LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE MYELOME - … · 2 Composé monoclonal gammaglobulinémique Pic à l’EPP, nature monoclnale confirmée par IEP ou IF Chaines légères urinaires monotypiques

Enseignement coordonné des Capacités de gérontologie Franciliennes Cours du Dr Chaïbi – Année 2004

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

MYELOME

Docteur P.CHAIBI Service de Gériatrie, Hopital Charles Foix, Ivry

Service d’Hématologie Clinique du Pr Degos, Hopital Saint-Louis, Paris


Objectifs de l’enseignement

Outil diagnosticEvaluation pronostic

Attitude thérapeutique

« Nouveautés » physiopathologiques« Nouveautés » thérapeutiques


Différentiation lymphocytaire B : phénotype

Souche Pré B B B activé Plasmocyte

Réarrangementgène Ig

Synthèse IgIg membranaire

Contact AgProliférationDifférentiation

SynthèseAc spécifique


Différentiation lymphocytaire B : pathologies

Souche Pré B B B activé Plasmocyte

Réarrangementgène Ig

Synthèse IgIg membranaire

Contact AgProliférationDifférentiation

SynthèseAc spécifique

LAL LLC Waldenstrom Myélome

LNH


Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : épidémiologie

Hémopathie maligne fréquente (30% des leucémies)Incidence annuelle: 4 cas/100 000 habitants

Hémopathie des sujets âgésMédiane âge au diagnostic : 65 ansPatients atteints de LLC âgés < 50 ans : < 10 %

Sex-ratio : 2 hommes/ 1 femme


Leucémie lymphoïde chronique étiologie

Pas de lien avec exposition aux toxiquesRadiations ionisantes, chimiothérapieAgents chimiques environnementaux

Terrain génétiqueRareté des cas familiauxPas liaison groupes HLA

LLC et infections viralesPas de lien rétrovirus (HHV8)Virus ADN (EBV, CMV) : non démontré


Physiopathologie de la leucémie lymphoïde chronique

Maladie accumulative plutôt que proliferative

Mécanisme principal :inhibition de l’apoptoseSurexpression de l’oncogène bcl-2Mutation du gène suppresseur de tumeur p53Sécrétion autocrine TGF-β (inhibe apoptose)Production paracrine anormale de cytokines :IL-2, IL-4


Leucémie lymphoïde chronique : mode de découverte

Le plus souvent découverte fortuite : hyperlymphocytoseasymptomatique

Parfois, manifestations de la LLC révélatrices :polyadénopathie périphériqueinfections répétéesanémie révélatrice


Critères diagnostiques de la LLCHyperlymphocytose > 5000/mm3

chronique (> 4 semaines)petits lymphocytes matures

Myélogramme : lymphocytose médullaire > 30 %

Immunophénotype typique + + +Coexpression Ag B mature : CD19, CD20

Ag Pan T : CD5Expression faible Ig membranaire monotypique


Diagnostic différentiel de la LLC• Hyperlymphocytoses polyclonales transitoires

infections, paranéoplasiques…

• Hémopathies lymphoïdes B leucémiséesLeucémie à prolymphocytesLymphomes non hodgkiniens B de bas grade Lymphome villeux splénique …

• ImmunophénotypeRéalisé inconstamment en pratique gériatriqueEssentiel au diagnostic différentielImplications pronostiques et thérapeutiques


Complications de la LLCAvant tout infectieuses

Bactériennes : infections respiratoiresVirales : virus herpès (VZV)Opportunistes : tuberculose

pneumocyste (traitements)

Liées à l’immunodépression associée à la LLCdiminution immunité humorale : hypoγglobulinémieperturbations immunité cellulaire


Physiopathologie du déficit immunitaire au cours de la leucémie lymphoïde chronique

Lymphocytes Lymphocytes B Lymphocytes T LLC normaux

MaturationSynthèse Ig

inhibitionCoopération

intercellulaire

Perturbation

TGFβ

Expression CMH


Complications de la LLCInfectieuses Bactériennes

Virales, tuberculose

Auto-immunes Anémie hémolytique auto-immuneThrombopénie périphérique25 à 35 % des patients au cours LLC

