Lemicrobiote dans tous ses états

Le microbiote intestinal étant plus que jamais dans l’actualité, les Journées francophones d’hépatologie et d’oncologie digestives (JFHOD) ont décidé, cette année, de mettre cette thématique à l’honneur.

Nombreuses étaient les sessions (conférence ciblée, sym-posium dédié, session de posters, ateliers scientifi ques) évoquant l’implication du microbiote dans certaines patho-logies digestives telles que les troubles fonctionnels intesti-naux, les infections à Helicobacter pylori, les hépatopathies, le cancer colique, les maladies infl ammatoires chroniques de l’intestin et même l’obésité.

BIOCODEX avait organisé un atelier intitulé « Le microbiote intestinal à l’usage du gastro-entérologue praticien », présidé par le Pr Philippe Marteau (hôpital Lariboisière, Paris), dont l’objectif était de donner aux gastro-entérologues une vision actualisée de l’organisation du microbiote à l’équilibre et en situation de dysbiose. Deux exemples illustraient la mise en évidence d’une dysbiose induite par une antibiothérapie et son rééquilibre par Saccharomyces boulardii.

Autant de raisons pour modifi er exceptionnellement les rubriques habituelles de notre newsletter afi n de consacrer entièrement ce numéro 3 à la thématique du microbiote exposée lors des JFHOD 2014.

Le Dr Aurélien Amiot (gastro-entérologue à l’hôpital Henri-Mondor de Créteil) vous propose une synthèse pertinente des actualités récentes sur ce sujet à travers quatre grands chapitres : un rappel sur le microbiote intestinal, la diarrhée post-antibiotique, le syndrome de l’intestin irritable et le cancer colorectal.

Espérant que ces informations vous permettront de compléter vos connaissances, nous vous souhaitonsune très bonne lecture.

Dr Maxime ProstDirecteur de l’information médicale Biocodex

Édito

L e t t r e d ’ i n f o r m a t i o n B i o c o d e x

Les journées francophones d’hépato-gastroenté-rologie et d’oncologie digestive ont été l’occasion de mettre pour la première fois à l’honneur le microbiote intestinal. Ce qui est désormais communément appelé « notre deuxième génome » regroupe l’ensemble des micro-organismes avec lesquels nous vivons en symbiose. En grande partie grâce aux progrès de la biologie moléculaire et à l’étude du génome bactérien via l’ARN ribosomal 16S, il est désormais possible de revisiter un certain nombre de paradigmes en patholo-gie digestive et de donner une nouvelle orientation en termes de prévention, de diagnostic et de thérapeu-tique. Dans ce numéro, nous rapportons les données récentes* présentées lors de ces Journées concernant la diarrhée post-antibiotique, le syndrome de l’intestin irritable et le cancer colorectal.

Cancer colorectalConclusion

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Rappel sur le microbioteintestinalDiarrhée post-antibiotique

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Syndrome de l’intestinirritable

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BIOCODEX vous informe …PAGE

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Le microbiote intestinal lors des Journées francophones d’hépato-gastroentérologie

et d’oncologie digestive 2014Par le Dr Aurélien Amiot

SEPTEMBRE 2014 - N°

333

* Ces données n’étant pas validées par les autorités de santé françaises.

Rappel sur le microbiote intestinal

l FIGURE 1 / Différences phylogénétiques permettant de différencier trois entérotypes au microbiote intestinal selonle contributeur principalet les genres bactériensco-occurrents (d’après [5]).

Le microbiote dans tous ses états

Journées francophones d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive 2014

Dr Aurélien AmiotService d’hépato-

gastroentérologie,

Hôpital Henri-Mondor, Créteil,

APHP, Université Paris-Est-Créteil

La rédaction de ce chapitrea été faite à partir desprésentations suivantes :

• Le microbiote intestinal revisité, Joël Doré

• Le microbiote intestinal :de la physiologie au syndrome de l’intestin irritable,Harry Sokol

Le microbiote intestinal représente l’ensemble des micro-organismes qui colonisent le tractus digestif. Chez l’homme, on ne dénombre pas moins de 1014 bactéries, soit 10 à 100 fois plus de cellules que n’en comporte un organisme humain [1].

