atteinte de RGO fréquent (≈ 5 millions de patients), une campagne de masse induirait 5000 complications majeures pour 1500 adénocar-cinomes diagnostiqués par an. 10

Cette population à risque représenterait environ 75% des EBO symptomatiques 11

Après stratification initiale des patients à risque puis confirmation via une endoscopie fine par voie trans-nasale sans

sédation ou autres technologies



ment identifiable en endoscopie car elle se superpose à l’anatomie (sommet des derniers plis

gastriques) (2-4, 8, 18, 19).

► Premier temps : suspicion endoscopique

En cas de suspicion endoscopique de métaplasie, la ligne Z remonte jusque dans l’œsophage

distal. En effet, une métaplasie glandulaire ressemble endoscopiquement à la muqueuse du cardia

gastrique12. Ces projections peuvent apparaitre sous forme linéaire (languettes), circonférentielle

ou les deux à la fois (4, 8).

Historiquement, la longueur de la métaplasie est la distance en centimètre entre la JOG anato-

mique (sommet des plis gastriques) et la ligne Z endoscopique repoussée jusque dans

l’œsophage pathologique. Arbitrairement, une longueur de métaplasie supérieure à 3 cm ou com-

prise entre 1 et 3 cm définit respectivement l’EBO long ou court en cas de confirmation histolo-

gique. Le diagnostic d’EBO « ultra court »13 est difficile, peu reproductible et semble posséder, de

toute évidence, un faible impact évolutif pour le patient (20).

Une volonté de mieux communiquer entre professionnels et un besoin de standardiser la descrip-

tion endoscopique de l’EBO pour la recherche clinique ont encouragé l’élaboration d’une classifica-

tion internationale (Prague C-M) (21). Elle décrit la hauteur en centimètre de l’atteinte circonféren-

tielle (C) et la hauteur maximale de l’atteinte (M) tenant compte des languettes (cf. Figure 2) (11).

Elle est malheureusement encore trop peu utilisée par les professionnels (22).

Figure 2 : Exemple de description endoscopique d’un EBO selon la classification de Prague d’après Musquer et Coron 2013 (23)

► Deuxième temps : confirmation histologique

Toute suspicion endoscopique de métaplasie intestinale doit entrainer la réalisation de multiples

biopsies sur l’ensemble de la zone anormale (5). Une métaplasie intestinale confirmée permet de

poser le diagnostic d’EBO (cf. Figure 3) (2, 8, 24, 25).

12

Les épithéliums de l’estomac et de la métaplasie intestinale sont tous les deux glandulaires, simples à cellules cylin-driques 13

Un EBO ultra court possède une longueur inférieure à 1cm en partant de la JOG



Figure 3 : Séquence diagnostique d’un EBO selon Musquer et Coron 2013 (23)

Ligne Z histo-endoscopique (photo à droite) 1) Epithélium stratifié malpighien (œsophage normal) 2) Epithé-

lium cylindrique glandulaire (œsophage métaplasique)

A l’inverse, une biopsie qui révèlerait fortuitement un aspect de métaplasie intestinale sans les

caractéristiques endoscopiques associées ne devrait conduire en aucune façon à faire le diagnos-

tic d’EBO.

Au regard de données et recommandations actuelles, seule l’anatomopathologie confirme sur le plan histologique la suspicion endoscopique de l’EBO. En l’état actuel des connaissances, l’EMO seule n’a pas vocation à confirmer un diagnos-tic d’EBO.

2.1.6 Séquence de transformation : EBO-dysplasie-adénocarcinome

L’association EBO-ADK de l’œsophage a été découverte tardivement en 1975 par l’équipe de Naef

et al. L’EBO est dans la plupart des cas14 la seule lésion précurseur de l’ADK de l’œsophage, ce

dernier apparaissant en moyenne 5 ans après la découverte du premier [range : 5-15 ans] (27). La

démonstration d’une séquence EBO-dysplasie-ADK offre une cible attractive pour le dépistage et

la surveillance de l’EBO (28). La plupart des ADK sur EBO surviennent selon la séquence suivante

(2, 8, 12, 29-31):

Figure 4 : Carcinogenèse et distribution des formes cliniques d’EBO

L’accumulation séquentielle d’anomalies génétiques semble être le facteur prépondérant condui-

sant à la cancérisation progressive de certaines zones d’EBO (32). A ce titre, si l’on tentait de faire

une analogie avec la carcinogenèse colique, l’EBO et son histoire naturelle aurait comme modèle

14

Il semble que l’EBO soit présent dans 90-95% des cas d’ADK (9). Les autres substrats précancéreux sont l’hétérotopie gastrique et la glande intra-muqueuse d’origine strictement œsophagienne. Enfin, un RGO ancien non compliqué pour-rait dans certains cas être le seul facteur retrouvé (26).



le polype adénomateux du colon. Ce sont dans les deux cas une lésion acquise et bénigne qui

acquièrent un haut pouvoir prolifératif et régénératif en son sein par perte progressive de la régula-

tion du cycle cellulaire15 et de l’apoptose (4).

2.1.7 Estimation du risque de cancérisation

Le risque annuel de révéler un ADK sur EBO a longtemps été surévalué pour différentes raisons16.

Depuis, plusieurs registres nationaux concordants (nationwide population-based studies) sont

venus pondérer cette incidence annuelle de 0,1 jusqu’à 0,6 % patients-année17 (≥ 0,3 % en cas de

surveillance active ou si présence d’une population à plus haut risque de cancérisation18) (12, 27,

36). Le risque absolu de cancérisation reste faible bien que celui-ci soit 10 à 30 fois supérieur à

celui de la population générale. La Figure 5 ci-dessous expose les facteurs de risque propices à la

cancérisation d’un EBO:

Figure 5 : Facteurs de risque de développer un adénocarcinome chez les patients présentant un EBO

En cas de découverte d’une dysplasie de bas grade (DBG), l’évolution vers la dysplasie de haut

grade (DHG) n’est pas systématique et l’incidence annuelle de l’ADK dans cette population fluctue

entre 0,6 et 1,6% patients-année (2, 4, 8, 25). Le risque de progression d’une DHG en un ADK de

stade plus avancé est proche de 10% patients-année19 (3, 4, 36).

15

Rôle de la mutation du gène P53 ; l’expression aberrante de la protéine P53 en immunohistochimie serait un moyen d’asseoir le diagnostic difficile de dysplasie de bas grade (DBG) (20, 33) 16

Ce risque annuel a été surestimé jusqu’à 3 % patients-année en raison d’un biais de sélection (hospital-based series

d’EBO à très haut risque et surveillance très intensive), d’un biais de publication (retrouvé en méta-analyse) et d’une faible qualité méthodologique des études (34, 35) 17

0,1 % patients-année équivaut à 1 cas déclaré pour 1000 patients atteints d’EBO suivis pendant une année 18

En particulier s’il existe une proportion importante d’hommes (par ex : cohorte de vétérans américains) (27) 19

Intervalle de risque (en patients-année) : range [6 -19 %], selon le caractère uni ou multifocal de(s) lésion(s) de DHG



2.2 Programme de surveillance de l’EBO

2.2.1 Rappel préliminaire : généralités sur l’adénocarcinome de l’œsophage

► Epidémiologie

Alors que l’incidence de l’ensemble des cancers de l’œsophage est en baisse constante depuis

plusieurs années (moins 3% par an)20- un des deux types histologiques - l’adénocarcinome (ADK)

- est paradoxalement en pleine expansion (36). Bien que restant peu fréquente21, cette tumeur de

l’œsophage connait la progression la plus importante parmi tous les cancers digestifs depuis 30-40

ans en France22 et dans l’ensemble des pays occidentaux (11, 38). Actuellement toujours en aug-

mentation, elle représenterait près du tiers de l’incidence annuelle française des cancers de

l’œsophage et 60 % d’entre eux aux USA (12, 32, 39). L’évolution du mode de vie de la population

occidentale en serait l’origine principale (40). Pour 2012, en extrapolant sur les données publiées

par l’Inca, son incidence serait approximativement de 1500 cas par an (12, 41). L’âge moyen de

découverte de ce cancer est de 67 ans et touche plus particulièrement les hommes (32). L’équipe

de Siewert et al. définie l’ADK de l’œsophage comme une tumeur d’origine glandulaire dont le

centre serait situé au moins 1 cm au-dessus du cardia anatomique (sommet des plis gastriques)

(42). Si plus de trois quarts des ADK se développent dans le bas œsophage et plus de 90%

d’entre eux ont un EBO pour origine, seulement 5-10% des patients cancéreux auront été anté-

rieurement identifiés comme porteur d’un EBO (cf. Figure 6) (9, 30, 32, 37).

Figure 6 : Population cible du protocole de surveillance (en brun) ; la grande majorité des ADK se développe chez des patients présentant un EBO non diagnostiqué

L’ADK de l’œsophage est révélé très souvent par une dysphagie (74%) ou une altération de l’état

générale importante (>50%). Ainsi, son diagnostic est rarement fortuit, ce qui conduit à le poser

trop souvent de manière tardive (32).

20

Baisse globale en rapport direct avec la baisse du cancer épidermoïde chez l’homme alcoolo-tabagique 21

1% des cancers digestifs 22

L’incidence annuelle en France a été multipliée par 4 à 6 en 25 ans, touchant les deux sexes (37)



► Pronostic

Le pronostic de l’ADK, comme tout cancer de l’œsophage, est très mauvais23 et dépend largement

de son stade évolutif au moment du diagnostic (43). A peine 10 % des ADK sont découverts à un

stade localisé (T1-T3N0, cf. Annexe 3) et seulement 25 à 40 % sont éligibles pour un traitement

curatif avec 30% de survie à 5 ans (37, 42). A contrario, il est à remarquer que la survie globale à

5 ans est supérieure à 90 % en cas de détection précoce d’un carcinome strictement localisé à la

muqueuse (Tis-T1a, cf. Annexe 3) (44, 45). Aucun traitement n’a fait pour le moment la démonstra-

tion factuelle de son efficacité en prévention primaire de l’ADK de l’œsophage24. Ainsi, seule une

surveillance endoscopique régulière et le traitement de lésions précoces éventuelles pourraient

améliorer son pronostic.

► Principes thérapeutiques

Selon le degré d’envahissement de la paroi et la présence ou non d’une dissémination métasta-

tique, différentes stratégies thérapeutiques ont été proposées. Du moins invasif au plus invasif,

pour une tumeur résécable non métastatique, il y a en premier lieu le traitement endoscopique (par

résection ou destruction), puis la radio-chimiothérapie exclusive et enfin l’œsophagectomie asso-

ciée ou non à une radio-chimiothérapie néo-adjuvante (11, 19, 38, 42, 43, 46). L’ADK de

l’œsophage à un stade avancé25 du fait d’un diagnostic endoscopique évident, d’une symptomato-

logie souvent explicite et de son traitement palliatif par chimiothérapie seule ne fera pas partie du

champ de ce cadrage.

