La fièvre hémorragique de Crimée Congo

La fi6vre h6rnorragique de Crirn6e Congo

Herve Zeller

La fi6vre h6morragique de Crim6e Congo (CCHF) est une arbovirose transrnise par des tiques. Elle touche de nombreuses esp6ces de vert6br6s, sans signes cliniques rnajeurs apparents. Elle est /! l'origine de fi6vres h6morragiques c h e z l'homme, avec un taux de mortalit6 atteignant 10 /~ 30 %. Sa r6partition g6ographique est tr6s large puisqu'elle est pr6sente en Eurasie, au Moyen-Orient et en Afrique. L'agent causal de la rnaladie appartient ~ la farnille des Bunyaviridae, genre Nairovirus.

Unite de virologie, Institut Pasteur de Madagascar, BP 1274, Antananarivo 101, Madagascar.

E n 1854 en Crim6e, en p6riode de guerre, une maladie bien diff6renci6e du typhus 6pid6-

mique fut d6crite par D'yakonov, la maladie end6mique de Crim6e [32]. Au cours des 6t6s 1944 et 1945, plus de 200 cas de maladie aigu6 f6brile accompagn6e d 'h6morra- gies s6v6res ont 6t6 observ6s dans la r6gion des steppes de Crim6e (Ukraine), principalement chez les travailleurs agricoles, avec un taux de mortalit6 de pr6s de 10 % [15, 59]. Les tiques 6taient alors tr6s nombreuses dans les champs, et les piqfires fr6quentes. Ce pullulement 6tait li6 aux perturbations caus6es par la seconde guerre mondiale, avec suspension des activit6s agricoles et de la chasse. Les li6vres 6taient abondamment infest6s par les formes larvaires et nymphales (pr6imagos) de Hyalomma margina- turn marginatum et le b6tail par les formes adultes (imagos) [32]. Le r61e des oiseaux fut 6galement sus- pect6 [4]. De 1953 h 1965, 717 cas sporadiques ont 6t6 d6nombr6s dans le delta de la Volga, en Ouzb6khistan, Kazakh- stan, Tadjikistan chez des paysans, avec une mortalit6 de 17 %, ainsi que 42 infections nosocomiales, dont 17 d6c6s [32, 74]. On a rapidement fair le rapprochement entre le contact avec des animaux domesti- ques et les piqfires par tiques (chez les bouchers, bergers...), l'activit6 des tiques correspondant ~ la p6- riode des cas cliniques. D'autres cas furent rapport6s en Bulgarie, en ex- Yougoslavie, avec transmission de patient a patient et en Chine, dans la r6gion Sud de Xinjiang, en 1965, avec un taux de mortalit6 de 80 % [15, 79]. U6tiologie virale fut d6- montr6e par inoculation a des malades psychiatriques sous th6rapie pyrog6nique, par 6preuve de filtra-

bilit6. De m6me, l ' inoculation d 'une suspension de nymphes de tiques/i des volontaires a montr6 l'induction d'anticorps sp6cifiques CCHF [32, 74]. Ce n'est qu 'en 1967 que le virus fut isol6 ~ partir du culot sanguin d 'un patient d 'Ouzbekistan, par inoculation intrac6r6brale au souriceau nouveau-n6. I1 a 6t6 d~nomm6 ~ virus de la fi6vre h6morragique de Crim6e ,, (CHF) [15, 32]. Ce virus a 6t6 retrouv6 chez l ' homme au Moyen-Orient . Au Pakistan en 1976, suite a l 'hospitalisation fi Ra- walpindi d ' u n berger atteint de FHV, sept cas secondaires, compre- nant trois d6c6s et cinq cas tertiaires, ont 6t6 observ6s [6]. En 1979, a l'h6- pital E1 Rashid a Dubai (I~mirats Arabes Unis), l 'hospitalisation d 'un patient pr6sentant des h6morragies a occasionn6 l 'apparition de cinq cas secondaires parmi le personnel, dont deux ont abouti au d6c6s [61]. Le patient travaillait fi c6t6 d ' un march6 de b6tail, mais aucune source d'infection n'a pu 6tre rele- v6e. La m6me ann6e, en Iraq, une femme est d6c6d6e 2 jours apr6s son admission a l'h6pital. Son passage a entrain6 l 'apparition de deux cas secondaires 4 jours plus tard, avec d6c6s [1]. Sept autres cas furent rap- port6s ult6rieurement. En 1969, Casals d6montra que le vi- res CHF 6tait similaire ~ un virus africain, Congo, isol6 en 1956 chez un jeune garqon ~ Kinshasa et ~ l'origine de l'infection du praticien qui prati- qua l'isolement [11, 60]. Ce virus a 6t6 retrouv6 ~ plusieurs reprises en Ou- ganda, ainsi qu'au Nigeria [13, 32]. La maladie semblait demeurer b6nigne en Afrique jusqu'au d6but des ann6es 1980, off des cas mortels principalement li6s a une activit6 pastorale, ou de boucherie, ont 6t6 observ6s [30, 64, 651. De janvier 1981 ~ janvier 1986, 31 cas, dont 11 d6c6s ont 6t6 diagnosti-