Le microbiote intestinal, représente l’ensemble des micro-organismes du tractus digestif, soit 1014 bactéries (10 à 100 fois plus que les cellules d’un organisme humain).

Alors que seulement 30 % du microbiote intestinal est accessible par les méthodes de culture tradition-nelles, notre vision du microbiote intestinal humain a été entièrement revisitée par la mise à disposition d’outils moléculaires ciblant l’ARN ribosomal 16S du génome bactérien [2]. Il est donc possible de déter-miner la composition du microbiote intestinal par l’étude des séquences d’ARN 16S qui le composent [par hybridation in situ fl uorescente (FISH), PCR (Polymerase Chain Reaction) et/ou séquençage].

Alors que seulement 30 % du microbiote intestinal est cultivable, les outils moléculaires ciblant l’ARN 16S permettent de déterminer la composition du microbiote intestinal.

Près de 80 % de la fl ore dominante est spécifi que d’un individu donné et seulement 20 % sont par-tagés (noyau bactérien commun) [3]. S’il existe une très grande variabilité interindividuelle en termes de composition, les fonctions bactériennes sont hau-tement conservées. L’analyse de la composition du microbiote intestinal en termes de groupe phylo-génétique a révélé que trois grands groupes phylo-génétiques ou phyla bactériens sur les 55 existants (Firmicutes, Bacteroidetes et Actinobacteria) et six genres bactériens (Eubacterium, Lactobacillus, Ente-rococcus, Clostridium, Bacteroides, Bifi dobacterium) rassemblaient jusqu’à 90 % des espèces bactériennes chez tous les individus [4]. Récemment, l’utilisation de méthodes de séquençage à haute densité a permis de classer les individus en fonction de trois entérotypes, indépendants de l’âge, du sexe, de l’indice de masse

corporelle et de l’origine géographique, en fonction des communautés bactériennes observées : l’une dominée par le genre Bacteroides, l’autre par Pre-votella et une troisième plus complexe et diverse par Ruminococcus (Figure 1) [5]. Ces entérotypes sont en grande partie déterminés par les habitudes alimentaires : riche en hydrates de carbone pour l’entérotype Prevotella et riche en graisses pour l’entérotype Bacteroides [6].

Il est possible de classer les individus en trois entérotypes (Bacteroides, Prevotella et Ruminococcus) en fonction des communautés bactériennes présentes dans le microbiote intestinal, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine géographique.

Si le microbiote intestinal est stable dans le temps et résilient aux événements extérieurs, il est néanmoins possible d’en modifi er la composition par le biais de l’alimentation, de la consommation médicamenteuse (antibiothérapies séquentielles rapprochées, traite-ments des maladies infl ammatoires chroniques de l’intestin, etc.), d’une consommation tabagique et de l’âge [7].

Les probiotiques se défi nissent comme des micro-organismes vivants exerçant des effets bénéfi ques sur l’individu qui les ingère. Leur mode d’action n’est pas univoque et reste incomplètement appréhendé. Leur utilisation permettrait de restaurer un microbiote intestinal « normal » [8]. Ils présentent également, entre autres, des effets immunomodulateurs et anti-infl ammatoires, permettent un renforcement de la barrière épithéliale, une surexpression des récepteurs opioïdes et cannabinoïdes et une modifi cation des taux plasmatiques de neurotransmetteurs [9].

Les probiotiques se défi nissent comme des micro-organismes vivants exerçant des effets bénéfi ques sur l’individu qui les ingèrent et notamment la restauration d’une fl ore normale.

Contributeur principal

Genres associés au contributeur principal

Corrélation positive ( > 0,4)

Corrélation négative ( < 0,4)

AlkalphilusAkkermansia Akkermansia

Gordonibacter

Staphylococcus

Dialister

Marvinbryantia

Symbiobacterium

SphingoBacterium

Ruminococcaceae

Eggerthella

Desulfovibrio

Rhodospirillum

Ruminococcaceae

VeillonellaHeliobacter

Leuconostoc

Staphylococcus

Holdemania

Escherichia/Shigella

Peptostreptococcaceae

Geobacter

Clostridiales

Lactobacillus

SlackiaMethanobrevibacter

Catenibacterium

Parabacteroides

PrevotellaBacteroides

Ruminococcus

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l FIGURE 2 / Analyse de redondance permettant de visualiser les modifications du microbiote intestinal avant, pendant et après un traitement par Saccharomyces boulardii, amoxicilline+ acide clavulanique ou les deux.