2.2.2 Protocole de surveillance de l’EBO selon Seattle

► Genèse du protocole

Le protocole de Seattle comme mode de surveillance des EBO a été élaboré au début des années

90 (47). En France, cette surveillance doit être évoquée au cas par cas chez l’ensemble des pa-

tients présentant un EBO (48). Ce programme de surveillance exclut de principe les patients peu

compliants, en mauvais état général avec de nombreuses comorbidités ou ayant une espérance

de vie relativement courte (2). La standardisation des biopsies à l’aveugle selon un découpage en

quatre cadrants tous les 2 cm a montré sa capacité à augmenter respectivement de 17% et 3% la

détection de dysplasie de bas grade (DBG) et de dysplasie de haut grade (DHG) par rapport à une série de biopsies non standardisées (25). Malgré ce progrès, moins de 5% de la surface d’un

EBO peut être correctement sondée par cette méthode (25). En conséquence, moins du tiers

des dysplasies serait détectable par un protocole de Seattle étagé tous les 2 cm; cette proportion

s’élèverait à deux tiers en cas de biopsies étagées tous les 1 cm (49).

Le protocole de Seattle possède des limites importantes dans le domaine de la détection des lésions superficielles liées à l’erreur d’échantillonnage, qui en fait un examen contraignant et imparfait en pratique courante. Il reste néanmoins, faute de mieux, la méthode la plus courante pour réaliser la surveillance de l’EBO

► Endoscopie en lumière blanche et haute définition (HD)

Les consensus professionnels les plus récents ont rappelé que la surveillance devait être réalisée

au moyen d’un endoscope en lumière blanche standard. Parmi l’ensemble des technologies avan-

cées d’imagerie endoscopique à disposition des professionnelles, la plate-forme haute définition

23

Moins de 15% de survie à 5 ans 24

Traitement chirurgical d’une hernie hiatale ou chirurgie anti-reflux, administration d’anti-sécrétoires au long cours, traitement préventif de la métaplasie par radiofréquence, prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens,… 25

Envahissement locorégional dépassé, métastases viscérales à distance



(HD) deviendrait le prérequis26 à acquérir pour commencer à « sensibiliser » la détection de lé-

sions néoplasiques superficielles (20, 25, 50). En effet, le développement de la HD (> 850 000

pixels) en vidéo-endoscopie a amélioré la résolution et la clarté des images permettant de secon-

dairement magnifier certaines anomalies architecturales et/ou vasculaires de la muqueuse (pit

pattern). Il a été évoqué lors de la réunion de cadrage que la HD serait la technologie macrosco-

pique avancée la plus fréquemment utilisée en routine dans la surveillance des EBO et qu’elle

équiperait 30-40% du parc endoscopique français (cf. Annexe 1).

► Déroulement du protocole de Seattle et adhésion des endoscopistes à sa réalisation

Les modalités de la surveillance dépendent en grande partie de la présence ou non d’une dyspla-

sie et de son grade histopathologique (cf. Tableau 2). La surveillance de l’EBO non dysplasique

doit être régulière, tous les 2 à 5 ans, selon la longueur constatée de l’EBO (cf. Figure 7) à la re-

cherche d’une lésion adénocarcinomateuse superficielle ou infiltrante de l’œsophage distal (2). En

cas de DBG confirmée, une surveillance tous les 6 à 12 mois est nécessaire. Dans la majorité des

cas, les lésions superficielles (dont les dysplasies) ne sont pas décelables27 en vidéo-endoscopie

standard (cf. supra HD). En raison de cette difficulté d’identification, le protocole de surveillance

prévoit la réalisation d’une série de biopsies complémentaires à l’aveugle selon le protocole de

Seattle (cf. Figure 7) (2-4, 11, 18, 20, 23, 50).

Figure 7 : Description du mode opératoire du protocole de Seattle selon Musquer et Coron 2013 (23) (chaque croix blanche représente une biopsie à l’aveugle)

Au cours d’une enquête réalisée en France28, la plupart des endoscopistes déclarerait réaliser

moins de 3 endoscopies pour surveillance d’EBO par mois (51). Seul un quart d’entre eux considè-

rerait l’EBO comme une pathologie présentant un risque majeur de cancérisation (52). La moitié

de ceux déclarant ne pas respecter scrupuleusement le protocole invoquait dans ce cas les carac-

téristiques médicales ou la non-compliance supposée de leurs patients. Plus généralement, dans

la plupart des études, environ un endoscopiste sur deux procéderait rigoureusement à cette sur- 26

Acquisition recommandée en particulier pour les centres spécialisés (tertiary referral center) 27

Dans une minorité de cas, il existe une anomalie visible à biopsier telle qu’une ulcération, un nodule, une irrégularité muqueuse ou une dyschromie 28

Enquête exhaustive portant sur près de 250 endoscopistes de la région Rhône-Alpes présentant un fort taux de ré-ponse (74 à 81%)



veillance (53) Ce protocole serait chronophage, contraignant, coûteux, non dénué de problèmes

techniques pour une rentabilité clinique perçue comme trop insuffisante. Celui-ci apparaitrait peu

standardisable en dehors du cadre de la recherche (22). L’adhésion au protocole serait inverse-

ment associée à la longueur de la métaplasie29 ; certains auteurs recommandant pour les EBO

longs, de fait, une surveillance expresse en centre spécialisé (cf. Item 2.6.6) (28). En 2005, après

une campagne de sensibilisation active de l’ensemble des endoscopistes d’une région française30,

la déclaration d’une stricte conformité au protocole de Seattle restait insuffisante (passage de 26%

à 59% des répondants) ; indiquant, par là même, la mauvaise acceptabilité de l’acte en lui-même

(51). Enfin, un tiers des endoscopistes américains déclarerait utiliser en routine une nouvelle tech-

nologie d’imagerie au cours de cette surveillance (22)

► Protocole de Seattle : cartographie planimétrique pré-thérapeutique d’une dysplasie de haut grade

En cas de DHG identifié lors de la surveillance, une seconde endoscopie est nécessaire afin de

confirmer histologiquement la lésion et d’éditer un schéma « planimétrique » daté de l’ensemble

des résultats biopsiques effectués (schéma SFED, cf. Annexe 4). Le protocole planimétrique est

un protocole de Seattle minutieux, aidé de techniques de rehaussement du contraste (cf. Item

2.3.6), réalisé chaque centimètre (cf. Figure 7) par une équipe spécialisée, permettant de carto-

graphier en pré-thérapeutique le plus de zones connexes en cours de cancérisation (2). Cet exa-

men est réalisé 1 à 2 mois après la première endoscopie sous inhibiteurs de la pompe à proton

(IPP). Cette planimétrie n’est pas à confondre avec l’endoscopie de confirmation sous IPP, 2-3

mois après la première, en cas de suspicion de DBG. Dans ce cas, une lésion inflammatoire et

régénérative (œsophagite) peut être histologiquement très proche et doit être formellement écartée

avant toute modification de prise en charge (29).

► Description et traitement de la lésion cible du protocole de Seattle : le carcinome superficiel

Comme il a été dit plus haut, l’intérêt d’une surveillance régulière, a fortiori associée à de nouvelles

technologies de magnification (advanced technology Imaging), découle directement de sa capacité

à détecter précocement les lésions superficielles. Par définition, une lésion adénocarcinomateuse

superficielle de l’œsophage est strictement intra-muqueuse, c’est-à-dire ne dépassant pas la

muscularis mucosae. Une grande proportion de ce type de lésion est plane et non visible en

endoscopie classique (stade 0-II de la classification endoscopique de Paris, cf. Annexe 5).

Ces tumeurs englobent d’une part la DHG (ou carcinome intra épithélial) et d’autre part le carcinome intra-muqueux31. Elles sont importantes à identifier car cette classe de tumeurs est la cible lésionnelle principale justifiant la surveillance endoscopique. Dans ce cas, le traitement de référence est endoscopique et mini-invasif pour une survie à 5 ans importante (cf. item 2.2.1) du fait d’un faible risque de dissémination ganglionnaire (cf. Figure 8). Pour ces lésions superficielles, ce faible risque de dissémination après un traitement endoscopique est à balancer avec la forte morbi-mortalité32 propre à la chirurgie œsophagienne (54).

29

Or les EBO longs sont ceux les plus à risque de cancériser 30

Distribution de plaquettes (SFED), d’affiches, de mémos synthétiques des recommandations professionnelles (SFED) 31

Le terme de « dysplasie de haut grade » (selon la définition de Ridell et al, 1983) possède de nombreux synonymes

selon la classification utilisée : envahissement m1 des japonais (cf. Figure 8), carcinome in situ (Cis), tumeur Tis (TNM, cf Annexe 3), carcinome intra-épithéliale (OMS), tumeur de stade 4-2 (Vienne modifiée). De même, pour le terme « car-cinome intra-muqueux » (CIM-10) il existe : envahissement m2 ou m3 (cf. Figure 2), tumeur T1a (cf. Annexe 3), carci-

nome micro-invasif, tumeur de stade 4.4 (Vienne modifiée) 32

Mortalité de la chirurgie œsophagienne : 1-5% selon les équipes et 2% en centre expert avec une morbidité très fréquente (30-50% des cas) comprenant des complications aigües cardiopulmonaires et à plus long terme la fis-tule/sténose anastomotique (54)



Figure 8 : Risque de métastase ganglionnaire (en %) selon la profondeur de l’envahissement tumoral, classification japonaise (36, 43, 54)

En cas de lésion repérable non ulcérée, la résection endoscopique (mucosectomie ou dissection

sous muqueuse) en monobloc est le traitement de choix du carcinome superficiel car elle permet l’examen histologique de la pièce de résection33 pour s’assurer du degré réel

d’envahissement local (staging, pTNM) et de sa résection complète (R0) (50). Elle peut être

envisagée pour une lésion de 2 à 3 cm maximum (43). Bien mieux tolérés que la chirurgie, les

traitements locaux endoscopiques exposent néanmoins le patient à divers complications (hémor-

ragie aigüe, récidive tumorale, sténose post-résection, douleur chronique). Dans les recommanda-

tions internationales, le choix entre chirurgie et traitement endoscopique reposera notamment sur

la profondeur de l’envahissement pariétal34 et les facteurs histo-pronostiques de la tumeur, l’aspect

endoscopique du ou des lésions présente(s) et l’espérance de vie du patient (43).

Il apparait que l’EMO ne possède pas la profondeur de visualisation suffisante pour être utile au bilan d’extension locale d’un carcinome superficiel de l’œsophage (cf. item 2.3.5 et Tableau 4). Seule l’écho-endoscopie (si possible haute fréquence), et le cas échéant, l’analyse anatomopathologique fine d’une pièce de mucosectomie (gold standard) permettra d’arbitrer entre traitement en-doscopique exclusif et traitement chirurgical.

Le Tableau 3 montre que si les recommandations convergent pour étendre le seuil thérapeutique

à toute lésion en DHG (carcinome intra-épithéliale) ; les avis sont plus partagés vis-à-vis de la

DBG. Pour cette dernière, la surveillance endoscopique intensive reste le standard actuel pour la

SFED (2-4, 18, 20, 50, 55)

33

Et ceci, contrairement aux techniques endoscopiques dites de « destruction » (radiofréquence, cryothérapie, photothé-rapie dynamique, laser, plasma argon) 34

Un carcinome est invasif en cas d’atteinte de la sous muqueuse (sm) avec un risque de métastase ganglionnaire non

négligeable (cf. Figure 9). Une tumeur sm1 de bon pronostic peut néanmoins être traitée par endoscopie.



Le Tableau 1 ci-dessous compare la prise en charge spécifique du carcinome superficiel par rap-

port à d’autres formes cliniques :

Tableau 1: Stratégies thérapeutiques comparées selon le type de lésions

Objectif du traitement Indication du traitement Type de traitement

Endo-Brachy-Œsophage (EBO) Eradication de la métaplasie Peut être indiqué* Endoscopique†

Dysplasie Bas Grade (DBG) Prévention de la dégénérescence Non indiqué** Radiofréquence ?

