É

LpS

1

odnsi

pndlG

ptSr

ldd

2i

2

Gf

SdCd

à

r

1h

ARTICLE IN PRESSG Model

Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ditorial

a ceftriaxone 2 g/jour en prise unique peut-elle être une alternative intéressanteour le traitement des infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp.,treptococcus sp. et bacilles Gram négatif ?�

. Introduction

L’antibiothérapie utilisée dans le traitement des infectionsstéoarticulaires (IOA) s’est peu à peu harmonisée, notammentepuis la publication des recommandations pour la pratique cli-ique de la Société de pathologie infectieuse de langue franc aiseur la prise en charge des spondylodiscites infectieuses [1] et desnfections ostéoarticulaires sur matériel [2].

La ceftriaxone (CTX), céphalosporine de 3e génération (C3G), estroposée en première intention en cas d’infection à bacille Gramégatif (BGN) non Pseudomonas et en seconde intention en cas’infection à Streptococcus sp. non entérocoque (en cas allergie à

a pénicilline) ou dans les rares cas d’infection à germes anaérobiesram+ tel que Propionibacterium acnes ou Peptostreptococcus sp.

La CTX est même mentionnée comme antibiothérapie deremière intention pour la prise en charge des IOA sur matériel pro-hétique à Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SAMS),treptococcus sp. et Propionibacterium acnes, dans les récentesecommandations américaines [3].

La CTX possède certaines propriétés pharmacologiques particu-ièrement intéressantes pour la prise en charge d’une grande partiees IOA qu’il convient de rappeler pour une utilisation raisonnéeans cette indication.

. Caractéristiques pharmacologiques de la CTXntéressantes pour le traitement des IOA

.1. Spectre d’action et résistances

La CTX possède un large spectre actif sur la majorité des cocciram+ (hormis Streptococcus bovis et Enterococcus sp.) et BGN de la

amille des Enterobacteriaceae.Certaines bactéries sont naturellement résistantes à la CTX :

treptococcus bovis et Enterococcus sp., Listeria monocytogenes, Pseu-omonas aeruginosa et l’immense majorité des Bacteroides fragilis.

es bactéries ne sont cependant que rarement responsables d’IOAe l’immunocompétent en pratique courante.

Les Staphylococcus aureus ou à coagulase négative résistants la méticilline (SARM ou SCNRM) acquièrent une résistance à

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.02.004.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.

169-8330/$ – see front matter © 2014 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.01.010

l’ensemble des antibiotiques de la famille des �-lactamines, dontla CTX. Cependant, les infections à SARM aujourd’hui sont essen-tiellement d’origine nosocomiale, avec une densité d’incidenceconstamment en baisse depuis 2002 en France [3], contrairement àce qui est observé dans d’autres pays, en particulier aux États-Unis.

En revanche, certaines entérobactéries possèdent des �-lactamases à spectre élargie (BLSE) capables d’hydrolyser la CTX,et deviennent alors résistantes à cet antibiotique. La prévalencedes souches d’entérobactéries BLSE communautaires est régulière-ment en augmentation. Par exemple, en 2010 elles représentaient7 % des Escherichia coli, 18 % des Klebsiella pneumoniae, et 6 % desSalmonella typhimurium [4].

Aussi faut-il rappeler la nécessité impérieuse d’une documen-tation bactériologique avec obtention d’un antibiogramme pourle traitement efficace de toute IOA, même si cette dernière n’estobtenue que dans environ 80 % des cas [1,2].

2.2. Distribution et diffusion ostéoarticulaire

La diffusion osseuse de la CTX, après l’administration de 2 g parvoie veineuse serait de l’ordre de 8 % dans l’os compact et de 20 %dans l’os trabéculaire sain, parfaitement comparable aux donnéesde diffusion de l’ensemble des antibiotiques de la famille des �-lactamines [5,6].

2.3. Propriétés pharmacocinétiques [7]

2.3.1. Efficacité en une seule administration par jourL’originalité de la CTX par rapport aux autres céphalosporines,

ou �-lactamines en général, est sa longue demi-vie (> 8 heures)permettant une administration quotidienne unique.