Diarrhée post-antibiotiqueLa rédaction de ce chapitre a

été faite à partir des présentations suivantes :

• Diarrhée post-antibiotique,Laurent Beaugerie & Franck Devulder

• Dysbiose induite par uneantibiothérapie et restauration par Saccharomyces boulardii chez des volontaires sains, Ciarán Kelly

• Dysbiose induite par une anti-biothérapie et restauration par Saccharomyces boulardii chez des patientes présentant une vaginose bactérienne, Alexander Swidsinski

Dr Aurélien Amiot

La diarrhée post-antibiotique est définie par l’émission d’au moins trois selles très molles à liquides par 24 heures, pendant au moins 24 heures, surve-nant pendant un traitement antibiotique ou dans les 2 mois suivant son arrêt [10]. Tous les antibiotiques administrés par voie orale ou parentérale (à l’excep-tion des aminosides) sont responsables d’une dysbiose aiguë, le plus souvent réversible. Cette dysbiose peut être la cause (dans 5 à 20 % des cas selon les anti-biotiques) d’une diarrhée fonctionnelle modérée, bénigne et autolimitée, attribuée à une altération des capacités fermentaires des résidus glucidiques par les bactéries du côlon droit et/ou par une altération du métabolisme des sels biliaires.

La diarrhée post-antibiotique est définie par l’émission d’au moins trois selles molles à liquides par jour, pendant au moins 24 heures, survenant pendant ou dans les 2 mois suivant un traitement antibiotique. Elle est associée à une dysbiose caractérisée par une altération des capacités métaboliques du microbiote intestinal.

Dysbiose et diarrhée post antibiotiqueAu cours de l’atelier partenaire organisé par BIOCODEX, A. Swidsinski et C. Kelly ont présenté des résultats originaux évaluant l’effet de Saccharo-myces boulardii (500 mg × 2/j) sur la dysbiose aiguë induite par une antibiothérapie, soit par une mé-thode de FISH sur des carottes de selles, soit par pyro-séquencage. Dans les deux cas, l’administration d’une antibiothérapie était responsable d’une dysbiose ai-guë. Saccharomyces boulardii permettait de réduire cette dysbiose (notamment en limitant la réduction de Faecalibacterium prausnitzii en hybridation in situ et en limitant la réduction des bactéries du genre Ralstonia et l’augmentation des bactéries du genre Parabacteroides et du rapport Escherichia/Shigella en

pyroséquencage), de réduire l’intensité de la diarrhée post-antibiotiques et d’accélérer le retour à l’eubiose (Figure 2).

L’administration de Saccharomyces boulardii pendant ou après une antibiothérapie permet de réduire la dysbiose induite par l’antibiothérapie, de faciliter le retour à l’équilibre normal et de diminuer la survenue de la diarrhée.

Infection à Clostridium difficilePlus rarement (1 à 2 % des prescriptions d’antibio-tiques), du fait du déséquilibre écologique induit par les antibiotiques, des agents bactériens pathogènes déjà résidents ou de rencontre [Clostridium difficile (C. diff) et plus rarement Salmonella et Klebsiella oxytoca], peuvent proliférer et donner lieu à une infection intestinale symptomatique, souvent autoli-mitée. Au cours de l’infection à C. diff, il existe une dysbiose dans la très grande majorité des cas induite par la prise d’un antibiotique (diminution du nombre de Bacteroidetes et de Firmicutes) [11].

Des anomalies qualitatives du microbiote intestinal (dysbiose) sont associées à l’infection à C. diff (réduction des Firmicuteset des Bacteroidetes).

La restauration d’un microbiote intestinal efficace a montré son intérêt en cas de forme réfractaire ou récidivante soit par l’adjonction de Saccharomyces boulardii (500 mg × 2/j) à un antibiotique (réduction de moitié du risque de 3e récidive de l’infection à C. diff), soit par transplantation fécale [12, 13].