Carcinome invasif (> T1a), non

disséminéRésection carcinolologique Indication formelle Chirurgie

Résection carcinologiqueCarcinome superficiel (≤ T1a)

dont Dysplasie Haut Grade (DHG)Indication formelle Endoscopique††

* Si antécédent de carcinome ; † mucosectomie séquentielle, dissection sous-muqueuse, radiofréquence

** PHRC national 2009 en cours : surveillance vs radiofréquence ; †† STIC 2010 en cours : chirurgie vs radiofréquence



Tableau 2 : Protocoles de surveillance de l’EBO selon les recommandations américaines, britannique et française

SFED (2007) (2) ACG (2008) (18) AGA (2011) (3) ASGE (2012) (4) BSG (2014) (20)

EBO

non

dysplasique

Si âge et état physiologique

compatibles - EBO long (>6cm):

endoscopie + biopsies tous les

2 ans

- EBO court (<3cm):

endoscopie + biopsies tous les

5 ans

- EBO de 3 à 6 cm: endoscopie

+ biopsies tous les 3 ans

- Surveillance endoscopique

chez les patients dont le reflux est

contrôlé par des IPP.

- Protocole de Seattle

- 2 endoscopies la première

année puis 1 tous les 3 ans en

l'absence de dysplasie

- Surveillance endoscopique tous les 3 à

5 ans (la surveillance de routine par

chromo endoscopie ou par des

techniques avancées comme l'EMO n'est

pas nécessaire)

protocole de Seattle

1 anatomopathologiste

- Envisager de ne pas surveiller

- Si surveillance décidée,

endoscopie tous les 3 à 5 ans


- Se poser la question de

l'ablation endoscopique des cas

identifiés

- aucune surveillance si

EBO<3cm et SIM

négatif sinon de 2 à 5

ans selon la longueur de

l’EBO


Dysplasie

indéterminée

- Double dose d'IPP Protocole

de Seattle 2-3 mois après NR protocole de Seattle tous les 1 cm

2ème

lecture par pathologiste

expert

- Augmenter IPP - Refaire une

endoscopie - envisager la

résection ou l’ablation

endoscopique si confirmation

- Lecture par un 2ème

pathologiste

- Rechercher

l’expression de la P53

en immunohisto

-Réévaluation à 6 mois

sous d'IPP et

surveillance de routine

si négatif

DBG

deux examens positifs

Protocole de Seattle avec

double lecture

anatomopathologique tous les 6

mois la 1ere année puis tous les

ans

- 2ème endoscopie dans 6 mois

En l'absence de DHG:

endoscopie tous les ans

confirmation par un

anatomopathologiste expert.

- Surveillance endoscopique tous les 6 à

12 mois,

Protocole de Seattle tous les 1cm

Confirmation par deux anatomo-

pathologistes experts

- Refaire une endoscopie à 6

mois - Surveillance tous les ans

par protocole de Seattle

- éventuellement résection ou

ablation endoscopique

- Surveillance tous les 6

mois

DHG et

cancer précoce

- IPP pendant 1 à 2 mois -

Protocole de Seattle tous les 1

cm avec Planimétrie

Confirmation si double

lecture

anatomopathologique): - Faire

Bilan pré thérapeutique sous

AG avec chromo-endoscopie-

Echo-endoscopie si

adénocarcinome

confirmation par un

anatomopathologiste expert.

2ème endoscopie dans les 3

mois, puis surveillance tous les 3

mois ou intervention - DHG visible

=mucosectomie.

- En l'absence d'ablation: surveillance

endoscopique tous les 3 mois

Seattle tous les 1 cm

Confirmation par deux anatomo-

pathologistes dont l'un est, expert

Confirmation par un

anatomopathologiste expert

- Surveillance par endoscopie

tous les 3 mois par Seattle -

Considérer l'ablation par

radiofréquence ou

- Considérer l'écho-endoscopie

- Considérer la chirurgie

Protocole de Seattle

avec imagerie HD,

présentation en RCP si

DHG avant traitement

Information du patient

des alternatives

Une lésion visible est

invasive jusqu’à preuve

du contraire



Tableau 3 : Indication d’une intervention selon les recommandations américaines, britannique et française et selon une conférence de consensus internationale

SFED (2007) (2) ACG (2008) (18) AGA (2011) (3) ASGE (2012) (4)

Consensus

statement (2012)

(50)

BSG (2014) (20)

EBO non

dysplasique Cf Tableau 2 Cf Tableau 2 Cf Tableau 2

- Ablation endoscopique envisagée

dans certains cas (éviter la

surveillance, antécédents familiaux)

NR Cf Tableau 2

Dysplasie

indéterminée Cf Tableau 2 NR Cf Tableau 2

- Cf Tableau 2

- Confirmation par un

anatomopathologiste expert

NR Cf Tableau 2

DBG

Cf Tableau 2

- Confirmation par deux

anatomopathologistes

indépendants

Cf Tableau 2


anatomopathologiste

expert


anatomopathologistes dont un

expert avant toute éradication

(faible qualité d’évidence)


anatomopathologiste expert (niveau

de preuve modéré)

- Résection ou ablation

endoscopique à envisager (faible

qualité d’évidence)

NR

Cf Tableau 2

Pas de

recommandation de

traitement en routine

DHG /

Adénocarcinome

intra-muqueux


anatomopathologistes

indépendants

- Bilan pré

thérapeutique sous AG

si DHG confirmée par

double lecture

anatomopathologique


anatomopathologiste

expert

- Résection

endoscopique pour

évaluation histologique

- Résection /ablation

- œsophagectomie


anatomopathologistes dont un

expert avant toute éradication

- Résection endoscopique

(mucosectomie) ou ablation par

radiofréquence ou par

photothérapie dynamique [EMR

si irrégularité visible pour

permettre un bilan d’extension

local (T staging)]

(Recommandation forte)

-Alternative : œsophagectomie

(niveau d’évidence modéré)

- Confirmation par 2ème

anatomopathologiste expert (niveau

de preuve modéré)

- Résection endoscopique ou

ablation par radiofréquence

(Surveiller uniquement pour les

patients qui refusent ou ne peuvent

subir une résection/ablation)

- Echo endoscopie (bilan

d’extension local)

- Consultation chirurgicale

- EMR + ablation

du Barrett par RFA

(anomalies visibles)

- Radiofréquence

(pas d’anomalies

visibles)

- œsophagectomie

Endoscopique ++ dans

un centre expert à haut

volume -

NR : Non renseigné



2.3 Présentation de la technologie à évaluer : endomicroscopie optique (EMO)

2.3.1 Qu’est-ce que l’EMO ?

Un certain nombre de technologies diagnostiques ont récemment émergé grâce aux progrès de

l’optique, de la vidéo-endoscopie et du retraitement informatique de l’image. L’originalité de

l’endomicroscopie optique (EMO) est la possibilité de réaliser en temps réel une analyse histolo-

gique non invasive in vivo de la paroi digestive via un endoscope. Cette histologie « virtuelle »

aurait la capacité de discriminer le tissu sain du tissu pathologique par leurs spécificités optiques

lorsqu’il n’existe aucune anomalie visible à l’examen macroscopique de surface (56). L’EMO re-

groupe plusieurs technologies reposant sur l’analyse spectrale et spatiale de la lumière réfléchie

par la paroi35. Un faisceau de lumière dirigée émis par le dispositif36 est projeté sur la muqueuse à

explorer. La réception et l’analyse globale du faisceau réfléchi permet d’examiner la structure cellu-

laire et/ou tissulaire de la muqueuse. L’endomicroscopie confocale par laser (ECL) a été la pre-

mière technologie commercialisée en France (marquage CE mini-sonde : 2006, sonde intégrée à

l’endoscope : 2009). Une technologie d’EMO non confocale par balayage (endomicroscopie volu-

métrique par laser) est arrivée sur le marché européen plus récemment. Enfin, encore d’autres

techniques d’endomicroscopie existent, mais après recherche, il semble qu’elles soient non com-

mercialisées en Europe ou encore au stade du prototypage37

2.3.2 Enjeux de l’EMO dans la surveillance de l’EBO

Le guidage « intelligent », exclusif et précoce des biopsies au niveau des zones en cours de can-

cérisation constitue l’objectif majeur de l’examen de surveillance endoscopique d’un EBO. La

SFED précisait en 2009 qu’aucune technique endoscopique de magnification de la paroi œsopha-

gienne (technologie macroscopique ou EMO) à cette date ne permettait encore d’atteindre cet

objectif (57). Dans le même temps, les difficultés entourant la réalisation du protocole de réfé-

rence38 ont pénalisé son acceptation globale auprès des patients et des endoscopistes (faible

reproductibilité inter-observateur, erreur d’échantillonnage important, lourdeur interventionnelle).

Les enjeux principaux de l’EMO seraient de permettre une cartographie aussi exhaustive que

possible des lésions muqueuses superficielles (dysplasie, carcinome intra muqueux), non détec-

tées lors d’un premier examen rigoureux en lumière blanche. En effet, une lésion superficielle

« discrète » est de meilleur pronostic qu’une lésion superficielle « visible » en lumière blanche. La

lésion « discrète » est souvent de stade plus précoce et accessible plus régulièrement au traite-

ment endoscopique exclusif (45). De plus, l’utilisation de l’EMO devrait être plus simple et plus

rapide que le protocole de Seattle pour qu’elle soit largement acceptée en vue d’une meilleure

diffusion à l’ensemble des professionnels concernés. De fait, les endoscopistes pourraient voir

dans l’EMO un intérêt d’autant plus grand que la longueur de l’EBO d’un patient est importante.

2.3.3 Aspects techniques

► Endomicroscopie confocale par laser (ECL)

Cette technologie permet d’augmenter d’un grossissement X 1000 les images de la paroi, soit

l’échelle de la cellule. L’utilisation d’un agent de contraste fluorescent au cours de l’examen est

indispensable : la fluorescéine. Ce produit permet d’augmenter le contraste en infiltrant les vais-

35

Interférométrie ou spectrométrie de réflectance 36

A la longueur d’ondes et la puissance voulues 37

Endocytoscopie, microendoscopie haute résolution, spectroscopie de différentes sortes... 38

Protocole de Seattle = biopsies ciblées de toute(s) anomalie(s) visible(s) s’appuyant sur un examen minutieux à

l’aide d’un vidéo-endoscope en lumière blanche + biopsies multiples « à l’aveugle » (4 carottes par étage), étagées (tous les 1-2cm), standardisées (4 cadrants) sur le reste de l’EBO (cf. Figure 7)



seaux, le cytoplasme des cellules et la lamina propria (ou chorion). En revanche, elle n’infiltre pas

le noyau cellulaire et ne permet donc pas, le cas échéant, la visualisation directe d’une atypie

nucléaire ; caractéristique morphologique de la dysplasie (58).

Deux systèmes d’ECL commercialisés depuis plusieurs années sont disponibles sur le marché (dispositifs médicaux de classe IIa). Le système ISC-1000 (eCLE) de Pentax Medical Corporation-

Life Care où l’endomicroscope est intégré à un endoscope spécifique et le système Cellvizio®

(pCLE) (GastroFlex UHD, MaunaKea Technologies) qui utilise une sonde réutilisable (≈ 20 exa-

mens) introduite directement dans n’importe quel endoscope conventionnel (58). Plus que le type

de matériel utilisé39, l’expérience de l’opérateur serait le paramètre susceptible d’influencer le plus

sur la qualité des résultats. Selon le représentant des parties prenantes, la dernière génération de

ces deux dispositifs aurait en pratique des performances suffisantes et équivalentes entre elles (cf.