Hématologiques Syndrome de RichterNéoplasiques Fréquence accrue (x 1,5 à 2) des

cancers (peau, colon, bronchique)


Pronostic de la LLC : classification de BinetRepose sur NFS

examen cliniqueDéfinit 5 sites cliniques tumoraux

Stade A < 3 sites + Hb > 10 + Plaq > 100 000

(70 %) Médiane de survie 10 à 14 ans

Stade B > 3 sites + Hb > 10 + Plaq > 100 000

(20 %) Médiane de survie 5 ansStade C Hb < 10 et/ou Plaq < 100 000

(10 %) Médiane de survie 2 ans


Autres marqueurs pronostiques de la LLC

Utiles pour la décision thérapeutiques stade Bpour la stratification des patients dans les essais

Temps de doublement de la lymphocytosepéjoratif si < 1 an

Infiltration diffuse à la BOM

Taux de CD 23 solubleAnomalies cytogénétiques acquises clonales

(chromosomes 12, 13 et 14)


Traitement de la LLCIndications thérapeutiques* * Stade A Stade A abstention et surveillanceabstention et surveillance* Stade C* Stade C indication thérapeutique certaine sauf indication thérapeutique certaine sauf comorbiditécomorbidité ++++++

Chimiothérapies Alkylants orauxPolychimiothérapieFludarabine

Immunoglobulines IVNouvelles modalités thérapeutiques


Chimiothérapie et LLCChloraminophène continu ou discontinu (5 jours/mois)

pas d’indication à associer les corticoïdesTaux de réponse > 65 %

Durée de traitement : obtention réponse hématologique(normalisation clinique et NFS)

Effets mutagènes cumulatifs(myélodysplasies et LAM secondaires)

Polychimiothérapie type mini- CHOPTraitement de 3° ligneToxicité hématologique : peu d’indication LLC sujet âgé


Nouvelles thérapeutiques et LLCFludarabine agoniste adénosine

action chimiothérapique : apoptose lymphocytaireTraitement de 2° ligne (échec chloraminophène ou rechute précoce)Voie IV 25 mg/m2/j, 5 jours consécutifs par mois

4 à 6 mois de traitementTaux de réponse > 80 %; durée de réponse

Voie orale en cours de commercialisationEffets secondaires immunodépression profonde et durable

possibles complications auto-immunes


Rituximab et LLCAnticorps chimérique anti CD20CD 20 exprimé par cellules B matures

exprimé dans plus de 95 % des LLC

Cytotoxicité cellulaire anticorps dépendanteCytotoxicité médiée par le complémentEffets anti-prolifératif et pro-apoptotiqueAssociation possible chimiothérapies dans indications particulièresRisque syndrome de lyse tumorale massif


Traitement de la LLC : gammaglobulinesNEJM 8881Pts (C40%)

Rando PCB 0.4mg/kg/3 s Inf bact

Jurlander 9415Pts (C53%)

Pilote 10 g / 3 s HospitEp fièvre

Boughton 9542Pts (C36%)

Rando 18 g/ 3s Inf totalesInf graves

Chappel34Pts (C44%)

Rando 0.5 vs0.25 mg/kg/4 s

Equivalence

Molica 9642Pts (C83%)

Rando PCBCross-over

0.3mg/kg/4 s Inf totales

Recommandations CEDIT : LLC avec hypoγglobulinémiecompliquée d ’infections bactériennes répétées


Myélome


Myélome : épidémiologieEpidémiologie:

1 % des cancers10 % des hémopathies malignes

Incidence croissante (1 à 3 / 100 000 / an)

Pathologie du sujet agéAge médian au diagnostic 65 ansmoins de 3 % de patients < 40 ans


Myélome étiologie

Lien avec exposition aux toxiquesAgents chimiques environnementaux (pesticides, engrais, pétrole et ses dérivés)Radiations ionisantes

Myélome et infections viralesLien possible infection rétrovirus (HHV8)