La restauration de l’équilibre du microbiote intestinal (probiotiques, notamment Saccharomyces boulardii ou transplantation fécale) est un traitement efficace des formes réfractaires ou récidivantes de l’infection à C. diff.

Odoribacter

Roseburiaaprès

après

après

pendant

- 0,3 - 0,2 - 0,1

0

0,1

-0,1

0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

0,2 0,3 0,4

pendant

pendant

avant avant

avant

Enterobacter

Stenotrophomonas

Escherichia

Noyau microbien

Contrôles

Contrôles

S. boulardii

Amoxicilline-clavulanate

Amoxicilline-clavulanate + S. boulardii

Parabacteroides

l FIGURE 3 / Facteurs de risque de développer un SII post-infectieux après une gastro-entérite aiguë.EC : cellules entérochromaffines.

La rédaction de ce chapitre a été faite à partir des présentations suivantes :

• Microbiota and irritable bowel syndrome, Magnus Simren

• Microbiote intestinal et pathologies fonctionnelles digestives, Annick Bernalier-Donadille

• Effets de l’alimentation sur le microbiote intestinal, Xavier Hebuterne

• Quelles sont les souches de probiotiques utiles dans le syndrome de l’intestin irritable ? Franck Zerbib

Syndrome de l’intestin irritableDr Aurélien Amiot

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est une affection multifactorielle. À partir d’un terrain génétique et psychologique prédisposant, sa phy-siopathologie associe à différents niveaux des troubles de la motricité digestive, une hypersen-sibilité viscérale, des perturbations du dialogue entre le système nerveux central et entérique et des phénomènes inflammatoires a minima avec des perturbations de l’immunité digestive [14]. Le rôle du microbiote intestinal dans la pathogénie du SII est désormais bien établi.

Syndrome de l’intestin irritable post-infectieuxInitialement rapporté à partir d’observations épi-démiologiques isolées, le concept de SII post-infec-tieux est actuellement parfaitement démontré [15]. On considère actuellement que 15 à 20 % des SII succèdent à une gastro-entérite. Une méta-analyse récente a démontré que le risque de développer un SII était 7 fois plus important après un épisode de gastro-entérite. Ce risque varie en fonction de différents facteurs liés à l’hôte, du terrain neuro-psychique et de l’infection elle-même (Figure 3).

Colonisation bactérienne chronique de l’intestin grêleL’existence d’une colonisation bactérienne chro-nique de l’intestin grêle a été évoquée au cours du SII à partir de tests respiratoires [16]. Néanmoins, l’utilisation d’une mise en évidence directe par tubage jéjunal ne permet de remarquer que 4 % de patients présentant une colonisation bacté-rienne chronique de l’intestin grêle (≥ 1.105/mL), ce qui s’associe à des anomalies motrices cliniques et manométriques. L’utilisation d’un seuil moins élevé (≥ 5.103/mL) permet de révéler une augmenta-tion de la charge bactérienne dans l’intestin grêle chez 40 % des patients (vs 12 % des contrôles, p = 0,002), sans qu’il y ait de lien avec une dysmotilité sous-jacente [17].

Dysbiose et syndrome de l’intestin irritableL’existence d’une dysbiose a récemment été démon-trée au cours du SII. Ainsi, il a été rapporté une aug-mentation du rapport Firmicutes/Bacteroidetes via une augmentation des bactéries des genres Rumi-nococcus, Dorea et Clostridium et une diminution des Bacteroides, Bifidobacterium et des Faecalibac-terium [18]. Les symptômes de SII étaient corrélés aux taux de gammaprotéobactéries et inversement corrélées aux taux de bifidobactéries. Néanmoins, il est peu vraisemblable qu’une dysbiose unique s’ap-plique à tous les phénotypes de SII. Ainsi, il a été montré dans une étude similaire qu’il était possible de répartir ces patients en trois groupes suivant la composition de leur microbiote [19]. Un groupe de patients avec un microbiote intestinal normal (plus fréquemment associé à des symptômes dépressifs) et deux groupes de patients présentant deux types de dysbiose différents (Figure 4). Néanmoins, il pa-raît prématuré de conclure en l’absence d’étude ayant inclus suffisamment de patients de chaque sous-groupe de SII.