Annexe 1).

► Endomicroscopie volumétrique par laser (EVL)

Le Nvision™ Imaging System est un dispositif d’acquisition d’images en 2D dans deux plans

(longitudinal et transversal), haute vitesse, utilisant la tomographie par cohérence optique (OCT) et

où aucune injection n’est nécessaire (33). D’autres dispositifs commercialisés actuellement utili-

sent ce même principe d’optique40. La sonde est introduite dans un endoscope conventionnel par

son canal opérateur. Le processus d’acquisition des images41 dure entre 1 et 2 minutes et permet

une analyse de la microstructure de l’EBO dans les 3 plans de l’espace (59). La résolution des

images avec ce dispositif est respectivement de 10 et 25 fois supérieure à celle de l’écho-

endoscopie haute fréquence et à celle de l’écho-endoscopie standard (8).

Le Tableau 4 ci-dessous compile les informations techniques générales de l’EMO et de

l’endoscopie standard :

Tableau 4 : Caractéristiques comparatives des deux techniques d’EMO

39

Allégations spécifiques des fabricants : pour CellVizio®, une séquence dynamique (12 images/seconde) et pour ISC-1000®, une plus grande profondeur de champs (250μm versus 60μm) 40

Les premiers dispositifs utilisant l’OCT ont été commercialisés en imagerie rétinienne (1997) puis en imagerie de la paroi vasculaire (2010). Le guidage de biopsies prostatiques est aussi une indication émergente (PHRC cancer 2013 en cours) 41

En coupe transversale (≈13 images/seconde) et longitudinale (≈40 images/seconde)

Endoscopie

Technologies Standard EVL ECL

Structure cible Surface muqueuse Tissulaire Celullaire

Faisceau de lumière lumière blanche laser infra-rouge laser bleu

Résolution spatiale 100 μm 7-10 μm 0,7-1 μm

Champs de vision 140 ° 6 cm 250-300 μm

Profondeur de champs N/A 3 mm 60-250 μm

N/A : non applicable ; EVL: Endomicroscopie Volumétrique par Laser ; ECL : Endomicroscopie Confocale par Laser

Endomicroscopie optique



2.3.4 Conditions de réalisation

► ECL

Avec cette technologie, l’endoscopie digestive pour la surveillance d’un EBO est réalisée en salle

d’endoscopie, le plus souvent sous anesthésie générale afin de limiter au maximum les mouve-

ments parasites déstabilisant les images et améliorer le confort du patient42. Après la pose d’une

voie veineuse périphérique au bras et en présence d’un anesthésiste, un agent de contraste fluo-

rophoré43, dilué ou non par l’opérateur, est injecté. Au cours de la phase d’exploration, l’endoscope

arrive au niveau de la muqueuse de Barrett. Un examen standard en lumière blanche est alors

réalisé pour décrire l’EBO et à la recherche de lésions visibles sur toute son étendue (nodule tu-

moral, ulcère, œsophagite…). C’est dans un second temps, si l’opérateur le juge nécessaire, que

l’endomicroscope est introduit et placée au contact direct de la muqueuse de Barrett pour acquisi-

tion des images. Une stabilisation de l’image peut être obtenue par l’adjonction d’une capsule

transparente au bout de l’endoscope afin d’éviter les artéfacts liés aux mouvements respiratoires

et au péristaltisme (60)

Selon le représentant des parties prenantes, la longueur de la métaplasie serait le premier facteur

influençant la durée de l’examen. De même, faute de littérature, la courbe d’apprentissage serait

superposable à celle de la coloscopie optique (≈ 50 examens).

► EVL

La procédure est réalisée en salle d’endoscopie. Le mode d’anesthésie ne semble pas précisé

dans la littérature. Après inspection de la lumière œsophagienne par endoscopie standard, le ca-

théter optique d’EVL est fixé par un ballonnet gonflé à 0,5 atmosphère au niveau de la jonction

oeso-gastrique (JOG) afin d’empêcher tout mouvement du matériel. La séquence d’acquisition des

images débute au niveau de l’extrémité la plus distale via une sonde optique en rotation (59). Du-

rant cette phase, la sonde en rotation rapide est progressivement reculée de la JOG sur 6 centi-

mètres par un moteur interne et fournie en temps réel l’ensemble des images scannées de la mu-

queuse. Un marquage des zones suspectes par laser est réalisable par l’opérateur dans le même

temps diagnostique afin de guider les biopsies une fois la sonde optique retiré. La procédure glo-

bale serait inférieure à 15 minutes.

2.3.5 Détection ou caractérisation ?

Eu égard à l’existant, une nouvelle technologie qui chercherait sa place dans la stratégie de sur-

veillance de l’EBO devrait, en premier lieu, faire la preuve de sa capacité à détecter des lésions

auparavant « indétectables ». Elle aurait de plus, et dans l’idéal, également la capacité de caracté-

riser la nature de nouvelles lésions (bénigne ou maligne), et le cas échéant, leur degré de maligni-

té.

► ECL

L’ECL semblerait améliorer la sensibilité de détection des lésions superficielles de l’œsophage par

rapport aux autres technologies de contraste disponibles (33). L’apport de l’ECL est plus contro-

versé concernant la caractérisation des lésions de dysplasie ou la détermination du degré

42

Le temps d’examen est rallongé de 5 à 15 minutes par rapport à une surveillance classique sans ECL ; ces éléments sont extraits du document d’informations (SFED/SNFGE) remis au patient avant réalisation d’une ECL et consultable sur http://www.sfed.org/documents_sfed/files/Espace_Patients/fiches_information/Endomicroscopie.pdf (site consulté le 20/01/2014) 43

Fluorescéine injectable (AK-Fluor® 10%) : fabriquée aux USA et distribuée par Novartis depuis septembre 2003, cette forme pharmaceutique est la seule à s’être vue octroyer une AMM pour la France et ce dans l’angiographie rétinienne. Son utilisation est encadrée par des mesures de précaution depuis 2005. Source ANSM : http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Recommandations-concernant-la-fluoresceine-injectable/(language)/fre-FR (site consulté le 20/01/14).

http://www.sfed.org/documents_sfed/files/Espace_Patients/fiches_information/Endomicroscopie.pdf



d’infiltration. En effet, l’épaisseur de la muqueuse œsophagienne serait supérieure à 1mm, très

loin des propriétés atteignables par l’ECL (cf. Tableau 1).

► EVL

Des études chez l’homme ont validé des critères diagnostiques permettant de différencier la mu-

queuse œsophagienne de la muqueuse gastrique, en passant par l’EBO (33). Cette technologie

permettrait la détection des lésions carcinomateuses superficielles au sein d’un EBO. L’atout re-

vendiqué de cette technologie serait la possibilité de cartographier avec « exhaustivité » (compre-

hensiveness) les lésions superficielles de la plupart des EBO surveillés par l’analyse de leur mi-

crostructure tissulaire44.

A l’heure actuelle, l’EMO ne peut être employée seule pour caractériser formel-lement une lésion visible — hors protocole de recherche. Une preuve histolo-gique (biopsie muqueuse) présentée en réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncologie digestive reste une condition médico-légale pour justifier un traite-ment carcinologique.

2.3.6 Quelles sont les nouvelles technologies avancées en dehors de l’EMO ?

En dehors de l’endomicroscopie, d’autres nouvelles technologies de magnification pour la détec-

tion de lésions néoplasiques discrètes existent45. Elles permettent d’améliorer la détection des

petites lésions muqueuses planes et la caractérisation architecturale des cellules épithéliales (61).

Vidéo-endoscopie en haute définition (HD) :

Comme citée plus haut, cette technologie d’imagerie endoscopique serait celle à privilégier en

première intention pour la surveillance de l’EBO. Aucune autre technique décrite ci-dessous ne

devrait être employée en l’absence d’un matériel vidéo HD (4, 20).

Chromo-endoscopie naturelle : indigo-carmin

Elle consiste à marquer certaines zones du tube digestif par un colorant de contraste. Après un

premier examen en endoscopie lumière blanche, le colorant est pulvérisé à l’aide d’un cathéter-

spray passé au travers du canal opérateur de l’endoscope. L’indigo-carmin accentue le contour

des lésions et permet de mieux détailler les anomalies du relief. Le bleu de méthylène n’est qua-

siment plus utilisé à l’heure actuelle46.

Magnification chimique : acide acétique

D’un mode opératoire identique à celui de l’indigo-carmin, il n’est pas à proprement un colorant,

mais son action sur la muqueuse permet d’accentuer aussi le relief visualisé et surtout de mieux

caractériser l’architecture superficielle de la lésion ou « pit pattern » (24, 58, 62).

Chromo-endoscopie virtuelle à lumière filtrée : « Red flag »

Le Narrow Band Imaging (NBI) et le Fuji Intelligent Chromo Endoscopy (FICE) utilisent des

filtres sélectionnant un spectre étroit47 et restreint de la lumière visible, mieux absorbée par les

vaisseaux sanguins, la muqueuse et la sous muqueuse. La visualisation du réseau capillaire est

44

Pour le moment, une exploration peut être complète si la longueur d’EBO n’excède pas 6 cm 45

Technologies de détection macroscopiques de la surface muqueuse ou « red flag » ; elles doivent être systématique-ment associées à une endoscopie électronique en haute définition (HD) et avec magnification optique (zoom) (cf. supra HD) 46

Car suspect d’avoir des effets mutagènes, une utilisation exigeante et un faible rendement diagnostique. 47

Pour le NBI, le spectre de la lumière visible est réduit au bleu et au vert



améliorée et les contrastes du relief sont accentués sans utiliser de colorants chimiques (24, 58,

62). En 2006, la HAS a reconnu un Service Attendu (SA) suffisant à la chromo-endoscopie natu-

relle avec une Amélioration du SA inconnue pour l’EBO48 et a jugé « non déterminé » le SA de la

coloration virtuelle au cours d’une endoscopie digestive haute (62). Par ailleurs, les recommanda-

tions françaises et internationales n’ont pas envisagé leur utilisation en routine lors de la surveil-

lance de l’EBO. Elles ont admis la possibilité d’une utilisation de celles-ci en cas de bilan pré-

thérapeutique pour confirmer une lésion et en rechercher d’autres (2). En 2009, la SFED recon-

naissait que les colorations naturelles de la paroi œsophagienne avaient des performances équi-

valentes aux techniques virtuelles pour la détection de dysplasies ; sans en préciser néanmoins

l’argumentaire (57). Selon le même procédé, la SFED reconnaissait globalement à la chromo-

endoscopie un rendement diagnostique identique au protocole de Seattle49, sans toutefois pouvoir

la considérer comme un nouveau gold standard50. Si les différentes techniques de chromo-

endoscopie ne permettent pas en tant que telle la vision microscopique, elles poursuivent néan-

moins le même objectif que l’EMO, celui de détecter un plus grand nombre de patients présentant

des lésions néoplasiques superficielles et de permettre la réalisation de biopsies ciblées.