Terrain génétiquePas liaison groupes HLAFréquence plus élevées chez Afro-américains


Myélome : physiopathologieMaladie accumulative (perte apoptose)Faible contingent prolifératif (rôle évolutif, acquisition évènements oncogéniques supplémentaires)

Rôle de l’interleukine 6 : action anti-apoptotique et proliférative

Interaction fondamentale plasmocytes – stroma médullaire


Physiopathologie du myélome

Stroma médullaire

Plasmocytes

Vaisseaux médullaires

IL-6IL-1β, TNFα

CD 56

OstéoclastesIL-1β

VEGFbFGF


Myélome : mode de découverteManifestations osseuses le plus souvent

douleurs osseuses (atteinte osseuse initiale 70 %)fractures pathologiques

Fortuite VS augmentée sans autre signe biologiqueinflammatoireAnémie (présente dans 40 à 60 % des cas)

Autres complications infectionsinsuffisance rénalecompression neurologique


Myélome : critères diagnostiques 1 + 2 ou 3

1 Plasmocytose médullaire > 10 %Myélogramme indispensable au diagnosticEventuellement biopsie de lésion osseuse (plasmocytome)

2 Composé monoclonal gammaglobulinémiquePic à l’EPP, nature monoclnale confirmée par IEP ou IF

Chaines légères urinaires monotypiques

3 Lésions osseuses radiologiquesAspect ostéolytique sans condensation périlésionnelle (lacunes à l’emporte-pièce)


Myélome : complications (1)Infections respiratoires à germe gram +

urinaires à germe gram –en partie liées à immunodépression humorale (baisse desgammaglobulines polyclonales)

Osseuses fractures pathologiqueshypercalcémiecompression médullaire


Myélome : complications (2)Amylose complique 5 à 15 % des myélomes

atteinte rénale, cardiaque, neurologique

Hyperviscosité liée à l’importance et à la nature du picmanifestations cérébrales, oculairesrespiratoires


Myélome : pronosticSurvie sans traitement moyenne 6 à 12 moisSous traitement classique (Melphalan – Prednisone)

Médiane de survie 3 ans25 % de survie à 5 ans

Formes de « bon pronostic »stade I Salmon et DurieSmouldering myeloma (pic + plasmocytose)

Importance des facteurs pronostiques


Myélome : facteurs pronostiques liés à la masse tumorale

Salmon et Durie : Hb, pic, lésions osseuses, calcémieI (MT faible) Médiane de survie > 6 ansII (MT moyenne) Médiane de survie 4,5 ansIII (MT forte) Médiane de survie 2 ans

β 2 microglobulinecorrélée à la masse tumoraleà interpréter en fonction du reinmauvais pronostic si > 6 mg/l


Myélome : facteurs pronostiques liés à la cinétique tumorale

Index cinétique (labelling index)Culture plasmocytes in vitro; incorporation thymidinemarquéepéjoratif si > 1 %

Taux de C reactive protéinereflet de la sécrétion d’IL-6corrélée à la prolifération tumoralepéjoratif si > 6 mg/l

Cellules en division = acquisition mutations oncogéniquessupplémentaires


Myélome : autres facteurs pronostiquesInfiltration BOM diffuse <<< nodulaireType de gammapathie, Bence-Jones

Anomalies cytogénétiques développement techniques FISH* Trisomies 3, 9, 11 et 15* Surtout remaniement en 14q32 (gène IgH)

délétion 13 (monosomie, 13q-)

Puces à ADNAnalyse moléculaire oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur

Inactivation p 53Oncogènes partenaires 14q32 N-Ras, K-Ras

c-myccycline D1


Myélome : traitements

Chimiothérapie orale Melphalan-prednisonePolychimiothérapie IVDexaméthasone - corticoïdesAutogreffeBiphosphonatesImmunoglobulines intra-veineusesTraitements d’avenir Thalidomide

Immunothérapie


Traitement du myélome : chimiothérapie

Abstention thérapeutique et surveillanceSmouldering myelomaStade I Salmon et Durie

