Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT

Gérard MICHEL, Hématologie pédiatrique, CHU de Marseille

LAL DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT

Q ue lim pact s ur

le pronos tic ?

Q ue llech im io thé rap ie ?

Q ue llep lace pourla greffe ?

Risque Definition DFS à 4 ans % LAL à précurseurs B

Standard -Leucocytes < 50.000/mm3

-et âge entre 1.00 et 9,99 ans

80,3 % 68%

Elevé -Leucocytes > 50.000/mm3

-ou âge > 10,00 ans

63,9 % 32%

LES CRITERES DU NCI : UNE APPROCHE TRES GLOBALE

Smith et al. JCO 1996

COMMENT AFFINER LES CRITERES NCI POUR CRÉER LE GROUPE DES LAL A TRES HAUT RISQUE ?

C o rtico - ré sis tan ce

C h im io - ré s is tan ce

E che c d 'in du ction

M a lad ie rés idu e lleé levée

R é po nse le n tea u tra ite m e nt

C h ro m o som eP h ila de lph ie

R é a rra n ge m e ntm ll

h yp od ip lo ïd ie

C yto gé né tiq ue N o ur r isso nsâ g és d e m o ins

d 'un an

Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

QUELLE CHIMIOTHERAPIE POUR LES LAL DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT

MAUVAISE REPONSE AUX CORTICOIDES

Riehm et al. Kin Padiatr 1987 Corticosteroid-dependent reduction in leukocyte count in blood as a prognostic factor in ALL in childhood (therapy study ALL-BFM 83)

Mauvaise réponse à la prednisone : Patients dont la blastose sanguine reste supérieure à 1000 /mm3 après 7 jours de monothérapie par Prednisone et une injection intrathécale de MTX.

J1 J7

Prednisone : 60 mg/m2

IT MTX

Copyright ©2000 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322

L’ETUDE ALL-BFM 90 : UTILISATION DE 9 BLOCS EN CONSOLIDATION

Copyright ©2000 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322

L’ETUDE ALL-BFM 90 : UTILISATION DE 9 BLOCS EN CONSOLIDATION

L’EXPERIENCE DU FRALLE 93

Sous-groupe C2 Patients à haut risque

Avec corticorésistance à J7

ou chimiorésistance à J21

ou t(9;22) ou t(4;11)

Sans donneur HLA identique dans la fratrie

Prélèvem ent decellu les souches

avec G - CSF sans G - CSF

AU TOG R EFFE (TAM 12 ou BAM 12)

CO PAD EM 8

R 3

CO PAD EM 8

R 3

CO PAD EM 8

R 3

R andom isation pour le G- CSF

I nduction groupe C

Michel, G. et al. J Clin Oncol; 18:1517-1524 2000

A : DFS selon la randomization pour le G-CSF (t(4;11) and t(9;22) inclus)B : DFS selon la randomization pour le G-CSF (t(4;11) and t(9;22) non inclus)

L’EXPERIENCE DU FRALLE 93 : GROUPE C2

L’ EXPERIENCE DU FRALLE 2000 BT

Fralle 2000 BT est le protocole actuel de traitement pour les LAL B ou T à risque élevé selon les critères NCI

B2 et T2 sont les sous-groupes à risque très élevé :

Avec corticorésistance à J7

ou chimiorésistance à J21

ou maladie résiduelle > 10-2 à J35

ou t(9;22) ou t(4;11) ou hypodiploïdie (44 ou

moins)

IND

UC

TIO

N

StandardCONSO

Intensificationn°1

Interphase

***

En

tret

ien

CO

PA

DM

Intensificationn°2

B1/T1

B2/T2

FRALLE 2000 : GROUPES A HAUT ET TRES HAUT RISQUE

VE

DA

VE

DAR

ein

forc

em

en

t a

t D

21

-Allogreffe pour la majorité des patients B2 et T2 si donneur apparenté HLA id-Irradiation crânienne à 18 Gy si age > 4an pour les B2/T2 et les T1 avec GB > 100.000

Arico et al. Blood 2002

Etude AIEOP-ALL95 study

198 patients à risque très élevé

Corticorésistance Echec d’induction t(9;22) Nourrissons de moins

d’un an avec t(4;11) ou CD10-

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE

IND

UC

TIO

N I

a

Protocol II (6 semaines)

Phase Interméd. (6 sem.)