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1997) 8, 3, 257-266 © Elsevier, Paris 257

qu6s dans diff6rentes r6gions d'Afrique du Sud, ce qui indiquait que la maladie n'6tait pas moins s6- vbre que celle s6vissant en Eurasie [641. En 1984, a l 'h6pital Tygerberg proche de Capetown, une infection nosocomiale a 6t6 observ6e dans un service de soins intensifs. Un chirurgien qui avait approch6 le patient lors de son admission est d6c6- d6. On a d6nombr6 six autres cas, dont quatre s6vbres, parmi le personnel soignant. Le cas index 6tait un homme de 26 ans, charg6 de net- toyer les wagons de transport de b6tail, qui avait 6t6 piqu6 au cou par une tique [69]. Le premier jour de la maladie, le patient pr6sentait des myalgies, des maux de gorge et de la fi6vre. II consulta le 5 e jour, avec une fibvre persistante a 38 °C et une inflammation de la gorge. Trait6 par antibiotiques et analg6sique, il pr6- senta le lendemain une h6mat6- mbse massive et h6maturie, ce qui entraina son admission a l 'h6pital en 6tat d 'hypotension. La fibvre a 39 °C 6tait persistante, accompa- gn6e de confusion mentale, d'h6- morragies digestives et de p6t6- chies. Le diagnostic d ' une 6ven- tuelle FHV entralna des mesures d'isolement, mises en place dans les 24 a 48 heures. Une insuffisance res- piratoire et h6pator6nale est appa- rue et le patient est d6c6d6 le 12 e jour. Le virus CCHF a 6t6 isol6. Le chirurgien infect6 a pr6sent6 des c6phal6es importantes et des myalgies, une fi6vre mod6r6e et une perte d 'app6t i t pendant 5 jours, puis un ict6re, des h6morragies gas- tro-intestinales, une oligurie suivie d'anurie. I1 est d6c6d6 aprbs 3 jours, en 6tat de collapsus vasculaire [691. En octobre et novembre 1996, une flamb6e de CCHF s'est produite a Outdshoorn , province Ouest du Cap, parmi les employ6s d 'une ferme d'61evage et abattage d'autruches. Elle 6tait li6e a une aug- mentation des piqfres par tiques, pr6sentes en abondance a cette p6- riode. Au total, 17 cas ont 6t6 obser- v6s, dont un d6cbs, et aucun cas secondaire [3]. Le virus CCHF figure parmi les virus de classe 4, selon les recomman-

dations de l 'American Committee of Arthropod-borne Viruses. Sa ma- nipulation ne peut avoir lieu que dans un laboratoire de haute s6cu- rit6 [21. I1 a 6t6 ~ l'origine de plusieurs infections de laboratoire, parfois mortelles, en Ouganda, R6pu- blique Centrafricaine, R6publique d6mocratique du Congo, au S6n6- gal [32, 60, 74]. Darts d 'autres r6- gions, il est consid6r6 comme un virus de classe 3 [50].

Le virus CCHE famille des Bunya- viridae, genre Nairovirus, est sph6- rique, de 90-120 nm de diambtre, envelopp~ (enveloppe d6riv6e de la membrane cellulaire). II comporte des projections ~ la surface de 8- 10 nm de longueur [45]. Le virus est sensible aux solvants des lipides et rapidement d6truit par la chaleur, le formald6hyde et la ~-propiolactone. I1 se r6plique in vitro en li- gn6es cellulaires type Veto, CER, BHK-21, mais habituellement avec des titres peu 61ev6s et sans effet cytopathog6ne [2, 20]. Le g6nome ARN simple brin de polarit6 n6ga- tive de PM 6,2 a 7,5 x 106 est compo- s6 de trois segments, S (small), M (medium) et L (large), chacun d 'eux 6tant inclus dans une nucl6ocapside s6par6e a l'int6rieur du virion. Les virions contiennent trois prot6ines majeures structurales : deux prot6i- nes d 'enveloppe G1 et G2 et une nucl6oprot6ine de capside N, ainsi que d'autres prot6ines L ou trans- criptase virale (tableau I) [17]. Le segment S comprend 1672 nu- cl6otides avec un ORF simple dans le brin compl6mentaire codant pour une prot6ine N de 482 acides amin6s de PM de 53,9 kDa [40]. La s6quence compl6te du segment g6- nomique S de CCHF a 6t6 r6alis6e par Marriott (1994). La strat6gie de codage est similaire a celle du virus

