La dépression : une maladie systémique ?

Prof E. ConstantCliniques Universitaires Saint-Luc

U.C.L., Bruxelles

Introduction

Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007

PLAN

Dépression et maladie cardiovasculaire

Dépression et diabète

Dépression et démence

Dépression : entre génétique et environnement

Dépression et maladie coronarienne

Facteurs de risque habituels identifiés

pour la maladie coronarienne

Facteurs génétiques

Diabète

Hypertension

Dysfonction des thrombocytes

Hyperlipidémie

Tabac

Obésité Davies MJ. Circulation. 1996;94:2013-2020.

La dépression : facteur de risque de développer

une maladie coronarienne

Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

Revue des publications entre 1966-2000 de suivis de patients déprimés ou non sans maladie coronarienne au départ pendant au moins 4 ans

Le risque relatif de la dépression pour le développement de la maladie coronarienne était de 1.64

Risque intermédiaire entre : - tabagisme passif (1.25)

- tabagisme actif (2.5)

La dépression : facteur de risque de développer

une maladie coronarienne

Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

Dépression et infarctus du myocarde : survie réduite

Frasure-Smith N. et al. Jama. 1993 ; 270 : 1819-1825

222 patients questionnés dans les 5 jours après infarctus du myocarde quant à la présence de symptômes dépressifs

35 patients en dépression majeure (seulement 3 traités pour dépression)

La dépression multipliait le risque de mortalité dans les 6 mois par un facteur 3 à 4

Dépression sous-diagnostiquée :plaintes de fatigue, léthargie, insomnie, perte d’appétit

attribuées à la condition physique du patient et à la

médication cardiaque

Dépression et infarctus du myocarde : survie à 5 ans

Lesperance F. et al. Circulation. 2002 ; 105 : 1049-1053

Pas de BDI disponibles au cours du temps !!

La dépression prédit la mortalité à 10 ans (n=275)

Welin C et al. J Intern Med. 2000 ; 247 : 629-639

Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A

Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A

Dépression et maladies cardiovasculaires : implications thérapeutiques

• ENRICHD (4): 1834 patients déprimés post infarctus randomisés sous CBT ou antidépresseurs

• SADHART (1): Sertraline ou Placebo chez 369 patients avec dépression post infarctus/angor instable

• CREATE (2): Citalopram et psychothérapie interpersonnelle chez 284 patients déprimés avec maladie cardiovasculaire

• MIND-IT (3): 331 patients déprimés après infarctus sous Mirtazapine, Citalopram ou soins habituels

1. Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-7092. Lesperance F et al. JAMA. 2007 Jan 24;297(4):367-79 3. Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-64. Berkman LF et al. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3106-16.

Impact du traitement antidépresseur sur la mortalité

ENRICHD 1834 patients dépressifs après infarctus du

myocarde Après 29 mois, les patients déprimés traités

par antidépresseurs (et non par TCC) présentaient : - une mortalité cardiaque moins élevée

- moins de récurrences d’infarctus - une mortalité toute cause

confondue moins importante

par rapport à ceux qui n’étaient pas traités

Taylor CB et al., Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62(7) : 711-2

Evaluer la sécurité cardiovasculaire, tolérance et efficacité antidépressive de la sertraline dans la dépression de patients hospitalisés avec infarctus du myocarde aigu ou angor instable

Etude multicentrique (USA, Canada, Australia, Denmark, Sweden, Italy, Germany) chez 369 patients

Résultats à 16 semaines

Hospitalisation (IM ou angor instable)

Washout

0 24

Sertraline (dose flexible, 50–200 mg)

Placebo

RA

ND

OM

ISA

TIO

NR

AN

DO

MI S

AT

ION

20

Traitement en double aveugle

Identification du patient

~2 semaines

Sertraline Treatment of Major Depression in Patients With Acute MI or Unstable

Angina (SADHART)

Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Risque relatif pour événements cardio-vasculaires

Event Relative risk (95% CI)

Death 0.39 (0.08 – 1.39)

Myocardial 0.70 (0.23 – 2.16) infarction

Stroke 0.98 (0.14 – 6.93)

Worsened 0.85 (0.53 – 1.38)Angina

Congestive 0.70 (0.23 – 2.16) Heart failure

Composite* 0.77 (0.51 – 1.16)

