Éditorial

La discopathie lombaire est-elle d’origine génétique ?

Is degenerative disk disease genetically determined?

Mots clés : Lombalgies ; Hernie discale ; Disque intervertébral ; Génétique ; Collagène ; Protéoglycane

Les lombalgies et les lombosciatiques font partie descauses les plus fréquentes d’incapacité fonctionnelle et d’ar-rêt de travail dans les pays industrialisés [1–4]. On considèreactuellement que l’origine la plus fréquente des lombalgiesest la dégénérescence discale, phénomène extrêmement fré-quent, même chez l’adolescent [5]. Les mécanismes physio-pathologiques et moléculaires de la dégénérescence discaleétant largement inconnus, les traitements de cette affectiondemeurent uniquement symptomatiques.

Bien que l’étiologie de la discopathie lombaire soit incon-nue, la possibilité que des facteurs génétiques ou prédisposi-tions familiales contribuent au développement de la dégrada-tion discale a été suggérée par plusieurs travaux [6–11]. Troisétudes ont montré qu’une histoire familiale de hernie discaleest un facteur de risque pour une hernie discale juvénile,qu’une histoire familiale de chirurgie pour une hernie discaleest un facteur de risque de discopathie dégénérative [12–14].Toutefois, ces travaux proviennent d’une même équipe japo-naise et la valeur du risque relatif n’est pas donnée. Enrevanche, deux études analysant l’imagerie lombaire en réso-nance magnétique de jumeaux, suggèrent que des facteursgénétiques jouent un rôle dans la pathogénie de la dégrada-tion discale et que l’hérédité expliquerait 26 % à 73 % deslésions discales observées en IRM [15,16].

Cette prédisposition génétique à la discopathie lombaire, aété confirmée par l’observation d’association avec des poly-morphismes ou des mutations sur certains gènes. Ces poly-morphismes ou mutations concernent, à une exception près[17], des gènes codant pour des protéines matricielles dudisque intervertébral et du cartilage [18–20]. Les mutationsmisent en évidence concernent le collagène de type IX pourl’homme et les collagènes de type IX et II chez l’animal[19–21]. En ce qui concerne les polymorphismes, ils concer-nent le gène d’agrécane [18] et du récepteur de la vitamine D[17]. La mise en évidence de mutations et de polymorphis-mes sur des gènes codant pour des protéines essentielles de lamatrice extracellulaire du disque intervertébral et du car-tilage ouvre des perspectives extrêmement intéressantes, caroutre les possibilités de thérapie génique ou non, elles per-

mettent d’émettre des hypothèses quant à la physiopatholo-gie de la dégradation discale.

La mutation la mieux individualisée concerne la chaînea2du collagène de type IX [20]. Cette mutation aboutit à lasubstitution d’une glutamine en position 326 par un trypto-phane. Cet allèle a été mis en évidence chez 4 % depatientsfinlandais ayant une discopathie dégénérative en IRM et chezaucun patient d’une série de 174 individus témoins. Quatrefamilles de ces 6 individus ont pu être étudiées et les résultatsmontrent dans ces familles que les 23 personnes porteuses decet allèle ont toutes une discopathie dégénérative en IRM.Une seconde substitution a été mise en évidence sur la chaînea3 du collagène de type IX en position 103 et aboutit à lasubstitution d’une arginine par un tryptophane [19]. Cetallèle est retrouvé chez 12,2 % de 171 patients ayant unediscopathie dégénérative et chez 4,1 % de 186 patients sansdiscopathie. Toutefois, il faut noter que ces 2 mutations ontété mises en évidence par la même équipe dans une popula-tion finlandaise dans laquelle il existe un effet fondateur(ancêtre commun) et il n’est pas évident que de telles muta-tions soient retrouvées dans d’autres populations.

Quoi qu’il en soit, la mise en évidence de l’associationentre des discopathies et des mutations sur les gènes codantpour un constituant important de la matrice extracellulairepermet de formuler des hypothèses sur les mécanismes molé-culaires de la dégradation discale. Les types de collagènesdiffèrent en longueur et en composition de leur chaîne, maisils ont tous en commun d’avoir une structure en triple hélice,avec une séquence primaire composée de répétitions ininter-rompues d’une séquence Gly–X–Y, où Gly est la glycine, Xest souvent le proline et Y est souvent l’hydroxyproline.Cette structure collagénique permet aux tissus concernés derésister à des forces de cisaillement et d’étirement. Le colla-gène de type IX, contrairement au collagène de type I, II, III,V et XI qui ont un domaine collagénique ininterrompu long,est un collagène associé à des fibrilles (Facit collagen) avecune interruption de la triple hélice [22]. Les chaînes decollagène de type IX ont 3 domaines collagéniques, inter-rompus par quatre domaines non hélicoïdaux courts. Cette

Revue du rhumatisme 70 (2003) 4–6

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structure « interrompue » du collagène de type IX, expliqueson rôle dans la matrice extracellulaire. Le collagène de typeIX ne forme pas à lui seul de fibrilles, mais il permet l’an-crage d’autres collagènes interstitiels et notamment du colla-gène de type II, aux autres composants de la matrice extra-cellulaire comme les protéoglycanes. Ce collagène est doncresponsable de la cohésion de la structure de la matriceextracellulaire et on peut aisément concevoir qu’une muta-tion entraînant une modification de la conformation tridi-mensionnelle d’une protéine collagénique puisse aboutir àune modification des propriétés mécaniques du tissu.