Dugbe (DUG), qui a 6t6 largement 6tudi6 [72]. Cependant, les r6gions 5" et 3" non traduites varient selon les nairovirus. Pour CCHF, la r6gion 5' est compos6e de 55 nucl6otides, la r6gion 3' de 171 nucl6otides. La comparaison des extr6mit6s ARN 5' montre des s6quences conserv6es de 21 nucl6otides de I'ARN compl6- mentaire et de 28 ~ 30 nucl6otides pour I 'ARN viral. L'homologie de s6quences S RNAs est de 60 % avec le virus Hazara (HAZ) et de 55,4 % avec Dugbe [42]. Les prot6ines N de CCHF et HAZ ont une extr6mit6 carboxyle suppl6mentaire par rapport a celle de DUG [73].

;~:~ Relat ions a n t i g 6 n i q u e s

Le genre Nairovirus comprend sept s6rogroupes (CCHF, Dera Ghazi Khan, Hughes, Nairobi Sheep Di- sease, Qalyub, Sakhalin et Thiafora) [12, 84]. La plupart des Nairovirus sont transmis par des tiques. Le s6- rogroupe CCHF comprend deux autres virus, Hazara et Khasan, transmis par les tiques Ixodidae et isol6s respectivement au Pakistan et en ex-URSS. Ils ne provoquent pas de maladie chez l 'homme [2]. Ces virus sont reli6s antig~niquement par inhibition d'h6magglutination, fixation du compl6ment et immunofluorescence (IF). Des r6actions crois6es sont observ6es avec les virus du s6rogroupe Nairobi Sheep Disease (NSD) auquel appartient DUG [2, 12]. Le virus NSD touche les ovins et caprins en Ouganda et au Kenya ; il est ~ l 'origine de 10 80 % de la mortalit6 chez les ovins et de fi6vres et arthralgies chez l 'homme. Le virus DUG a 6t6 iden- tifi6 chez plusieurs esp6ces de tiques collect6es au niveau du b6tail en Ouganda, t~thiopie, C6te d'Ivoire, R6publique d6mocratique du Congo, au Nigeria et au S6n6gal.

Tableau I. Caract6ristiques du g6nome du virus CCHF ou des Nairovirus.

Segment Nuctdotides Acides aminds Protdine

S 1659-1712 442-482 N M 4 888 1 551 G1G2NSm? L 12 255 4 036 L?

258 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1997) 8, 3

I1 est h l'origine d 'une maladie f6- brile b6nigne chez l 'homme [2]. Un seul s6rotype viral CCHF a 6t6 identifi6 et la comparaison de souches virales CCHF de diverses origines g6ographiques, par neutrali- sation de foyers fluorescents, a montr6 une grande homog6n~it6 antig6nique [67].

Pathogen6se

La pathogenbse de la maladie chez l 'homme reste mal connue. Apr6s r6plication au niveau du site d'inoculation, le virus atteint certains organes cibles, qui sont les sites prin- cipaux de r6plication du virus, comme le foie. Bien que l'infection de l'endoth61ium n'ait pas 6t6 d6- montr6e, celle-ci entraine une fragi- lit6 capillaire, la formation d' im- muns-complexes circulants avec ac- tivation du systbme compl6ment, l 'origine des manifestations h6mor- ragiques [35, 63].

La p6riode d'incubation est en moyenne de 5 ~ 9 jours (2 jours au minimum) avec ten d6but brutal de la maladie, un accbs f6brile accompagn6 de c6phal6es importantes, frissons, myalgies, naus6es, vomissements, douleurs 6pigastriques et lombaires et enfin bradycardie. La fi6vre persiste pendant 7 ~ 10 jours, avec parfois r6- mission au 3 e ou 4 e jour. Une atteinte du syst6me nerveux central est obser- v6e dans 10 a 25 % des cas, une h6pa- tom6galie dans 50 % des cas, pr6c6- dant les ph6nom6nes h6morragiques qui surviennent dans les 2 h 5 jours chez 75 % des malades. Le visage et le cou sont congestionn6s, les conjoncti- ves inject6es, un rash p6t6chial d6bu- tant sur le tronc gagne le corps entier. D'autres sympt6mes peuvent appa- ra/tre : 6pistaxis, h6mat6m6se, h6ma- turie, melena, gingivorragies, h6mor- ragies, ut6fines, urinaires, parfois seulement visibles aux points d'injections, ainsi qu'une hypertonie et une hypotension progressives, une tachycardie et un coma. Le d6cbs survient aprbs 5 h 14 jours de maladie, le plus souvent par collapsus cardio-vasculaire : 6tat de choc avec an6mie s6vbre et insuffi-

sance h6pator6nale. Le taux de mor- talit6 varie entre 10 et 40 %. En cas de r6mission, la convalescence est longue, avec asth6nie prolong6e [63, 741.