2.4 Contexte réglementaire

L’acte de réaliser un examen d’EMO lors de la surveillance d’un EBO n’est pas inscrit à la Classi-

fication Commune des Actes Médicaux (CCAM) et utilise, pour ce faire, différentes nouvelles

technologies de classe IIa qui ne peuvent être inscrites sur la Liste des Produits et Prestations

Remboursables (LPPR).Il n’est donc pas pris en charge par l’assurance maladie.

L’acte peut nécessiter également l’injection de fluorescéine qui, selon le Résumé des Caractéris-

tiques du Produit (ANSM) et les avis successifs de la Commission de la Transparence (HAS) est

réservée à des indications bien encadrées d’ophtalmologie51 (angiographie rétinienne).

2.5 Données de pratique

Les données de pratique mentionnée dans ce paragraphe sont issues des données du PMSI éta-

blies en secteur « MCO » au cours de l’année 2012 (bases nationales publique et privée

http://stats.atih.sante.fr/mco/catalogmco.php ; consultées en novembre 2013). La validité de cette

description dépend de la qualité et de l’exhaustivité du codage à l’origine des données du PMSI.

Une recherche centrée sur le code de diagnostic principal d’endo-brachy-oesophage (code CIM10

K227) révèle :

12667 GHM « Endoscopie digestive diagnostique et anesthésie, en ambulatoire » ;

1212 GHM « Endoscopies digestives thérapeutiques et anesthésie : séjours de moins de 2 jours ».

Une recherche ciblée sur l’acte classant HEFA003 (Séance de mucosectomie de l'œsophage, de l'estomac ou du duodénum, par œso-gastro-duodénoscopie) relève 2452 actes réalisés en 2012,

toute localisation confondue.

48

Pour l’absence de données cliniques concernant l’impact de celle-ci sur l’incidence du cancer 49

Exception faite pour la détection d’une DBG, qui semble indétectable en chromo-endoscopie 50

Du fait d’un manque de reproductibilité et de la difficulté de diffuser ces innovations à large échelle 51

Cf. document ANSM ; note de bas de page 43

http://stats.atih.sante.fr/mco/catalogmco.php



2.6 Enjeux à prendre en compte pour l’évaluation

2.6.1 Quel est l’impact clinique de la surveillance actuelle?

► Population cible

Par extrapolation, environ 150 patients par an en France déclareraient un ADK sur EBO connu (cf.

Figure 6). Les décès par cancer de l’œsophage représenteraient seulement 5 à 7% de l’ensemble

des décès répertoriés dans cette population constituant un risque cumulé sur 10 ans de 2 à 3%

(63). Malgré tout, cette population présente un excès de risque de mortalité de 15-20% par rapport

à la population générale, constitué pour les trois quarts de causes extra-œsophagiennes. A titre

d’exemple, l’infarctus du myocarde entrainerait 4 fois plus de décès que le cancer de l’œsophage

dans cette population (28). En tenant compte du fait que cette surmortalité liée à l’ADK touche des

sujets plutôt âgés, son impact sur l’espérance de vie reste modéré (64). Enfin, près de 90-95% des

individus issus de cette population cible, tous répartis et suivis de manière éparse sur le territoire,

ne révèleront jamais aucun cancer de l’œsophage malgré la mise en œuvre d’une surveillance

rigoureuse. La SFED rappelle à cet effet qu’à l’échelon populationnel, en l’état actuel des pra-

tiques, la surveillance de l’EBO ne devrait modifier ni l’incidence ni le pronostic global de ce cancer

(2).

► Facteurs limitants

Au moins trois facteurs limiteraient le bénéfice attendu d’une surveillance : une incidence du can-

cer revue récemment à la baisse, l’absence de diagnostic antérieur d’EBO chez la plupart des

patients cancéreux et enfin les difficultés à détecter et à caractériser l’ensemble des lésions carci-

nomateuses superficielles par la procédure de référence (32).

► Surveillance actuelle : données factuelles

Cette surveillance est actuellement recommandée avec un faible niveau de preuve par l’ensemble

des sociétés savantes internationales (28). Son rationnel s’appuie sur le triptyque : présomp-

tion/opinion d’experts, modélisation informatique et arguments cliniques indirectes ou biaisés de

morbi-mortalité (36, 65). Malheureusement, aucune étude prospective randomisée n’a pour le

moment démontrée le bénéfice clinique de cette surveillance sur la mortalité spécifique liée à

l’ADK. Une étude de ce type, qui a récemment achevée sa phase d’inclusion, est en cours au Royaume-Uni (R-U) et porte sur 3400 patients atteints d’EBO suivis pendant 10 ans (Etude

BOSS)52. Néanmoins, un certain nombre d’études rétrospectives non randomisées à faible effectif

a montré que la surveillance permettait de détecter plus de cancers en phase précoce et condui-

sait de facto à prolonger la survie du groupe53. Sans préjuger de l’impact en termes de santé pu-

blique, une surveillance permettrait d’augmenter d’un facteur 3 à 4 l’incidence annuelle de détec-

tion d’ADK (66). Il est à noter qu’une surveillance endoscopique entraine une baisse de qualité de

vie des patients liée à la lourdeur et à la répétition des endoscopies ; elles-mêmes sources

d’anxiété chronique (28). Un programme de surveillance selon les modalités actuelles et

l’incidence observée de l’ADK (en patients-année) n’est, en l’état actuel, pas efficient (64).

2.6.2 Examen de référence

Les performances de détection de l’EMO doivent être directement interprétées par une méthode

de référence. Or dans le cas présent, il existe deux examens de référence. En routine, il y a le résultat anatomopathologique d’une biopsie réalisé au cours d’une endoscopie en lumière

blanche (si possible en haute définition). Cet examen de référence est de qualité « relative» mais

52

Surveillance active par protocole de Seattle versus aucune surveillance. Source : registre ISRCTN http://www.controlled-trials.com/ISRCTN54190466 , (site consulté le 24/10/2013) 53

La surveillance entraine une augmentation automatique de la survie par l’effet d’avance au diagnostic « lead time bias » et par la sélection des cas de meilleur pronostic « length time bias ». Ces effets ne présagent pas d’un bénéfice

réel.

http://www.controlled-trials.com/ISRCTN54190466



extrapolable à la pratique courante (standard). En cas d’œsophagectomie ou de résection endos-copique pour cancer superficiel, l’examen de référence « absolu » (gold standard) est l’examen

anatomopathologie post hoc de la pièce de résection. La chirurgie étant de moins en moins

indiquée pour le carcinome superficiel, l’analyse de la pièce d’œsophagectomie semble difficile-

ment extrapolable à la pratique. Au cours de cette dernière, le spécimen histologique est à même de révéler avec exhaustivité le nombre de carcinomes présents (49).

2.6.3 Limitations liées à la rentabilité de détection du protocole de Seattle

En partie pour les raisons exposées plus haut, un nombre insuffisant de professionnels de santé

respecterait ce protocole en pratique courante tel qu’il a été conçu et validé par la recherche. D’un

point de vue populationnel, la capacité de détection précoce de la surveillance n’est donc pas

optimale. A l’échelon individuel, la distribution aléatoire et « en pastille » des lésions superficielles

font que l’erreur d’échantillonnage est un second frein à la rentabilité diagnostique du Seattle,

même bien conduit (28). A titre d’illustration, sur des séries récentes d’œsophagectomie pour DHG

avec bilan d’extension pré-thérapeutique bien conduit, un carcinome occulte était présent dans

près de 10 % des pièces opératoires (67). En effet, la sensibilité des biopsies à l’aveugle du

Seattle fluctuerait entre 30 et 85% pour la détection de cancers superficiels non visibles (68).

2.6.4 Difficultés liées à la caractérisation des lésions

L’utilité d’une surveillance dépend grandement de sa capacité à déterminer précisément la gravité

d’une lésion (28). La présence d’une dysplasie est le facteur de risque principal de cancérisation

d’un EBO (cf. Figure 5). Pour la SFED, une DBG resterait endoscopiquement indétectable malgré

l’emploi de nouvelles technologies macroscopiques de magnification (2, 57). La détection d’une

DBG serait exclusivement dépendante du nombre et du site des biopsies réalisées à l’aveugle

ainsi que de l’interprétation du pathologiste (8, 12). Au cours d’une surveillance itérative, 70 à 75%

des lésions initiales de DBG n’étaient pas retrouvées tandis que seules 15% d’entre elles persis-

taient après seconde lecture par un anatomopathologiste confirmé (23, 28-30). Les causes du

down staging sont fréquentes et touchent particulièrement les lésions les moins évoluées de type

dysplasique. Elles tiendraient à l’erreur d’échantillonnage, au nombre et à l’ambiguïté des classifi-

cations, à la régression spontanée de la lésion et au sur-diagnostic en cas d’inflammation locale

non spécifique. Plus généralement, toute suspicion de dysplasie devrait faire l’objet d’une double

lecture histo-pathologique car la fiabilité d’une seule interprétation n’est pas complètement assu-

rée54 (cf. Tableau 2). A ce titre, la seconde lecture « expertale » en anatomo-pathologie55 a ré-

cemment obtenu un SA suffisant (ASA II) par la HAS (69).

2.6.5 Eléments à prendre en compte pour évaluer correctement les performances d’un nouvel examen diagnostique

Comme lors de tout développement d’un examen, la procédure et les seuils diagnostiques sont

souvent tardivement validés. Ainsi, les critères endomicroscopiques de malignité de l’ECL sont

multiples et toujours en cours de validation56. La même constatation est faite avec l’EVL (70). Les

modalités de recrutement et les caractéristiques des patients inclus dans les études influencent

également l’évaluation des performances. Ainsi, le spectre idéal de patients pour cette évaluation57 serait constitué de cas équivoques; c’est-à-dire de patients asymptomatiques, ne présentant pas

de lésions avancées synchrones. Il faut tenir compte aussi du niveau de risque de cancérisation

54

La concordance inter-observateurs (coefficient kappa) pour la caractérisation d’une dysplasie est entre 0,2 et 0,6. Une bonne reproductibilité nécessiterait un Kappa > 0,6 55

Verbatim de la page 8 du rapport HAS: « [Pour] la dysplasie gastro-oesophagienne (haut grade de dysplasie dans la muqueuse de Barrett), […] une seconde lecture est recommandée » 56

Critères de Miami pCLE, de KC, classification Mainz (eCLE) 57

Un spectre (ou panel) de patients d’une étude concerne le ou les stade(s) évolutif(s) observé(s) dans l’échantillon pour une maladie, leur caractère symptomatique ou non…



des patients (surveillance ou bilan pré-thérapeutique) et de la prévalence effective des lésions.

Enfin, le respect d’un protocole de Seattle bien conduit, et ceci, indépendamment de la longueur

d’EBO, est un prérequis indispensable.

Les études informatives pour évaluer la capacité de détection et l’intérêt pratique de l’EMO doivent concerner les populations porteuses de deux types de lésions : la DBG et le carcinome superficiel non visible en lumière blanche standard

2.6.6 Y a-t-il des centres experts pour la prise en charge d’un EBO ?

Il n’existe a priori aucune contrainte réglementaire définissant le statut de centre de référence pour

la maladie œsophagienne et la surveillance de l’EBO. En l’absence de littérature sur le sujet, un

centre expert (ou spécialisé) devrait être théoriquement un établissement de santé notoire, attrac-

tif, reconnu par les pairs au niveau national et/ou régional pour son niveau important d’activité, sa

qualité de prise en charge, son plateau technique innovant, sa multidisciplinarité, son autonomie et

sa capacité formative. A titre d’exemple au R-U, le traitement endoscopique d’un EBO et de ses

lésions néoplasiques superficielles devrait être réalisé, selon des recommandations récentes, dans

un centre médico-chirurgical hospitalo-universitaire à fort volume d’activité (≥ 15 résections endos-

copiques par an) avec au moins deux endoscopistes ayant franchi un seuil de compétence de 30

procédures de résection et 30 séances de « destruction » pour des lésions œsophagiennes (20).