En ce qui concerne les mutations mises en évidence sur lesgènes de collagène de type II, elles sont surtout associées,chez l’homme, à des chondrodysplasies [23,24]. Aucunemutation mise en évidence sur les gènes de ce type decollagène n’est associée, chez l’homme à des discopathiesisolées, sans anomalie du cartilage articulaire.

Des modèles murins d’ inactivation d’allèles du collagènede type II et IX existent (Col2a1, Col9a2) [21,25]. Ils sontassociés àdes discopathies, mais également àdes anomaliesde la plaque cartilagineuse évoquant une maladie deScheuermann [21]. Il est donc possible, y compris chezl’homme, que ces mutations entraînent de manière primitiveune anomalie de la plaque cartilagineuse et secondairementune discopathie. Il a en effet été montré que la nutrition dudisque intervertébral se faisait en grande partie à travers laplaque cartilagineuse et que la calcification de cette dernière(observée dans le modèle animal d’une activation de l’allèledu collagène 2a1) entraîne une diminution de la concentra-tion locale d’oxygène, une diminution du pH et est associée àune discopathie [21]. Le dernier modèle animal cité estd’ailleurs considéré par les chercheurs l’ayant mis au point,comme un modèle animal de maladie de Scheuermann, plu-tôt que de discopathie dégénérative isolée. L’ impression queles mutations sur le collagène de type IX ou de type II, sontassociées à des anomalies de la plaque cartilagineuse etseulement secondairement du disque intervertébral est ren-forcée par les résultats d’ IRM présentés par Annunen et al.dans l’article princeps concernant la mutation sur l’allèleCol9a2 [20]. Les images présentées en séquence pondéréeT2 répondent en effet aux critères diagnostics de maladie deScheuermann.

En ce qui concerne le gène d’agrécane, une associationentre un polymorphisme de ce gène et l’observation de dis-copathies dégénératives en IRM, a étémise en évidence [18].Le polymorphisme concerne l’exon 12 dans une région hau-tement conservée. Cet exon code pour le domaine d’attacheentre la core protéine de l’agrécane et les chondroïtinessulfates. Treize allèles différents ont étémis en évidence et cepolymorphisme induit des tailles variables de la core protéinede l’agrécane [26]. L’association concerne les allèles indui-sant une taille courte de la core protéine. Cette taille courteentraîne un domaine chondroïtine sulfate de l’agrécane pluslimité. Ceci pourrait aboutir, par l’ intermédiaire d’une dimi-nution des charges négatives associées aux chondroïtinessulfates, à une diminution du caractère hydrophile du tissu

entraînant à son tour une diminution des capacités de cedernier às’adapter aux modifications de pression hydrostati-que. Dans ce travail, les discopathies observées à l’ IRM nesemblaient pas associées à des modifications majeures desplateaux vertébraux. En ce qui concerne les modèles ani-maux d’ inactivation du gène d’agrécane, on observe un na-nisme associé à des discopathies et des hernies discalesdépendantes de l’âge [27].

Enfin, le dernier polymorphisme associé àune dégénéres-cence discale mise en évidence chez l’homme, concerne lerécepteur de la vitamine D [17]. L’effet direct de ce polymor-phisme sur le disque reste obscur. En effet, la présence derécepteurs de la vitamine D n’a jamais étédémontrée dans letissu discal.

Il semble donc que des mutations sur les gènes de colla-gènes induisent plutôt des anomalies de la plaque cartilagi-neuse, entraînant à leur tour des discopathies. En ce quiconcerne les polymorphismes du gène d’agrécane, ils pour-raient induire directement des discopathies, mais cela reste àconfirmer. L’ensemble de ces travaux et de ces réflexions nedoivent toutefois pas faire oublier que la majorité des disco-pathies ne sont vraisemblablement pas associées à des ano-malies génétiques. Il est bien sûr erroné de penser que lalombalgie est une maladie génétique, la lombalgie n’est pasune maladie mais un symptôme et bien des lombalgies et deslombosciatiques ne s’accompagnent d’aucune anomalie dis-cale. Toutefois, ces études génétiques auront peut-être lemérite de permettre d’ individualiser des sous-groupes depatients nécessitant des prises en charge spécifiques. Ellesdevraient également permettre d’améliorer les connaissanceset la compréhension de la dégénérescence discale.

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François Rannou,Michel Revel,

Serge PoiraudeauService de rééducation et de réadaptation de l’appareil

locomoteur et des pathologies du rachis.Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques

75679, Paris cedex 14, FranceAdresse e-mail : serge.poiraudeau@cch.ap-hop-paris.fr

Reçu le 22 mars 2002 ; accepté le 6 juin 2002

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