0 0.5 1 1.5 2 2.5

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Relative risk for sertraline vs. placebo

* Composite consists of combination of 5 individual events

Relative risk for sertraline vs. placebo

Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Efficacité dans la dépression

-8,4-9,8

-12,3

-7,6 -7,6-8,9

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Total ITT SamplePrior Depression

Subgroup

More SevereDepressionSubgroup

HA

M-D

ch

an

ge

sc

ore

Sertraline

Placebo

p=0.140 p=0.009 p=0.012

186 183 96 90 50 40

-

Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709

Efficacy of citalopram in patients with coronary artery disease (CREATE)

Lepérance F et al., JAMA 2007 ; 297 : 367-79

Pas de valeur ajoutée d’une psychothérapie interpersonnelle

!

Est-ce que le traitement antidépresseur améliore vraiment le pronostic cardiaque ?

Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT)

Effet de mirtazapine sur dépression : - mieux que placebo après 8 semaines de traitement - pas mieux que placebo à 18 mois

Effet de mirtazapine sur pronostic cardiovasculaire :

Aucun bénéfice de mirtazapine…

Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6

La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques

De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378

Essai clinique randomisé multicentrique sur l’effet des antidépresseurs dans la dépression post-infarctus du myocarde (MIND-IT)

Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour)

Non réponse après 8 semaines : traitement ouvert avec citalopram

De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378

La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques

Dépression et maladie vasculaire : mécanismes impliqués

Si déprimé : moins de compliance au R/ cardiaque, moins désir d’exercice physique, d’arrêt du tabac, habitudes alimentaires

Hyperactivité de l’axe HHS : cortisol athérosclérose

(lésions cellules endothéliales, HTA, hypertriglycéridémie)

Hypersécrétion de catécholamines due au stress mental

activation plaquettaire de base

Dérégulation système nerveux parasympathique variabilité du rythme cardiaque sur 24 heures ,

fréquence cardiaque ou arythmie Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592

Conséquences systémiques de la dépression

Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592

1. Hypothalamus stimule l’hypophyse à sécréter des taux élevés d’ACTH

3. L’augmentation en catecholamines peut mener à une ischémie myocardique, une diminution de la variabilité du rythme cardiaque, et peut générer de l’arythmie ventriculaire.

2. Les surrénales secrètent des taux élevés de catecholamines et cortisol

4. L’augmentation en catecholamines peut activer les plaquettes; l’augmentation en cytokines et interleukines peut aussi contribuer à l’athérosclérose et éventuellement l’hypertension

5. Cortisol antagonise l’insuline et contribue à la dyslipidémie, le diabète de type 2, et l’obésité; l’augmentation du cortisol peut aussi déprimer le système immunitaire

ACTH

Dépression et maladie vasculaire :

Mécanismes physiopathologiques Sérotonine secrétée par les plaquettes : Sérotonine secrétée par les plaquettes :

- joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire(récepteurs 5-HT2) - vasoconstriction coronarienne

(récepteurs 5-HT2)

Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire »)plaquettaire (agents « anti-plaquettaire »)

Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires »)(agents « anti-plaquettaires »)

Résumé des essais cliniques

Traiter la dépression après un infarctus du myocarde est possible et « safe »

Les taux de réponse/rémission semblent plus difficiles à atteindre que chez les patients déprimés sans maladie cardiovasculaire

La non-réponse au traitement prédit plus d’événements sur le plan cardiovasculaire.

Dépression et diabète

Relations entre dépression et diabète

Une dépression présente chez les patients diabétiques est associée à :

- un mauvais contrôle métabolique- une mauvaise adhérence à la médication et au régime

alimentaire - une réduction de la qualité de vie- une augmentation de l’utilisation des

services de santé - risque accru de rétinopathie et complications macrovasculaires

A l’inverse, un mauvais contrôle diabétique peut exacerber la dépression et diminuer la réponse aux traitements, à la fois médicamenteux et psychologiques

- hyperglycémie tristesse, crainte- hypoglycémie nervosité, peur, frustration

Lustman PJ. Clouse RE, J Diabetes Complications. 2005 ; 19 : 113-122

Prévalence de dépression chez les patients diabétiques

La prévalence de dépression est 3 à 4 fois plus élevée chez les patients diabétiques (I ou II) par rapport à la population généraleseulement 1/3 des patients seraient diagnostiqués et traités