En effet, les �-lactamines sont des antibiotiques bactéricides« temps-dépendant » (c’est-à-dire que la bactéricidie n’est mainte-nue que si la concentration de l’antibiotique au site de l’infectiondemeure supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI)pendant plus de 50 % de la durée d’exposition). Or, la plupart des�-lactamines possèdent une demi-vie courte d’environ 1 heure,ce qui impose des administrations pluriquotidiennes ou en per-fusion continue à la seringue électrique pour être efficace dans les

IOA.

Ce type d’administration n’est pas incompatible avec une priseen charge ambulatoire, mais nécessite alors la mise en place d’unevoie veineuse centrale d’abord durable (KT tunnelisé ou PICC-line),

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

REVRHU-4326; No. of Pages 3

ING Model

2 matis

dr

lc2ne

2

mLebedsmp

3

3

qr(dé5nd(

dud

•••

rsm

TP

B

a

i

ARTICLE Éditorial / Revue du rhu

ispositif qui n’est pas dénué d’effets indésirables potentiels (envi-on 10 %) [8].

À l’opposé, les données pharmacocinétique obtenues après’administration de 2 g de CTX en IVL sur 30 minutes montrent desoncentrations sériques autour de 50 �g/mL à la 12e heure et de0 �g/mL à la 24e heure, soit théoriquement efficace en une admi-istration unique quotidienne dans les IOA à Streptococcus sp., BGNt dans une moindre mesure à SAMS.

.3.2. Pharmacocinétique et toléranceUne autre caractéristique intéressante de la CTX est son éli-

ination mixte, 50 à 60 % par voie urinaire et 40 à 50 % biliaire.es propriétés pharmacocinétiques ne sont que peu modifiéesn cas d’insuffisance rénale ou hépatocellulaire, même sévère. Laaisse d’élimination urinaire au cours de l’insuffisance rénale estn effet compensée par l’élimination biliaire et inversement en cas’insuffisance hépatocellulaire. Cette propriété de la CTX permeton utilisation dans ces situations cliniques où l’emploi d’autresolécules telles la rifampicine ou les fluoroquinolones est limité

ar leur profil de tolérance.

. Niveau de preuve de l’utilisation de la CTX dans les IOA

.1. Infections à SAMS

Bien que les CMI soient plus élevées pour la CTX (2 à 4 �g/mL)ue pour la cefazoline ou l’oxacilline (< 0,5 �g/mL), plusieurs étudesétrospectives ont montré une efficacité comparable de la CTX2 g/j) en dose unique versus oxacilline (8 g/j) ou cefazoline (6 g/j)ans le traitement des IOA à SAMS [9,10]. La plus récente de cestudes a comparé le devenir de 74 patients traités par CTX (2 g/j) à0 patients traités par oxacilline (8 g/j). Le taux de guérison à 6 mois’était pas différent (respectivement de 83 % et 86 % [p = 0,7]), tan-is que les effets indésirables étaient plus fréquents sous oxacilline18 %) que sous CTX (4 %) (p < 0,001) [10].

Très récemment, Nguyen et Jones proposaient dans un éditoriale Clinical Infectious Diseases [11] d’établir la posologie de CTX àtiliser dans les IOA sur matériel prothétique à SAMS en fonctionu niveau de sensibilité à l’oxacilline (OXA) :

2 g/j de CTX, si CMI OXA < 0,5 �g/mL ;2 g × 2/j de CTX, si CMI OXA comprise entre 0,5 et 2 �g/mL ;ne pas utiliser la CTX, si CMI OXA > 2 �g/mL.