En

tret

ien

Blo

ck2

Protocol II (6semaines)B

lock

1

Blo

ck3

-Irradiation crânienne si age > 1 an-Greffe : 28 patients / 198 (12MUD)

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG

Nachman et al. N Engl J Med, 1998

331 enfants À haut risque selon

les critères NCI Et chimiorésistance

( Moelle M3 au J7) Et en rémission à la

fin de l’induction

Randomisation Traitement

standard (156) Ou traitement

renforcé (155)

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG

Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

QUELLE PLACE POUR LA GREFFE ALLOGENIQUE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES ?

QUELLE PLACE POUR LA GREFFE ALLOGENIQUE ?

P a s d e b én é ficeà la g re ffe

L 'expé r ie nce e sp ag no leR ib era e t a l. JC O 20 07

M e illeu rs résu lta tsp ou r la g re ffe a llog én ique

U n e é tu d e coo pé ra tive(7 p ays)

B a ld uzz i e t a l. L a nce t 20 05

M e illeu rs résu lta tsp ou r la g re ffe a llog én ique

d a ns les leu cém ie s T

L 'exp ér ien ce B FMS chra u de r e t a l. JC O 20 06

3 é tu d es récen tesa v ec ra nd om isa tio n gé né tiq ue

L’EXPERIENCE ESPAGNOLE 100 enfants

< 1 an LAL B avec GB > 300 x

109/l LAL T avec GB > 100 x

109/l t(9,22) 11q23 Moelle M3 à J14 Moelle M2 à J35

Randomisation génétique pour greffe allogenique ( n=24) versus chimiothérapie (n=38) ou greffe autologue (n=38)

Ribera et al. JCO 2007

ETUDE INTERNATIONALE GREFFE versus CHIMIOTHERAPIE

357 Patients Corticorésistance

avec Phénotype T ou GB > 100.000

t(9,22) t(4,11) Echec d’induction

Balduzzi et al. Lancet 2005

ETUDE INTERNATIONALE GREFFE versus CHIMIOTHERAPIE

L’EXPERIENCE BFM

179 Patients LAL T avec

Corticorésistance Ou échec

d’induction à J33

Traités selon ALL-BFM 90 and 95

Schrauder et al. JCO 2006

L’EXPERIENCE BFM

Le pronostic est amélioré entre ALL-BFM 90 et ALL-BFM 95

L’EXPERIENCE BFM

Les enfants transplantés ont un pronostic meilleur même après correction du biais lié aux délais de greffe (exclusion des événements survenant avant 0.43 ans)

L’EXPERIENCE BFM

Les résultats globaux des greffes non HLA géno-identiques sont identiques à ceux des greffes géno-identiques

GREFFE ALLOGENIQUE DANS LES LAL A TRES HAUT RISQUE : L’EXPERIENCE FRALLE 2000

42 ENFANTS (Phi+ exclus) : 21 greffes géno-identiques, 21 greffes phéno-identiques ou de sang placentaire

SURVIE SANS RECIDIVE DES PATIENTS DU GROUPE FRALLE 2000, RISQUE STANDARD (654 ENFANTS)

LES REPONDEURS LENTS DU GROUPE A RISQUE STANDARD (A3) : 23 pts (3.5%)

Moelle M3 à J21 : 9 Moelle M1M2 et MRD >10-2 : 14 Durée moyenne de suivi : 30 mois Vivant en RC1 : 23 /23

CONCLUSIONS

Les LAL de l’enfant à haut risque et avec réponse initiale lente constituent un sous-groupe de gravité particulière

La chimiothérapie doit être prolongée et continue avec notamment deux intensifications retardées

Deux études comparatives récentes démontrent l’intérêt de la greffe allogénique HLA-génoidentique.

Les progrès réalisés dans le domaine des greffes non géno-identiques permettent d’envisager ce traitement dans certaines formes mais les indications ne sont pas clairement établies