Une dépression majeure précède généralement le développement du diabète de type II de 8.7 ans

Probabilité de développer un diabète II plus grande si déprimé

Brown ES, et al., Biol Psychiatry. 2004 ; 55 : 1-9

Dépression, diabète et maladie vasculaire :

mécanismes physiopathologiques

Hyperactivité de l’axe HHS action « anti-insuline » des

glucocorticoïdes

Hypersécrétion non contrôlée de catécholamines due au stress mental

résistance à l’insuline

Hypothèse inflammatoire de la dépression résistance à l’insuline

L’effet de l’activation des cytokines ressemble

aux symptômes dépressifs

Anhédonie

Hyperalgie

Cytokines : état maladif

Retrait social

Hypersomnie

Anorexie

Troubles de Concentration

MalaiseFaiblesse

Concentrations en IL-6 chez les patients cancéreux avec

et sans dépression

Musselman DL et al., Am J Psychiatry. 2001 ; 158 : 1252-1257

Fernandez-Real J-M, J Clin Endo Metab. 2001 ; 86 : 1154-1159

IL-6 est associée à une résistance à l’insuline

Dépression et diabète de type II

Winokur A. et al., Am J Psychiatry. 1988 ; 145 : 325-330

Corrélation positive entre score de dépression Hamilton et taux cumulatifs de glucose

Traitement de la dépression et équilibre diabétique

Patients diabétiques déprimés traités par sertraline pendant 16 semaines puis...

52 semaines en double aveugle sertraline ou placebo

Meilleure prophylaxie contre la récidive de dépression sous sertraline par rapport au placebo

Taux d’hémoglobine glycosylée plus bas pendant la période de rémission (sous sertraline ou placebo)

Lustman P.J. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 ; 63 : 521-529

Dépression et démence

La dépression : facteur de risque de démence ?La dépression gériatrique est associée à une atteinte cognitivePrévalence élevée de dépression dans la démence d’Alzheimer mais aussi dans la démence vasculaireEURODEM : données de 11 études La méta-analyse EURODEM conclut que le fait d’avoir une histoire de dépression double environ le risque de démence

Odds ratio de 1.82 (95% confidence interval 1.16 – 2.86)

Int J Epidemiol. 1991;20 Suppl 2:S43-7.

La dépression comme facteur de risque de démence

Devanand DP. Et al., Arch Gen Psychiatry. 1996; 53:175-182

1070 patients > 60 ans

Dépression et évolution vers la démence

Alexopoulos GS., Présenté au « American College of Neuropsychopharmacology », 2004

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?

Perte de neurones noradrénergiques à la fois dans la dépression et l’Alzheimer (mais plus tardivement)Pour la démence vasculaire, la dépression pourrait être un prodrome en raison des changements cérébro-vasculairesIRM : lésions de la substance blancheCes lésions peuvent évoluer plus tard vers une démence

La dépression est un prodrome de démence

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?

Prise de conscience précoce des capacités défaillantes conduit à une réaction dépressive

En accord avec cette hypothèse, le déclin cognitif précèderait la dépression

Retrouvé dans certaines études mais pas univoque

Dépression comme réaction précoce au déclin cognitif

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?

Le seuil de détection de démence est atteint lorsque la démence atteint les activités de la vie quotidienne La dépression entraîne des déficits cognitifs qui peuvent se combiner aux déficits cognitifs de la démence précoce ; ce qui conduit à la reconnaissance clinique de démence plus rapidePeu d’évidences pour cette propositionEURODEM a montré une histoire de dépression dans l’Alzheimer à début tardif et non précoce …

La dépression avance les manifestations cliniques de démence

Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?