Dysbiose fonctionnelle et syndrome de l’intestin irritableLes conséquences fonctionnelles de cette dysbiose ont été soulignées dans plusieurs études. Ainsi, Chassard et al. ont rapporté une réduction des populations bactériennes utilisatrices de lactates et productrices de butyrate et une augmentation des populations bactériennes réductrices de sulfates [20]. Une étude similaire par Duboc et al. a également permis de mettre en évidence une altération du métabolisme microbien intestinal des acides biliaires chez les pa-tients atteints de SII en rapport avec une dysbiose [21]. De façon à démontrer un rapport de causalité entre la dysbiose et les symptômes observés au cours du SII, des études de transfert du microbiote intestinal de patients atteints de SII de type constipation et de contrôles sains vers des souris axéniques ont été réalisées. Dans cette étude, le transfert du mi-crobiote SII s’accompagnait du transfert d’une hypersensibilité viscérale à la distension colorectale et d’un état micro-inflammatoire qui sont des caractéristiques du SII [22].

Traitement du syndrome de l’intestin irritable : l’approche microbiologiqueDifférentes approches sont envisageables dans le but d’influer sur la composition du microbiote intesti-nal. L’arrêt des médicaments pouvant moduler le microbiote intestinal (par ex., les inhibiteurs de la pompe à proton via une réduction de la sécrétion gastrique acide) pourrait avoir un effet bénéfique sur les symptômes du SII [23].

Profil neuropsychique• Anxiété• Dépression• Somatisation• Stress• Événements traumatisants• Troubles du sommeil• Cognition et/ou adaptation

Sexe féminin Tabac

Facteur génétiques Âge jeune

SII et/ou pathologie gastro-intestinale préexistant

SII POST-INFECTIEUX

Facteurs associés à l’infection• Durée et/ou sévérité• Utilisation d’antibiotiques• Type de pathogène• Virulence• Lymphocytose• Hyperplasie des cellules EC• Inflammation prolongée

Le microbiote dans tous ses états

Journées francophones d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive 2014

l FIGURE 4 / Représentation en analyse de composante principale du microbiote intestinal de patients atteints de SII et de contrôles (d’après [19] avec l’autorisation de BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology).

l TABLEAU 1 / Aliments autorisés au cours d’un régime pauvre en FODMAPs* (d’après www.ibsgroup.org).

*Fermentiscibles Oligosaccharides (fructanes, galactanes) Disaccharides (lactose, galactose) Monosaccharides And Polyols (sorbitol, xylitol, mannitol).

Syndrome de l’intestin irritable

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Il existe indéniablement un lien entre les symp-tômes du SII et l’alimentation. Ainsi, il a été mon-tré que presque 90 % des patients atteints de SII considèrent que l’alimentation a un impact néga-tif sur leurs symptômes (vs 56 % chez les contrôles, p < 0,001) et plus de 92 % modifient leur alimenta-tion en fonction (vs 46 %, p < 0001) [24]. Néanmoins, les résultats de cette auto-éviction alimentaire ne sont généralement pas fructueux puisque seuls 19 % des patients rapportent un effet important en termes de symptômes (vs 59 % chez les contrôles, p < 0,001).

Les FODMAPs (Fermentescibles Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides And Polyols) sont des substrats d’origine alimentaire, osmotiquement actifs, rapidement fermentescibles par le micro-biote intestinal. Leur rôle dans la genèse des symp-tômes du SII a été récemment suggéré. Un régime pauvre en FODMAPs (environ 3 g/j) a récemment été évalué sur 3 semaines, de façon contrôlée et en cross-over, chez des patients atteints de SII appar-tenant à tous les sous-groupes phénotypiques de SII (Tableau 1) [25]. Ce régime a permis une réduc-tion des symptômes et de la fermentation colique via une réduction des bifidobactéries fécales [26]. S’il paraît licite de proposer ce type de régime aux pa-tients atteints de SII, l’obtention de résultats à plus long terme et une particulière attention à proscrire tout risque carentiel sont nécessaires.

L’utilisation d’un régime pauvre en FODMAPs permet une amélioration à court terme des symptômes du SII via une action surle microbiote intestinal et sur ses capacités fermentaires. L’efficacité à long terme n’est pour l’instant pas démontrée.