2.6.7 Le raisonnement doit-il se faire par lésion ou par patient ?

Par principe, Il est toujours préférable de considérer comme unité expérimentale le patient plutôt

que la lésion, en particulier lorsque l’on évalue l’utilité clinique (comparative effectiveness) d’une

technologie de santé. Ainsi au cours d’une surveillance endoscopique simple, la capacité de détec-

tion des examens devrait être estimée per-patient (dépistage d’un individu ou non). Néanmoins

dans le cadre spécifique d’un bilan pré-thérapeutique, cette performance devrait être démontrée

per-lésion (exhaustivité de la cartographie pour un malade donné).

2.6.8 EMO et Seattle

Le remplacement du protocole de Seattle (méthode de détection courante) par un examen plus

acceptable, plus performant, plus simple, moins traumatique, plus rapide est un objectif clairement

défini par les sociétés savantes (68). Cette position sera prise en compte dans les discussions

consécutives à l’évaluation comparative de l’EMO et des examens de référence ou alternatifs.

2.7 Conclusions

Ces éléments de contexte et de problématique relatifs à la prise en charge de l’EBO et à

l’évaluation de l’EMO montrent qu’à l’heure actuelle ce dernier ne remplace pas l’examen histolo-

gique. L’histologie « réelle »reste, selon l’ensemble des recommandations, nécessaire au diagnos-

tic et à la caractérisation des lésions survenant sur EBO. Par ailleurs, la profondeur de visualisa-

tion de l’EMO est insuffisante pour évaluer l’infiltration tissulaire d’une lésion et ainsi guider les

modalités du traitement (endoscopique ou chirurgical).

Cependant, malgré la présomption de l’utilité clinique d’une surveillance régulière sur la mortalité

par ADK, le recours à l’EMO pourrait se justifier par l’essor du traitement endoscopique réservé à

des lésions néoplasiques localisées à la muqueuse. L’EMO devra alors démontrer sa capacité à

détecter le maximum de patients présentant une dysplasie et/ou un ADK intra-muqueux. C’est

l’objet de cette évaluation.



3. Protocole d’évaluation

3.1 Questions d’évaluation & critères d’évaluation

3.1.1 Liminaire

L’EMO est un acte aidant au ciblage des biopsies œsophagiennes réalisées sur un EBO connu en

vue d’améliorer la détection précoce des formes peu évoluées, infra-cliniques et discrètes (i.e. :

planes, non visibles) d’ADK (cf. Figure 9).

Figure 9 : Arborescence décrivant synthétiquement la répartition des différents parcours de soins des patients atteints d’ADK de l’œsophage et précisant le champ d’évaluation de l’EMO

Cette démarche s’inscrit dans une prévention secondaire. A ce titre, elle devrait répondre à des

critères d’efficacité, d’absence de risque, d’accessibilité et d’acceptabilité conformes aux recom-

mandations de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS, 1970) définissant la qualité d’une sur-

veillance préventive (71).



Le questionnement ci-dessous se base sur les critères OMS, les recommandations profession-

nelles, la littérature identifiée et la consultation des parties prenantes au cours d’une précédente

réunion de cadrage (cf. Annexe 1).

3.1.2 Champs d’évaluation

La question d’évaluation principale est la suivante :

L’utilisation de l’EMO dans le suivi de patients à risque d’ADK de l’œsophage (i.e. de patients

atteints d’EBO) permet-elle de diminuer : 1) la mortalité spécifique par ADK ? 2) la survie glo-

bale des patients ?

Aucune démonstration n’ayant été pour le moment faite sur le bénéfice clinique du programme de surveillance (cf. item 2.6.1), il semble difficile de démontrer que la même stratégie de surveillance intégrant l’EMO puissent impacter des cri-tères cliniques pertinents comme la mortalité spécifique ou la survie globale d’une population.

A défaut, en l’absence de données permettant de démontrer l’utilité clinique de l’EMO sur des

critères pertinents de morbi-mortalité, l’évaluation devra néanmoins répondre aux questions sui-

vantes :

Champs concernant le suivi endoscopique des patients :

Le recours à l’EMO augmente-t-il la détection précoce de patients présen-tant des lésions carcinomateuses superficielles discrètes58 en lumière blanche standard par rapport à un protocole de Seattle bien conduit59?

Le recours à l’EMO lors du bilan pré-thérapeutique après la découverte pre-mière d’une lésion superficielle permet-il de tracer une cartographie plani-métrique plus exhaustive des lésions que le protocole de Seattle bien con-duit chez un patient ?

Le recours à l’EMO augmente-t-il la détection de patients présentant une DBG par rapport à un protocole de Seattle bien conduit ?

En cas d’équivalence avec le Seattle, le recours à l’EMO permet-il de dimi-nuer le nombre de biopsies inutiles par rapport à un protocole de Seattle bien conduit ?

Et plus généralement :

L’EMO est-elle un examen reproductible ? L’EMO est-elle un examen acceptable pour les patients ? L’utilisation de l’EMO présente-t-elle des risques ?

58

Définition cf. item 2.2.2 sur le carcinome superficiel 59

Protocole de Seattle associé ou non à une (ou d’) autre(s) technologie(s) de magnification (HD, chromo-endoscopie…)



Les dimensions exclues du champ de l’évaluation sont :

L’utilisation de l’EMO pour le diagnostic d’EBO ; L’utilisation de l’EMO dans le diagnostic d’un ADK évolué et/ou macroscopi-

quement visible en lumière blanche ; L’utilisation de l’EMO dans le dépistage du carcinome épidermoïde ; L’utilisation de l’EMO pour la détection d’une métaplasie ou d’une dysplasie

résiduelle après traitement endoscopique. L’utilisation de l’EMO dans la stratégie de prise en charge et le programme de

suivi des EBO

3.1.3 Critères de sélection de la littérature

Les études cliniques seront sélectionnées selon les critères suivants :

Critères concernant la sélection des études

Méta-analyses d’études prospectives ou transversales, comparatives et randomisées, ou le cas échéant, non randomisés mais de qualité suffisante ;

Etudes prospectives ou transversales, comparatives et randomisées, ou le cas échéant, non randomisés mais de qualité suffisante.

Critères concernant la population étudiée :

Patients atteints d’un EBO en métaplasie intestinale confirmée (SIM positif) et intégrés dans un programme de surveillance (EBO sans dysplasie connue) ;

Patients présentant un EBO en dysplasie nécessitant un bilan pré-thérapeutique (cartogra-phie planimétrique).

Critères concernant l’intervention :

ECL par minisonde (système Cellvizio®) ou intégrée à l’endoscope (système ISC1000), EVL (Nvision™Imaging Systèm) ;

Description des conditions de l’examen (préparation du patient, de l’examen, de la méthode d'analyse et d'interprétation des résultats) ;

Description des critères endomicroscopiques définissant le caractère suspect d’une lésion.

Critères concernant l’examen de référence :

Description détaillée du protocole de Seattle ou, le cas échéant, du résultat anatomopatholo-gique de la pièce opératoire ;

Critères de performance et d’équivalence au protocole de Seattle ;

Description des tests de comparaison concurrentiels : chromo-endoscopie virtuelle (NBI, FICE, i-Scan…), auto-fluorescence (AFI), coloration naturelle (acide acétique, indigo-carmin) ou examens combinés (multimodaux).

Les documents suivants en rapport avec la présente évaluation seront également recherchés et

évalués selon les critères indiqués plus bas :

Recommandations de bonnes pratiques professionnelles (RBP) ;

Rapports étrangers d’évaluation de technologie de santé.



3.1.4 Résumé du champ principal d’évaluation

Cette partie présente un synopsis énoncé selon la structuration « PICO » (Patient, Intervention,

Comparator, Outcomes)

Patients Patient atteint d’EBO avec métaplasie intestinale confirmée (SIM positif)

Patient atteint d’EBO avec dysplasie connue, a priori non dysplasique ou de statut indéterminé

Interventions

- Endomicroscopie confocale par laser à la recherche de lésion(s) adénocarcinomateuse(s)60

infra-

clinique(s) et non visible(s) en lumière blanche standard :

par mini-sonde (système Cellvizio)

intégrée à l’endoscope (système ISC-1000)

- Endomicroscopie volumétrique par laser (NVision™ Imaging System) à la recherche de

lésion(s) adénocarcinomateuse(s) infra-clinique(s) et non visible(s) en lumière blanche standard

Comparateurs

- Tests de référence : résultat anatomopathologique d’une pièce de résection si

œsophagectomie ou résection endoscopique (resection-based study) et/ou à défaut, d’une

biopsie (biopsy-based study)

- Tests de comparaison : protocole de Seattle bien conduit (méthode la plus courante) avec ou

sans vidéo-endoscopie en haute définition (HD), coloration virtuelle (NBI/FICE/Autofluorescence)

et/ou coloration naturelle (indigo-carmin) et/ou magnification chimique (acide acétique),

association combinant plusieurs technologies (multimodalité)

Critères de

jugement

Utilité clinique : critères pertinents de morbi-mortalité ou, à défaut, impact en termes de prise en

charge diagnostique/thérapeutique (decision making study)

Validité clinique : détection de patients avec lésions superficielles, nombre de lésions superficielles

et stades précoces (stade 0-I)

Performance intrinsèque :

- Sensibilité (Se) Spécificité (Sp), Valeur Prédictive Positive (VPP), Valeur Prédictive Négative

(VPN) en analyse per-patient et per lésion déterminées par rapport au protocole de Seattle,

soit :

1) Evaluation de la capacité de détection

2) Si point 1) atteint, évaluation de la capacité de réduction du nombre de biopsies inutiles

- Qualité de l’échantillonnage, gain diagnostique

Reproductibilité61

:

Instrument de mesure (constitution des clichés), observateurs (interprétation d’un même cliché),

conditions expérimentales d’utilisation (par ex : longueur de l’EBO)

Acceptabilité :

- validité externe (taux de refus et de succès de la procédure)

- satisfaction des patients et des endoscopistes

- capacité de diffusion de la technique (endoscopistes non experts, courbe d’apprentissage)

Sécurité :

Effets indésirables spécifiques à la procédure d’EMO impliquant un traitement ou une intervention

spécifique, effets indésirables non spécifiques

Schémas d’étude Méta-analyses d’essais comparatifs, essais comparatifs, en parallèle ou en cross-over avec données

manquantes < 20%

60

Cancer superficiel d’aspect discret en lumière blanche standard 61

Concordance intra et inter-observateurs par test kappa selon les trois paramètres définis ci-dessous



4. Modalités de réalisation

4.1 Titre retenu pour l’évaluation

Evaluation de l’EMO lors de la surveillance d’un l’EBO.

4.2 Base documentaire disponible

La recherche systématique de la littérature se fera à partir de 01/01/2004 (deux ans avant le pre-

mier marquage CE) par interrogation des bases de données : Medline, Embase, Cochrane Li-

brary, Centers for Reviews and Dissemination databases ; et par une recherche sur les sites

internet d’agences d’évaluation et d’organismes professionnels.