Effet toxique d’une sécrétion excessive en glucocorticoïdes, en particulier pour l’hippocampe

Atrophie de l’hippocampe dans la dépression et Alzheimer

Les 2 maladies seraient donc un continuum relié par l’activité de l’axe HHS

La dépression conduit à un dommage hippocampique : l’hypothèse glucocorticoïdes

Atrophie de l’hippocampe et dépressionVolume de l’hippocampe est diminué dans la dépression

L’importance de cette réduction est en rapport avec la durée de la dépression

Le traitement antidépresseur peut inverser cette atrophie

Les études post-mortem montrent une réduction de - taille neuronale

- nombre de cellules gliales

Volume de l’hippocampe et durée de la dépression

Sheline et.al., J Neuroscience, 19: 5034-5043 , 1999

Hypothèse neurotrophique de la dépression

•Dépression: activation de axe HHS; cortisol augmenté

•Activation ou répression de gènes

•Une élévation prolongée de cortisol endommage les neurones hippocampiques

•Perte d’épines dendritiques

•Réversible si traitement antidépresseur ( BDNF, nombre de neurones)

Atrophie cérébrale dans la dépression ?

1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118.2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University.

Atrophie de l’hippocampe dans la dépression1

Normal2 Dépression2

La sérotonine et norépinéphrine aident

à la synthèse de BDNF

1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742.2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519-525.

Trop simple pour être vrai...

Pas de corrélation entre l’importance de la dysrégulation de l’axe HHS et le volume de l’hippocampe chez les patients déprimés

L’atrophie de l’hippocampe chez les déprimés ne prédit pas la survenue d’une démence ou d’un quelconque déclin cognitif dans les deux ans qui suivent

Cette atrophie de l’hippocampe est transitoire et réversible sous traitement antidépresseur (idem dans le syndrome de Cushing)

Norman T, CINP 2006

L’hypothèse inflammatoire de la dépression

DEPRESSION

Cytokines

Métabolisme du tryptophaneIDO (indoleamine 2,3-dioxygénase)

Hypercortisolémie

Inflammation secondaire

Changements cérébraux

Activation de la microglie

Atrophie hippocampe, Cx préfrontal, striatum

DEMENCE

Synthèse Facteurs

neurotrophiques

réparation neuronale

Voie Kynurénine

acide quinolinique (microglie)

Mort cellulaire

Apoptoseastrocytes

Neuroprotection

PGE2 + cytokines

Leonard B.E., Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006

Dépression : entre génétique et

environnement

Génétique et dépression

Gène pour le transporteur de la sérotonineGène pour le transporteur de la sérotonineversion courte (s) version courte (s) dépression dépression

version longue (l)version longue (l)

847 jeunes adultes, trois génotypes : 847 jeunes adultes, trois génotypes : homozygote « ss » (17%)homozygote « ss » (17%)

hétérozygote « sl » (51%)hétérozygote « sl » (51%)homozygote « ll » (31%)homozygote « ll » (31%)

Nombre d’événements de vie stressants Nombre d’événements de vie stressants entre 21 et 26 ansentre 21 et 26 ans

Prévalence de dépression à 26 ansPrévalence de dépression à 26 ans

Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Génétique et dépression

Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389

Maltraitance et dépression

Relation entre maltraitance dans l’enfance (3-11 ans) et dépression chez l’adulte (18 et 26)

Interface génétique – clinique

Transporteur à la sérotonine

Allèle court « s » Symptôme

Neuroticisme

Dépression

AnxiétéGène

Cellule Systèmes

Neurotransmission sérotoninergique

Biais de l’amygdale lors de l’exposition à des signaux menaçants

Etude fMRI durant perception de visages craintifs

•Réponse de l’amygdale est plus intense chez les porteurs « s » que chez les homozygotes « ll » (population normale)

•Porteurs « s » ont des altérations fonctionnelles dans la circuiterie limbique

vulnérabilité pour dépression

Hariri A.R., et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:146-152.

Interaction amygdale - cingulum

• Porteurs « s » ont un volume de substance grise réduit dans le cingulum prégénual et amygdale

• Porteurs « s » montrent une connectivité réduite entre l’amygdale et le cingulum

mauvaise régulation de l’activité de l’amygdale lors de la rencontre de menaces environnementales

Pezawas L., et al. Nature Neuroscience. 2005;8:828-834.

La maltraitance dans l’enfance prédit un état inflammatoire chez l’adulte

Danese A. et al., PNAS. 2007 ; 104(4) : 1319-24

Conclusion

« Grief is mortal….that is to say deadly »

Shakespeare (1599)

« Le chemin du ciel chymique », par Jacques Tollius

Amsterdam, 1688