La place des antibiotiques dans le traitement du SII est plus difficile à évaluer. En effet, l’utilisation d’antibiotiques a été associée à une incidence plus élevée de symptômes digestifs dans les 2 semaines suivant la prise. À l’inverse, un traitement par rifaximine pendant 2 semaines permet une amélio-ration significative des symptômes (41 % vs 32 %, p = 0,001) [27].

Un essai récent chez des patients atteints de SII de type diarrhée a également démontré que Saccha-romyces boulardii (250 mg × 2/j) permettait de res-taurer une flore normale et une qualité de mucus normale tout en réduisant la fréquence des selles [8]. À l’heure actuelle, 4 méta-analyses ont étudié l’efficacité des probiotiques dans les SII en poolant les différentes souches de probiotiques testées et les différents phénotypes de SII. Il existe clairement un bénéfice à l’utilisation des probiotiques avec une diminution de 25 % de la probabilité de rester symptomatique à la fin du traitement [27]. Ces ré-sultats sont néanmoins à prendre avec précaution puisqu’ils regroupent diverses souches de probio-tiques, essentiellement des souches de lactobacilles et de bifidobactéries. Or, il est établi que tous les probiotiques n’ont pas les mêmes effets.

Les probiotiques ont une efficacité au cours du SII. De nouvelles études sont néanmoins nécessaires pour déterminer les indications thérapeutiques et évaluer l’efficacité des différents probiotiques.

FRUITS

• FruitsBanane, myrtille, mure, canneberge, canteloupe, raisin, pamplemousse, kiwi, citron, citron vert, melon, mandarine, orange, fruits de la passion, framboise, rhubarbe, fraise, anis étoilé, papaye

LÉGUMES

• LégumesLuzerne, pousses de bambou, pousses de, haricots, bok choy, carotte, céleri, Choko, choy sum, aubergine, endive, gingembre, haricots verts, laitue, olives, panais, pomme de terre, citrouille, poivron rouge, betterave, épinards, courges, patate douce, tomate, navet, igname, courgette

• HerbesPersil, basilic, citron-nelle, coriandre, gingembre, marjolaine, menthe, origan, thym, romarin

CÉRÉALES

• CéréalesProduits céréaliers et pain sans gluten

• PainPain d’épeautre

• Riz

• Avoine

• Polenta

• AutresQuinoa, tapioca, millet, psyllium, marante, sorgho

PRODUITS LAITIERS

• LaitLaits sans lactose, lait d’avoine, lait de riz, lait de soja

• FromagesFromages à pâte dure, brie et camembert

• YoghourtYoghourt sans lactose

• Substituts de crème glacée

Sorbet et gelée

• Substituts du beurreHuile d’olive

AUTRES

• Tofu

• ÉdulcorantsSucrose, glucose, édulcorant de synthèse ne se terminant pas par -ol (sorbitol, maltitol, etc.)

• Substituts du mielSirop d’érable, sirop d’or, mélasse

Cluster SII 2

SII "normaux"

ContrôlesCluster SII 1

510 mid 1510 mid 2

542 mid 1

192 mid 2

192 mid 1

825 mid 1825 mid 2

552 mid 2552 mid 1

414 mid 1

414 mid 2

551 mid 1 551 mid 2

722 mid 1722 mid 2

542 mid 2

500 mid 2

500 mid 1 PC1 (51,3 %)

PC1

(19,

5 %

)

568 mid 1

268 mid 1

820 mid 1

820 mid 2

568 mid 2

CancéreuxNormal

Cancéreux

Normal

268 mid 2

l FIGURE 5 / Représentation en analyse en composante principale du microbiote intestinal de patients atteints de CCR et de contrôles (d’après [34]).