4.3 Méthode de travail

Cette évaluation nécessite :

une recherche systématique de la littérature (cf. supra) ;

une analyse médico-scientifique des publications sélectionnées ; appréciée selon des stan-dards méthodologiques émanant de consortiums internationaux. Il s’agit ainsi de la grille QUADAS 2 et des recommandations du Cochrane Diagnostic Test Accuracy Working Group pour les essais diagnostiques ; de la grille AGREE II pour les recommandations de bonnes pratiques ; des minimums méthodologiques énoncés par les consortiums PRISMA et COCHRANE pour les revues systématiques et de la grille INAHTA pour les rapports étrangers de technologie de santé ;

une consultation des professionnels concernés.

Cette note de cadrage a révélé certaines d’incertitudes pour lesquelles un positionnement des

sociétés savantes (parties prenantes) semble indispensable notamment en ce qui concerne la

possibilité de diffusion de l’EMO, son niveau d’expertise requis, son rapport bénéfice/risque et

enfin la place de l’ensemble des nouvelles technologies de magnification vis-à-vis du protocole de

Seattle. Les faits, d’une part que cette évaluation ne vise pas à produire un consensus profession-

nel, et d’autre part ne nécessite pas de débat multidisciplinaire justifient également le choix

d’interroger des représentants de parties prenantes.

Ces organismes seront sollicités en tant que parties prenantes au sens du décret n°2013-413 du

21 mai 2013, dans le cas présent comme groupes professionnels directement concernés en pra-

tique par les conséquences de ce rapport d’actualisation (proposition ou non d’inscription de l’EMO

à la liste des actes et prestations remboursables par l’Assurance maladie). Ils devaient à ce titre

représenter et exprimer l’intérêt général de leurs membres.

4.4 Sociétés savantes concernées

Tableau 5 : Organismes professionnels à contacter

Spécialités Organismes

Hépato-gastro-entérologie Conseil National d’Hépato-Gastro-Entérologie (CNPHGE)

Anesthésie-réanimation Société Française d’Anesthésie-Réanimation (SFAR)

Anatomopathologie Conseil National Professionnel des Pathologistes (CNPP)



4.5 Documents à produire

L’évaluation de aboutira à la production des documents suivants :

rapport d’évaluation technologique ;

texte court résumant cette évaluation ;

résumé INAHTA en anglais ;

un document d’avis de la HAS portant sur l’éventuelle inscription de cette technique à la CCAM.

4.6 Calendrier prévisionnel

Ce sujet d’évaluation a été inscrit au programme de travail de la HAS. Celui-ci prévoit :

Cadrage :

- Approbation CNEDIMTS : 25 février 2014

- Validation Collège HAS : 20 mars 2014

Rapport :

- Analyse critique de la littérature : mars-juin 2014

- Sollicitation des collèges professionnels et des représentants des parties

prenantes : mars-avril 2014

- Audition des parties prenantes, rédaction et validation des CR : juillet 2014

- Rédaction et finalisation du rapport : fin août 2014

- date prévisionnelle examen du rapport en Commission : septembre 2014

- date prévisionnelle validation par le Collège de la HAS : septembre 2014

- date prévisionnelle publication du rapport et de l’avis de la HAS sur le site

de la HAS : septembre 2014

4.7 Plan de communication et diffusion

► Cibles de diffusion

Institutionnels ;

professionnels concernés.

► Stratégie de communication; présentation dans un congrès

communiqué de presse.



Annexe 1. Compte-rendu de la réunion de cadrage

ENDOMICROSCOPIE OPTIQUE -Endo-brachy-oesophage-

Réunion de cadrage du 6 novembre 2013

Parties prenantes représentées:

- Le Conseil national professionnel des pathologistes (CNPP) représentée par le M le Pr Jean François FLEJOU, Anatomopathologiste, Hôpital St Antoine, Paris ;

- Conseil national d’hépato-gastro-entérologie (CNPHGE), la Fédération des spécialistes des maladies de l’appareil digestif (FSMAD), la Société française d’endoscopie digestive (SFED) et la Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE) représentés par M le Pr Emmanuel CORON, Gastroentérologue, CHU Hôtel Dieu, Nantes.

Présents HAS :

- Michèle Morin-Surroca, Chef du service, Service d’évaluation des actes professionnels (SEAP) ;

- Marc Guerrier, Adjoint au chef de service, SEAP ; - Olivier Allaire, Chef de projet, SEAP.

Compte rendu de la réunion

Présentation de la HAS

Les missions de la HAS et le processus d’évaluation des actes sont présentés aux représentants des parties prenantes. Il est rappelé que l’objet de cette réunion n’est pas de formuler des conclusions concernant la technologie à évaluer, mais d’éclaircir les données contextuelles sur l’utilisation de cette technologie et permettre, ainsi, la définition du champ de l’évaluation et la formulation de questions pertinentes. Pas de commentaire particulier des parties prenantes.

Présentation de la demande

Il est rappelé que cette évaluation est une demande à l’initiative de la SFED et concerne trois indications précises :

- Patient atteint d’un Endo-Brachy-Oesophage (EBO) nécessitant une surveillance ; - Patient atteint d’une ou plusieurs sténoses indéterminées des voies biliaires et pancréa-

tiques nécessitant une Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique (CPRE) ; - Recherche de reliquats adénomateux après mucosectomie colorectale complexe.



La HAS précise que ces trois indications seront instruites de manière séquentielle en raison des problématiques spécifiques à chacune d’entre elles. Cette réunion se focalisera sur l’EBO, première indication évaluée par la HAS. Elle poursuivra l’objectif d’éclairer des éléments de contexte quant au diagnostic, au suivi et au traitement de l’EBO. Pas de commentaire particulier des parties prenantes

Précisions sur le diagnostic de l’EBO

Selon les experts présents, l’EBO est asymptomatique et le diagnostic repose sur un examen endoscopique de la muqueuse œsophagienne et la biopsie confirme un diagnostic suspecté à l’endoscopie. Dans la communauté scientifique internationale, il existe un débat sur la définition histologique de l’EBO. Au Royaume-Uni, l’existence d’une métaplasie, intestinale ou gastrique, suffit à définir un EBO, une métaplasie gastrique ayant également un potentiel dégénératif justifiant la surveillance en Allemagne et au Japon. Aux USA comme pour la France (SFED), l’EBO est défini par la présence d’une muqueuse d’allure glandulaire à l’endoscopie et, sur le plan histologique par la présence d’une muqueuse spécialisée en métaplasie intestinale qui possède un risque de cancérisation plus important qu’une muqueuse de type gastrique. Ce risque serait d’ailleurs d’autant plus important que l’EBO est long. Une fois le diagnostic posé après une endoscopie initiale et une biopsie qui confirme l’existence d’une métaplasie, le risque de cancérisation justifie un protocole de surveillance. Des recommandations de surveillance ont été formulées par les sociétés savantes françaises et étrangères.

Surveillance de l’EBO

Principes

Le risque est différent s’il s’agit d’un EBO long ou d’un EBO court et s’il est non dysplasique, en dysplasie de bas grade (DBG) ou en dysplasie de haut grade (DHG). L’intervalle entre deux endoscopies de surveillance diffère selon le grade de la dysplasie, la hauteur de l’EBO et selon l’âge du patient avec ses comorbidités. Les recommandations françaises concernant la surveillance de l’EBO, émises en 2007 par la SFED, seront prochainement mises à jour en collaboration avec la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD).

Toutefois, la surveillance d’un EBO non dysplasique est encore controversée puisqu’elle n’a pas encore démontré d’efficacité sur la survie. Par ailleurs, en dehors de la hauteur de l’EBO, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de facteurs de risque clairement identifiés.

En ce qui concerne les DBG dont le diagnostic est délicat, un consensus entre deux anatomopathologistes est nécessaire. Une situation avérée de DBG comporte un risque de dégénérescence. Les experts rappellent que la DBG est une entité rarement rencontrée en pratique.

En revanche, les EBO en DHG constitue le seuil d’intervention. Selon les experts, la surveillance d’un EBO est important pour détecter les DHG pour lesquelles on peut désormais proposer des alternatives à l’œsophagectomie qui était le traitement de référence avant l’avènement des techniques endoscopiques comme la mucosectomie et la radiofréquence. Pour les experts, l’existence de ces techniques endoscopiques permettent un traitement précoce qui justifie la surveillance de l’EBO qui recherche une DHG.



Protocole de surveillance :

Le protocole actuellement recommandé de surveillance d’un EBO consiste en une endoscopie en

lumière blanche couplée à une série de biopsies « en aveugle » des 4 quadrants tous les deux

centimètres (un pot par niveau) pour réaliser une cartographie de l’EBO. Les biopsies se font à

l’aide d’une pince à biopsie perpendiculaire à la paroi œsophagienne. Le nombre des biopsies et la

durée de l’examen dépend de la longueur de l’EBO. Plus l’EBO est long, plus le nombre de biop-

sies sera important, plus le risque hémorragique sera important et l’examen long

Bien qu’il existe peu de données de pratique concernant la surveillance de l’EBO, l’absence

d’efficacité démontrée de la surveillance sur la survie de même que le caractère fastidieux de

l’examen seraient un frein au respect des recommandations de surveillance.

Le protocole ne présente pas de risque particulier hormis un risque anesthésique pour les EBO

longs qui nécessitent souvent une AG et un risque hémorragique notamment chez les patients qui

présentent des troubles de la coagulation quel qu’en soit l’origine

Place des autres techniques [Haute définition, Chromo-endoscopie, Narrow Band Imaging (NBI),

FICE, Autofluorescence et Endoscopic Trimodal Imaging System (ETIS), Optical Coherence To-

mography (OCT]

Parmi ces techniques, seule la chromo-endoscopie et le NBI ont fait l’objet d’études solides. Les autres techniques ne sont pas encore complètement validées La SFED recommande l’utilisation du zoom et des colorations (indigo-carmin) pour cibler les biopsies. Ces nouvelles techniques ne constituent pas des examens initiaux mais des examens destinés à la recherche de zones de DHG/Carcinome in situ, cibles des biopsies. Le NBI rehausse les petits vaisseaux et l’architecture de la muqueuse, l’expertise de l’observateur est importante pour une bonne interprétation des images. Des critères d’interprétation de ces images ont été publiés et sont en évolution constante. La haute résolution (HD) et le NBI permet une meilleure détection des dysplasies. Le NBI, disponible sur le système Olympus équiperait 40% du parc français et la HD n’équipe probablement pas tous les centres. Or, le NBI sans HD ne sert pas à grand-chose.

A l’endoscopie, un cancer invasif (lésion sous muqueuse) se présente comme une anomalie de relief toujours visible. Le carcinome intra-muqueux sera également visible lors d’un examen rigoureux et bien conduit. Dans ces cas, une mucosectomie est réalisée et la suite du traitement dépendra des résultats de l’analyse histologique. En ce qui concerne la DHG/Carcinome in situ, toutes les présentations sont possibles : muqueuse irrégulière et muqueuse normale. 30% des dysplasies seraient vues en lumière blanche, 45% en lumière blanche + NBI, et 70% à l’endomicroscopie. Il resterait donc des dysplasies non visibles avec les techniques disponibles, ce qui justifie encore le recours au protocole de Seattle qui peut cependant ne pas déceler les DHG non identifiées.