Toutefois, le traitement de référence des infections à SAMSeste l’oxacilline ou la céfazoline, notamment en cas de bactériémieoutenue (définie par la persistance d’hémoculture positive auoment de la prise en charge de l’IOA). En effet, un impact du

ableau 1roposition d’emploi possible de la ceftriaxone 2 g/j dans la prise en charge des infections

Excellente indication(1re intention)

Indication possible d(2e intention)

Entérobactéries (BGN)Absence de documentationbactériologiquea

SAMSb,c,d,e

Streptococcus sp.b,c

Anaérobies Gram pos

GN : bacilles Gram négatif, Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SAMS) ou résa En l’absence de facteurs de risques d’infection à SARM (hospitalisation récente < 3 m

eruginosa (pied diabétique).b En cas d’allergie de type immédiate à la pénicilline.c En cas d’infection plurimicrobienne.d En cas de problème de tolérance prévisible du relai per os par association de rifampi

nsuffisance rénale ou hépatique).e En cas de souche avec une CMI à l’oxacilline < 0,5 �g/mL (sinon préférer ceftiaxone 4 g

PRESSme xxx (2014) xxx–xxx

choix du traitement sur la mortalité a été rapporté récemment parPaul et al. Ces auteurs ont observé un excès de mortalité (OR = 2,24[1,23–4,08] ; p < 0,008) dans les 30 jours suivant une bactériémie àSAMS traitée par CTX versus oxacilline/céfazoline, résultat incitantà privilégier l’usage de ces molécules dans cette situation [12].

3.2. Autres infections

Aucune étude comparant l’emploi de la CTX à d’autres �-lactamines dans les IOA à Streptocoques ou BGN n’est disponibleà ce jour. Néanmoins, les Streptocoques non entérocoques et BGNnon producteurs de BLSE et non Pseudomonas sont extrêmementsensibles à la CTX (CMI < 0,5 �g/mL).

Plusieurs études comparatives ont montré l’efficacité dela CTX en monothérapie, sans aminoside, dans le traitementd’endocardites infectieuses streptococciques [13,14].

Compte-tenu de l’augmentation importante des BGN commu-nautaires résistantes aux fluoroquinolones (18 % des E. coli en2010), il paraît logique de proposer l’utilisation d’une C3G en1re intention et réserver l’emploi de la fluoroquinolone pour lerelais per os, en cas de BGN sensible à l’acide nalixidique surl’antibiogramme.

4. Utilisation en pratique clinique de la CTX dans les IOA

4.1. Indication en monothérapie

La CTX peut être utilisé dans les IOA documentées (Tableau 1) :

• à BGN, après identification du germe (résistance en cas de Pseu-domonas aeruginosa) et vérification de l’antibiogramme (pouréliminer une résistance acquise de phénotype BLSE) ;

• à Streptococcus sp. (sauf entérocoques), en cas d’allergie immé-diate à l’amoxicilline, compte-tenu de la probabilité faibled’allergie croisée avec les céphalosporines de 1re génération etnégligeable pour les céphalosporines de 3e génération [15] ;

• à Staphylococcus sp., en cas de sensibilité à la méticilline(résistance en cas de SARM), de CMI basse à l’oxacilline(CMI < 0,5 �g/mL) et dans l’une des situations suivantes :◦ infection plurimicrobienne,◦ problème de tolérance prévisible du relais per os par asso-

ciation de rifampicine et fluoroquinolone ou acide fusidique(notamment en cas de polymédication, insuffisance rénale ouhépatique),

◦ allergie immédiate à la pénicilline.

La CTX pourrait être également la molécule de choix pour letraitement des IOA non documentées compte-tenu de son large

ostéoarticulaires.

ans certaines conditions Mauvaise indicationNe doit pas être utilisée(résistance)

itifsb,c

SARMPseudomonas aeruginosaEnterococcus sp.Anaérobies Gram négatifs

istant à la méticilline (SARM).ois, pose de matériel prothétique ou d’ostéosynthèse < 12 mois) ou à Pseudomonas

cine ou fluoroquinolone ou acide fusidique (notamment en cas de polymédication,

/j).

ING Model

matis

sddpP

4

ss[s

4

3Cd1

rsCh

lsinéànrvct

pL6rtil

5

tEstsaspd

D

t

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

ARTICLEÉditorial / Revue du rhu

pectre, actif sur près de 95 % des bactéries responsables des IOA, ete sa facilité d’utilisation après avoir éliminé les principaux facteurse risques d’infection à SARM (hospitalisation récente < 3 mois,ose de matériel prothétique ou d’ostéosynthèse < 12 mois) ou àseudomonas aeruginosa (diabète).