Melphalan – Prednisone (Alexanian) Chimio oraleMelphalan 0.15 mg/kg/j J1 à J4Prednisone 60 mg/j J1 à J4

50 à 60 % réponse

Faire les premières cures à doses réduites de melphalan(toxicité hématologique)


Traitement du myélome : MP ou polychimiothérapie

ECOG VBMCP vs MPréponse 72 vs 51 %survie 30 vs 28 moisSurvie > 5 ans : 26 vs 19 %

Méta-analyse essais randomisés (1999)Survie équivalenteMP : bon pronosticPolychimiothérapie : mauvais pronostic

Durée chimiothérapie : plateau > 6 mois


Traitement du myélome : dexaméthasone, corticoïdes

Effet anti tumoral vrai des corticoïdesInduction in vitro apoptose plasmocytaire par ladexaméthasone

Indications dexaméthasoneen monothérapie initiale myélome neutropéniqueen association avec chimiothérapie

thalidomide

Intérêt des corticoïdes associés à la radiothérapiedans les compressions médullaires


Traitement du myélome : autogreffe

Obtention greffon Prélèvement moellePBSC mobilisation Endoxan

Chimiothérapies réduction tumorale

Intensification Melphalan +/- TBIet autogreffe


Traitement du myélome : autogreffePolyCT VMCP/VBAP vs autogreffe (Attal 96)

Réponse 57 vs 81 %Survie sans rechute 5 ans 10 vs 28 %Survie globale 5 ans 12 vs 52 %

Sujets âgés > 65 ans et autogreffeProblème de faisabilité (recueil du greffon)Surtoxicité : mortalité initiale 9% vs 1%Réponse complète 20 % vs 36 %

Reste réservée à des patients âgés très sélectionnés Dans le cadre de protocoles


Traitement du myélome : biphosphonatesRationnel mécanismes lésions os

délai radiologiquePrise en charge hypercalcémie

Biphosphonates IV Pamidronate (60 à 90 mg/mois)Résultats douleurs, fractures, irradiation

Survie ?Biphosphonates dans myélomes réfractairesBiphosphonates in vitro Induction apoptose Inhibition synthèse IL6


Biphosphonates dans le myélome

Stroma médullaire

Plasmocytes


IL-6IL-1β, TNFα

CD 56

OstéoclastesIL-1β

VEGFbFGF


Traitement du myélome : immunoglobulines

Recommandations CEDIT : Myélome compliqué d’infections bactériennes répétées

Schedel 8694Pts

Rando PCBCross-over

0.5mg/kg/4 s Inf totales

Chappel 9482Pts Plateau

Rando PCB 0.5mg/kg/4 s Inf gravesInf récurrentes

Musto 9525Pts(III90%)

Rando AbsCross-over

0.3mg/kg/4 s Inf graves


Innovations thérapeutique dans le myélome

Immunothérapie anti-tumoraleAnticorps humanisés anti IL-6Vaccination anti-idiotypique

Thalidomide progrès majeur 5 dernières annéesaction anti-angiogéniquehypothèse anti-IL-6


Thalidomide et myélome : modes d ’actionPlasmocytes


2 - Thalidomide

1 -Thalidomide

IL-6, TNFα, IL-1β

3 - Thalidomide

3 - Thalidomide4 - Thalidomide

Stroma médullaire

Lymphocytes TIL-2, IFN γVEGF

bFGF 5 - ThalidomideLympho CD8+, NK


Myélome et thalidomide : essais cliniquesMyélomes en rechute ou réfractaires

Réponse 32 à 60 %Médianes de survie > 2 ans

Myélomes non traités (Thalidomide +/- Dexaméthasone)Réponse > 70 % Survie : ?

Toxicité : somnolence, neuropathie, constipation, cutanéethromboses veineuses

Essai en cours sujet âgé : MP +/- Thalidomide•Agonistes thalidomide; antiangiogénèse (Néovastat)

Documents

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE MYELOME - … · 2 Composé monoclonal gammaglobulinémique Pic à l’EPP, nature monoclnale confirmée par IEP ou IF Chaines légères urinaires monotypiques