La rédaction de ce chapitre a été faite à partir de la présentation suivante :

• Microbiote intestinal et cancer colorectal, Iradj Sobhani

Cancer colorectalDr Aurélien Amiot

Le cancer colorectal (CCR) est un enjeu majeur de santé publique dans les sociétés occidentales, de par son incidence, son taux de mortalité et son impact socio-économique. Depuis la description de la séquence adénome-cancer, le polype adéno-mateux est admis comme le précurseur du cancer colorectal invasif [28]. Le paradigme a néanmoins évolué avec la description de cancers développés au sein de lésions planes. D’un point de vue mo-léculaire, le CCR est considéré comme une succes-sion d’étapes au cours desquelles des anomalies génétiques (APC, KRAS, P53, MMR) apparaissent, leur cumul aboutissant, au cours du temps, à l’éta-blissement et à l’extension du CCR. Néanmoins la majorité des cas dits sporadiques survient en l’ab-sence de mutation génétique constitutionnelle ou d’apparenté ayant été atteint d’un CCR. Ainsi, il est actuellement considéré que cette majorité de cas sporadiques est favorisée par l’environnement et notamment par un régime dit « occidental » qui confère un risque accru de CCR à profi l génétique constitutionnel identique [29]. La mise en évidence des interactions entre l’alimentation et le micro-biote intestinal a permis de positionner le microbiote intestinal comme un acteur potentiel de la carcino-genèse colique [30].

La majorité des cas de cancers colorectaux est favorisée par des facteurs environnementaux, notamment l’alimentation et le microbiote intestinal.

La contribution bactérienne à la carcinogenèse colique a été décrite au travers de modèles expé-rimentaux murins. Dans ces modèles, l’adminis-tration d’un carcinogène comme l’azoxyméthane (agent alkylant de l’ADN) à des souris permet d’induire la survenue de cancers colorectaux. Cet effet dis-paraît dès lors que l’on utilise des souris axéniques (dépourvues de microbiote intestinal) [31]. Si le microbiote intestinal est donc indispensable au développement du CCR dans ces modèles, il est

également capable de moduler la carcinogenèse colique en changeant la composition du micro-biote transplanté. Dans ces modèles, la contribu-tion des bactéries à la genèse du CCR est médiée par l’infl ammation colique mais également par le pouvoir génotoxique propre de certaines bactéries [32]. Chez l’homme, la présence de Fuso-bacterium nucleatum est plus fréquemment asso-ciée aux patients atteints de CCR et est associée à un phénotype tumoral particulier (hyperméthyla-tion, p53 sauvage, instabilité microsatellitaire) [33].

L’utilisation des approches moléculaires ciblant l’ADN 16S a permis de démontrer que le noyau phylogénétique du microbiote intestinal des pa-tients atteints d’un CCR était différent de celui des sujets du même âge et du même sexe avec coloscopie normale. Cette modifi cation concerne la diversité bactérienne et est associée à la présence, à l’échelle microscopique, d’un in-fi ltrat infl ammatoire de type TH17 dans la mu-queuse colique [34]. La quantifi cation des bactéries de principaux groupes dominants et sous-domi-nants a permis d’identifi er une surreprésentation des bactéries du genre Bacteroides (Figure 5). Il est concevable que la modulation de l’immunité intes-tinale et la surexpression des cellules TH17 dans la muqueuse colique ainsi que la surexpression des bactéries du genre Bacteroides jouent un rôle dans le potentiel évolutif du CCR. L’étude structurale et fonctionnelle du microbiote intestinal fondée sur le séquençage du génome entier des bactéries coliques pourrait permettre de préciser l’identi-fi cation des bactéries spécifi ques dans le CCR et une meilleure compréhension de la contribution du microbiote intestinal à la carcinogenèse colique [5]. Récemment, il a également été démontré que le transfert du microbiote intestinal des patients atteints d’un CCR vers une souris axénique induit en 6 semaines des lésions précancéreuses coliques par le biais de mutations spécifi ques de voies trans-criptionnelles [35].

ConclusionDepuis l’avènement des méthodes d’études moléculaires, des arguments convergent pour placer le microbiote intestinal au centre de la pathogénie de nombreuses pathologies digestives telles que la diarrhée post-antibiotique et l’infection à C. diffi cile, le SII et le CCR. La compréhension des interactions microbiote intestinal/hôte ainsi que la restauration d’une eubiose font désormais l’objet d’une recherche intense pour ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dansces pathologies.

Le microbiote dans tous ses états

Journées francophones d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive 2014

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1• Corthier G, Dore J. A new era in gut research concerning interactions between microbiota and human health. Gastroenterol Clin Biol 2010 ; 34 Suppl 1 : S1-6.