.2. Associations d’antibiotiques utiles avec la CTX

La CTX peut être associée à un aminoside en cas de sepsisévère à SAMS ou BGN [16]. L’association rifampicine – CTX neemble pas apporter d’intérêt supplémentaire à la monothérapie17]. L’association à la fosfomycine est synergique et élargit lepectre au SARM [18], et possiblement aux entérocoques [19].

.3. Modalités d’administration, coût et surveillance

La CTX est administrée en perfusion intraveineuse lente sur0 minutes, une fois par jour (soit 7,60 D /jour de traitement).ette perfusion peut être réalisée en ambulatoire, au domicileu patient, par le passage d’une infirmière libérale (AMI 10 soit0 × 3,15 D /jour de traitement).

Les effets indésirables devant faire arrêter le traitement sontares (< 5 %), d’ordre cutané, hématologique (cytopénies, hyperéo-inophilie) ou digestif (théorique colite pseudo-membraneuse àlostridium difficile). Une surveillance biologique de l’hémogrammeebdomadaire est conseillée [8,20].

Une étude britannique a récemment rapporté les résultats de’utilisation de CTX en ambulatoire, sur une période de 10 ans etur près de 1400 patients [21]. Le traitement des IOA était la 2e

ndication en fréquence après le traitement des infections cuta-ées et des parties molles. Près de 80 % des infections traitéestaient à Gram positif (40 % d’infections à Streptococcus sp., 37 %

Staphylococcus aureus et 2 % à d’autres Gram positifs). Des évé-ements indésirables étaient survenus dans 3,7 % des cas avec desashs cutanés (1,4 % dont 0,3 % de réaction anaphylactique), élé-ation des enzymes hépatiques (0,7 %), et cytopénies (0,4 %). Lesolites pseudo-membraneuses à Clostridium difficile étaient excep-ionnelles (< 0,1 %).

Une récente étude franco-suisse rapportait la tolérance derès de 400 IOA traitées par une antibiothérapie ambulatoire [8].’administration d’antibiotiques, dont la CTX, pendant plus de

semaines était associée à une augmentation significative duisque d’effets indésirables par comparaison avec des durées deraitement inférieures (70 % vs 54 %, p = 0,006). Les principaux effetsndésirables notés avec la CTX étaient les diarrhées (près de 70 %),es rashs cutanés (3 %) et l’hyperéosinophilie sanguine (1 %).

. Conclusion

La ceftriaxone à la posologie de 2 g/j en une seule injection quo-idienne est l’antibiothérapie de choix du traitement des IOA àntérobactéries (à l’exception de Pseudomonas aeruginosa ou desouches de phénotype BLSE), mais elle est aussi une alternativehérapeutique efficace pour le traitement des IOA à Streptococcusp., SAMS ou Propionibacterium acnes, notamment en cas d’allergieux pénicillines A ou M. Sa tolérance est bonne, sous réserve d’uneurveillance clinique (rash cutané, diarrhée) et biologique (cyto-énie, hyperéosinophilie) et son emploi n’est pas limité en cas’insuffisance rénale ou hépatocellulaire sévère.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

PRESSme xxx (2014) xxx–xxx 3

Références

[1] Société de pathologie infectieuse de langue franc aise (SPILF). Primary infectiousspondylitis, and following intradiscal procedure, without prothesis. Short text.Med Mal Infect 2007;37:554–72.

[2] Société de pathologie infectieuse de langue franc aise (SPILF), et al. Recom-mendations for clinical practice. Osteo-articular infection therapy accordingto materials used (prosthesis, implants, osteosynthesis). Med Mal Infect2009;39:745–74.

[3] Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, et al. Diagnosis and management of prosthe-tic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Societyof America. Clin Infect Dis 2013;56:e1–25.