Conditions de réalisation

Pour optimiser l’examen il est intéressant que l’œsophage soit indemne d’inflammation en sorte de permettre une meilleure distinction entre DGB et état inflammatoire. C’est pourquoi un traitement par IPP est souvent initié s’il existe des signes de reflux.

Traitement de l’EBO

Il n’existe pas de traitement médicamenteux de l’EBO, le traitement par IPP est un traitement du reflux mais ne fait pas régresser un EBO.

En ce qui concerne le traitement des DBG62, il n’y a pas encore de données sur l’efficacité des traitements et un PHRC chargé d’évaluer les bénéfices d’un traitement par radiofréquence des

62

En France, les EBO non dysplasiques sont largement majoritaires. Les EBO en DHG seraient rares et les EBO en DBG encore plus rares, voire exceptionnels.



DBG par rapport à la surveillance est actuellement en cours. Par ailleurs, les DBG posent un problème diagnostic et l’accord entre anatomopathologiste sur le diagnostic de DBG n’est pas toujours acquis. Le recours à des marqueurs tels que la protéine P53 peut être utile, mais n’est pas encore validé avec un haut niveau de preuve scientifique.

Pour les DHG, le traitement de référence était la chirurgie (œsophagectomie) dans les recommandations qui sont trop anciennes. De fait, l’œsophagectomie serait de moins en moins réalisée, ce qui implique une diminution de l’expertise faute de pratique; or le risque associé à cette chirurgie (mortalité et morbidité) est directement liée à l’expérience des centres qui la réalisent. Les techniques endoscopiques d’ablation et de résection des DHG auraient une balance bénéfice-risque supérieure et sont considérées comme des traitements de choix.

Cependant, la place des techniques endoscopiques de résection par rapport au techniques d’ablation en fonction du caractère uni ou multifocal reste à définir. La radiofréquence se présente comme un traitement de choix de l’EBO résiduel non dysplasique et la mucosectomie est préférable pour la résection de pièce opératoire nécessitant un examen histologique.

Un STIC est actuellement en cours pour comparer la chirurgie à la radiofréquence dans le traitement des DHG.

Place attendue de l’endomicroscopie dans la stratégie de prise en charge de l’EBO

Quelle place laisser à l’endomicroscopie ?

Le véritable enjeu de l’endomicroscopie est de permettre le ciblage des biopsies afin d’améliorer le rendement diagnostique et de n’adresser au laboratoire que les biopsies issues des zones les plus suspectes. Elle permet de visualiser une plus grande surface muqueuse qu’avec la réalisation du protocole de Seattle. On augmente l’échantillonnage, mais il est illusoire d’observer au cours d’un seul examen l’ensemble de la surface d’une muqueuse de Barrett.

A l’heure actuelle, il n’est pas envisageable de se passer des biopsies et des compétences des anatomopathologistes. L’endomicroscopie confocale ne permet pas de faire le diagnostic de DBG et l’anatomopathologie reste la référence nécessaire pour statuer sur l’histologie de l’EBO. L’endomicroscopie ne fournit pas autant d’information qu’une biopsie physique. Il s’agit principalement, comme les techniques de chromo-endoscopie et NBI, d’un outil de ciblage de zones à prélever, lors de la surveillance de l’EBO. Des critères « endomicroscopiques » définissant les zones à risque ont été décrites et font l’objet de réévaluations régulières.

A ce jour, il n’y a pas de preuve que l’’endomicroscopie confocale permette de faire le diagnostic direct de DBG. L’examen endomicroscopique a donc pour objectif de permettre la distinction entre DHG (besoin de traitement) et l’EBO non dysplasique ou en DBG (surveillance). Selon les recommandations, les biopsies réalisées seront ensuite l’objet d’une double lecture anatomopathologiste avant décision thérapeutique.

L’endomicroscopie seule ne permet pas de guider le choix de la technique de résection / ablation, puisque les performances intrinsèques de l’outil ne permettent pas d’évaluer l’infiltration en profondeur.

Quels seraient les paramètres susceptibles d’influencer les performances de l’outil ?

Selon les experts, l’expérience de l’opérateur est le paramètre le plus susceptible d’influencer les résultats. La courbe d’apprentissage a été établie pour l’examen du colon : il est possible de distinguer très rapidement les tissus pathologiques des tissus non pathologiques et 50 examens seraient nécessaires pour que l’opérateur puisse distinguer les DHG des DBG dans la muqueuse du colon. Une classification décrivant des critères morphologiques « endomicroscopiques » des dysplasies a été établie

Selon les pays, le fluorophore utilisé peut être différent. En France, en l’absence d’autorisation pour l’acriflavine, il s’agit toujours de fluorescéine. Celle-ci est parfois diluée selon le choix de



l’opérateur. Cette dilution, dont l’effet sur le risque allergique est incertain, serait sans effet sur la qualité des images visionnées.

Les actes réalisés sous anesthésie générale permettent une meilleure stabilité lors de l’examen : la visualisation des images est facilitée. Il existe par ailleurs des techniques permettant de « stabiliser » les images telles que l’ajout de capuchon au bout de l’endoscope et des astuces informatiques qui permettent de relire des images trop mobiles.

Aucun de ces deux systèmes n’est capable de visionner les tissus assez profondément pour permettre le choix de la stratégie thérapeutique (de 10 à 250 μm pour le système Pentax et 70 μm pour le système Cellvizio). L’idéal serait de pouvoir distinguer un envahissement de la sous-muqueuse, soit une profondeur supérieure à 1 mm.

Actuellement, les deux systèmes (Cellvizio et Pentax) sont capables de fournir des images de qualité suffisante pour occuper la même place dans la stratégie diagnostique : fournir des images permettant d’améliorer le rendement diagnostique par un meilleur ciblage des zones à prélever.

En résumé :

- Actuellement aucune étude ne démontre l’efficacité de la surveillance de l’EBO pour réduire la mortalité globale. En revanche, de multiples études démontrent l’intérêt de détecter précoce-ment des adénocarcinomes chez les patients inclus dans un programme de surveillance. L’indication de surveiller repose actuellement sur le risque de cancérisation de l’EBO.

- L’endomicroscopie s’adresse à la surveillance des patients souffrant d’EBO non dysplasique ou en dysplasie de bas grade déjà diagnostiqué et recherche l’existence d’une dysplasie de haut grade au sein de l’EBO.

- L’endomicroscopie cherche à améliorer la rentabilité diagnostique par rapport au protocole de Seattle en ciblant les zones à prélever (endoscopie de surveillance) et/ou à traiter (endoscopie à visée thérapeutique).

- L’endomicroscopie ne peut pas remplacer l’examen anatomopathologique des biopsies car les critères diagnostiques ne sont pas superposables. En revanche, elle pourrait permettre de li-miter le nombre de biopsies physiques en les ciblant sur les zones anormales.

- L’endomicroscopie se déroule au cours de l’endoscopie, immédiatement après l’examen de la muqueuse en lumière blanche et NBI s’il est disponible ou à la place du NBI dans le cas con-traire.

- L’endomicroscopie (pas plus que les biopsies) ne possède pas les performances suffisantes pour évaluer la profondeur d’infiltration pariétale pour guider le choix du type de traitement (endoscopie ou chirurgie).



Annexe 2. Listes des tableaux et figures

Tableaux

Tableau 1: Stratégies thérapeutiques comparées selon le type de lésions ................................................... 18

Tableau 2 : Protocoles de surveillance de l’EBO selon les recommandations américaines, britannique

et française ................................................................................................................................... 19

Tableau 3 : Indication d’une intervention selon les recommandations américaines, britannique et

française et selon une conférence de consensus internationale ................................................. 20

Tableau 4 : Caractéristiques comparatives des deux techniques d’EMO ...................................................... 22

Tableau 5 : Organismes professionnels à contacter ....................................................................................... 33

Figures

Figure 1: Profil clinique à « haut risque » d’EBO en population générale selon l’American

Gastroenterological Association 2011 (3). ..................................................................................... 9

Figure 2 : Exemple de description endoscopique d’un EBO selon la classification de Prague selon

Musquer et Coron 2013 (23) ........................................................................................................ 10

Figure 3 : Séquence diagnostique d’un EBO selon Musquer et Coron 2013 (23) ....................................... 11

Figure 4 : Carcinogenèse et distribution des formes cliniques d’EBO ......................................................... 11

Figure 5 : Facteurs de risque de développer un adénocarcinome chez les patients présentant un

EBO .............................................................................................................................................. 12

Figure 6 : Population cible du protocole de surveillance (en brun) ; la grande majorité des ADK se

développe chez des patients présentant un EBO non diagnostiqué ........................................... 13

Figure 7 : Description du mode opératoire du protocole de Seattle selon Musquer et Coron 2013 (23)

(chaque croix blanche représente une biopsie à l’aveugle) ......................................................... 15

Figure 8 : Risque de métastase ganglionnaire (en %) selon la profondeur de l’envahissement

tumoral, classification japonaise (36, 43, 54) ............................................................................... 17

Figure 9 : Arborescence décrivant synthétiquement la répartition des différents parcours de soins

des patients atteints d’ADK de l’œsophage et précisant le champ d’évaluation de l’EMO ......... 29



Annexe 3. Classification TNM du cancer de l’œsophage selon UICC/AJCC (7ème édition, 2010)



Annexe 4. Schéma SFED de repérage planimétrique des biopsies pour la surveillance d’un EBO



Annexe 5. Classification endoscopique de Paris selon Musquer et Coron 2013 (23)

Type 0-I : lésion surélevée ; Type 0-II : lésion plane ; Type 0-III : lésion déprimée



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Fiche descriptive

Intitulé Descriptif

Méthode de travail Cadrage d’une évaluation de technologie de santé

Date de mise en ligne Mars 2014

Date d’édition Uniquement disponible sous format électronique sur www.has-sante.fr

Objectif(s) Définir le champ et la méthode d’évaluation

Professionnel(s) concerné(s)

Cf. chapitre 4.4

Demandeur Société Française d’Endoscopie Digestive (SFED)

Promoteur Haute Autorité de santé (HAS), Service Evaluation des Actes Professionnels (SEAP)

Pilotage du projet

Coordination : Yann CHAMBON, Olivier ALLAIRE, chefs de projet, SEAP (Chef de service : Michèle MORIN-SURROCA, adjoint au chef de service : Marc GUERRIER).

Secrétariat : Banedé SAKO, Assistante, SEAP

Participants

Parties prenantes consultées en réunion de cadrage :

Emmanuel CORON, Jean François FLEJOU représentant respectivement les parties prenantes suivantes : la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie (SNFGE) et le Conseil National Professionnel de Pathologie (CNPP)

Cf. Annexe 2

Recherche documentaire

Réalisée par Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Laurence FRIGERE et Yasmine LOMBRY, assistante documentaliste, sous la responsabilité de Frédérique PAGES, chef du service documentation - information des publics, et Christine DEVAUD, adjointe au chef de service

Auteurs de l’argumentaire Yann CHAMBON, Olivier ALLAIRE, Chefs de projet, SEAP, sous la responsabilité hiérarchique de Marc GUERRIER, adjoint au chef de service, SEAP

Validation

Examen par la Commission Nationale d’Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé (CNEDiMTS) : 25 février 2014

Collège de la HAS : 20 mars 2014

Autres formats Pas d’autre format que le format électronique disponible sur www.has-sante.fr

Documents d’accompagnement

Sans objet

Toutes les publications de l’HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

http://www.has-sante.fr/