2• Dore J, Corthier G. The human intestinal microbiota. Gastroenterol Clin Biol 2010 ; 34 Suppl 1 : S7-15.

3• Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009 ; 457 : 480-4.

4• Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005 ; 308 : 1635-8.

5• Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011 ; 473 : 174-80.

6• Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011 ; 334 : 105-8.

7• Morgan XC, Tickle TL, Sokol H, et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol 2012 ; 13 : R79.

8• Swidsinski A, Loening-Baucke V, Verstraelen H, Osowska S, Doerffel Y. Biostructure of fecal microbiota in healthy subjects and patients with chronic idiopathic diarrhea. Gastroenterology 2008 ; 135 : 568-79.

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Cancer colorectal

l Le microbiote intestinal, représente l’ensemble des micro-organismes du tractus digestif, soit 1014 bactéries (10 à 100 fois plus que les cellules d’un organisme humain).

l Si la fraction cultivable ne représente que 30 % du microbiote intestinal, les méthodes moléculaires ciblant l’ARN 16S permettent de déterminer la composition du microbiote intestinal.

l Il est possible de classer les individus en trois entérotypes (Bacteroides, Prevotella et Ruminococcus) en fonction des communautés bactériennes prédominantes du microbiote intestinal, indépendamment

de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine géographique.

l Il existe une dysbiose (anomalies qualitatives du microbiote intestinal) au cours de diverses pathologies digestives :

- augmentation du rapport Firmicutes/Bacteroidetes au cours du SII ; - réduction des Firmicutes et des Bacteroidetes au cours de l’infection à C.difficile ;- augmentation des bactéries du genre Bacteroides au cours du CCR.

l Il est possible de transférer un phénotype à une souris axénique en transplantant le microbiote d’un patient atteint de SII ou de cancer colorectal.

l Les probiotiques se définissent comme des micro-organismes vivants exerçant des effets bénéfiques sur les individus qui les ingèrent et notamment la restauration d’une flore normale. Bien que de

nouvelles études soient requises, leur efficacité, souche dépendante, a été démontrée : - dans le traitement du SII ;

- en cas de récidive de l’infection à C.difficile.

Références

À RETENIR

Retrouvez BIOCODEX sur les congrès suivants :

6 septembre 2014 l Journée proctologique

du CREGG à Monaco

11 octobre 2014l Journée du Trocadéro

au Pavillon Dauphine à Paris

28 et 29 novembre 2014l 15es Journées d’urgence

pédiatrique du Sud-Ouest à Bordeaux

BIOCODEXvous informe …

Le microbiote dans tous ses états

Réalisée en partenariat avec

Bourse de recherche BIOCODEX : édition 2015

Cette bourse, d’un montant de 20 000 euros, est destinée à soutenir un projet de recherche fon-damentale ou clinique portant sur le microbiote intestinal et ses interactions avec les pathologies digestives.

Elle est ouverte à tout médecin gastro-entérologue ou pédiatre, diplômé ou en formation.

l Date limite d’envoi des dossiers : 31 décembre 2014

l Contact :bourse-microbiote-intestinal@biocodex.fr

Bourse de recherche BIOCODEX : lauréat 2013-2014

La bourse a été attribuée au Dr Yann Touchefeu, gastro-entérologue à l’Hôtel-Dieu de Nantes. Son projet de recherche a pour but d’étudier les liens entre la dysbiose, en particulier la diminution de Faecalibacterium prausnitzii, et la population de lymphocytes régulateurs activés par cette bactérie dans la cancérogenèse colique.

Création du site Internet www.microbiote-intestinal.fr

Fort de son expertise sur le thème, BIOCODEX mettra en ligne, dans les semaines qui viennent, un site dédié dont l’objectif est de donner accès aux professionnels de santé à une information pédagogique, pratique et actualisée sur le micro-biote intestinal.

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Dans le prochain numéro :

« Microbiote et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin » par P. Seksik

Rédacteur en chefDr Maxime Prost

Responsable de la rubrique AdulteDr Harry Sokol

Responsable de la rubrique EnfantDr Emmanuel Mas

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