[4] InVS. Souches bactériennes résistantes aux antibiotiques en France. Dis-ponible sur : URL : http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Resistance-aux-anti-infectieux/Donnees-par-pathogene

[5] Boselli E, Allaouchiche B. Diffusion in bone tissue of antibiotics. Presse Med1999;28:2265–76.

[6] Garazzino S, Aprato A, Baietto L, et al. Ceftriaxone bone penetration in patientswith septic non-union of the tibia. Int J Infect Dis 2011;15:e415–21.

[7] Monographie de « ROCEPHINE 1 g/10 mL » Pharmacocinétique. Vidal 2011. Dis-ponible sur : URL : http://www.vidal.fr/Medicament/rocephine-14557.htm

[8] Schindler M, Bernard L, Belaieff W, et al. Epidemiology of adverse events andClostridium difficile-associated diarrhea during long-term antibiotic therapy forosteoarticular infections. J Infect 2013;67:433–8.

[9] Guglielmo BJ, Luber AD, Paletta D, et al. Ceftriaxone therapy for staphylococcalosteomyelitis: a review. Clin Infect Dis 2000;30:205–7.

10] Wieland BW, Marcantoni JR, Bommarito KM, et al. A retrospective comparisonof ceftriaxone versus oxacillin for osteoarticular infections due to methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2012;54:585–90.

11] Nguyen HM, Jones RN. Treatment of methicillin-susceptible Staphylococcusaureus osteoarticular and prosthetic joint infections: using the oxacillin mini-mum inhibitory concentration to guide appropriate ceftriaxone use. Clin InfectDis 2013;57:161–2.

12] Paul M, Zemer-Wassercug N, Talker O, et al. Are all beta-lactams similarlyeffective in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bac-teraemia? Clin Microbiol Infect 2011;17:1581–6.

13] Hirai Y, Ainoda Y, Shoji T, et al. Ceftriaxone plus gentamicin or ceftriaxonealone for streptococcal endocarditis in Japanese patients as alternative first-linetherapies. J Infect Chemother 2010;16:186–92.

14] Sexton DJ, Tenenbaum MJ, Wilson WR, et al. Ceftriaxone once daily for fourweeks compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeksfor treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. ClinInfect Dis 1998;27:1470–4.

15] Pichichero ME. Use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: aparadigm shift. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;57:13S–8S.

16] Coiffier G, Albert JD. Do aminoglycosides still have a role in acute osteoarticularinfections in adults in 2012? Joint Bone Spine 2012;79:212–5.

17] Coiffier G, Albert JD, Arvieux C, et al. Optimizing combination rifampin the-rapy for staphylococcal osteoarticular infections. Joint Bone Spine 2013;80:11–7.

18] Courcol RJ, Martin GR. In-vitro activity of the combination of ceftriaxoneand fosfomycin against staphylococci. J Antimicrob Chemother 1987;19:276–8.

19] Farina C, Russello G, Chinello P, et al. In vitro activity effects of twelve anti-biotics alone and in association against twenty-seven Enterococcus faecalisstrains isolated from Italian patients with infective endocarditis: high in vitrosynergistic effect of the association ceftriaxone-fosfomycin. Chemotherapy2011;57:426–33.

20] Galpérine T, Ader F, Piriou P, et al. Outpatient parenteral antimicrobial therapy(OPAT) in bone and joint infections. Med Mal Infect 2006;36:132–7.

21] Duncan CJ, Barr DA, Seaton RA. Outpatient parenteral antimicrobial therapywith ceftriaxone, a review. Int J Clin Pharm 2012;34:410–7.

Guillaume Coiffier a,∗,b

Jean-David Albert a,b

a Service de rhumatologie, hôpital Sud, CHU deRennes, 16, boulevard de Bulgarie, BP 90347, 35203

Rennes cedex 2, Franceb Centre de référence en infections ostéoarticulaires

complexes du Grand Ouest (CRIOGO), CHU de Rennes,35043 Rennes cedex, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : guillaume.coiffier@chu-rennes.fr

(G. Coiffier)

Accepté le 15 janvier 2014Disponible sur Internet le xxx