Les modifications h6matologiques se t raduisent , dans les premiers jours de la maladie, par une leuco- cytose ou parfois une leucop6nie, et une thrombocytop6nie (inf6rieure 80 000 plaquettes/mm3). U616va- tion du taux de prothrombine, des temps de thromboplastine partielle activ6e et de thrombine, et des pro- duits de d6gradat ion du fibrinogbne indique l 'apparition d 'un ph6- nombne de coagulation intravascu- laire diss6min6e. Des taux 61ev6s des aspartate et alanine amino- transaminases (ASTet ALT), gluta- myl transf6rase, deshydrog6nase lactique, cr6atine kinase, bilirubine, cr6atinine et ur6e sont enregistr6s. Les taux de protides totaux, d'albu- mine, de fibrinogbne et d'h6moglo- bine sont abaiss6s [35, 51, 63]. A l'autopsie, des h6morragies ponc- tu6es sur la membrane muqueuse buccale, la peau et parfois des h6- matomes aux sites d'injection sont observ6s. Des oed6mes h6morragi- ques sont relev6s au niveau des organes internes, de m6me que des 16sions de n6crose plus ou moins importantes au niveau h6patique, et parfois des ced6mes cervicaux. Au niveau histologique, les change- ments observ6s au niveau des diff6- rents organes sont similaires et associ6s ~ des d6sordres h6mody-

namiques e t a une grande perm6a- bilit6 capillaire [35, 74].

Diagnostic de ]aboratoire

Comme pour route recherche d'arbovirus, la connaissance du contexte clinique et 6pid6miologique est importante pour le diagnostic : date de d6- but des sympt6mes, localisation g6ographique de l'infection...

Isolement et identification virale

La vir6mie est d6tectable d6s l'apparition de signes cliniques et persiste tout au long de la maladie; elle est encore d6tectable au 12 e jour [8, 63]. Uisolement du virus se fait sur sang total ou culot de pr6f6rence au s6rum, sur cellules type Vero E6, SW13, ou LLCMK2, en 1 ~ 6 jours, et identification par IF avec une immune-ascite polyclonale CCHF ou avec des anticorps monoclonaux di- rig6s contre la prot6ine de la nucl6o- capside virale [5]. Ce syst6me de d6tection est moins sensible que l 'inoculation intrac6r6brale au souriceau nouveau-n6 (SNN) avec incubation de 6 a 9 jours, les titres sur SNN 6tant 10 a 100 fois plus 61ev6s [56]. Des lign6es de cellules de tiques pourraient 6tre utilis6es mais elles sont difficiles a cultiver, avec une r6- plication lente, n6cessitant une bonne pratique pour l'entretien [70]. La d6- tection d'antig6ne viral par capture Elisa est une technique rapide qui donne des r6sultats tr~s comparables

l'isolement [8, 49, 53, 56]. U6tude de la s6quence du segment S de la sou-

Segment S ARN C C H F

100 300 500 700

I i I i I I l I I I I - - --3' 5' 135 290 550 670

F2 ~ ~ R3 F3 R2

Fragments amplifies: F2 / R3 (536 bp), F3/R2 (259 bp)

S~quences des amorces:

F2 5' TGG ACA CCT TCA CCA AAC TC 3' R3 5' GAC AAA TTC CCT GCA CCA 3'

F3 5' GAA TGT GCA TGG G'IT AGC TC 3' R2 5' GAC ATC TTC CCT GCA CCA 3'

F)wre I. Sdquences et positions des amorces pour ampl/~'cation g#nique darts/e segment S.

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1997) 8, 3 259

che nig6riane IbAr 10200 a permis l 'identification d 'amorces pour l'amplification g6nique apr6s trans- cription (RT-PCR) (figure 1). Le couple R2/F3 permet d 'obtenir des am- plicons de 536 paires de base [40, 84]. De m~me, la << nested PCR >> a 6t6 appliqu6e pour la recherche di- recte de S RNA viral dans le sang de pat ients avec les couples R2/F3 puis F3/R2 permet tant d 'obtenir un fragment de 260 bp [50].

Diagnostic s6rologique

De nombreuses techniques ont 6t6 d6crites pour la d6tection d'anticorps, par ordre d6croissant de sen- sibilit6 : Elisa, l ' inhibit ion d'h6- magglu t ina t ion inverse passive, l ' immunofluorescence indirecte, la r6duction de foyers fluorescents, la fixation du compl6ment et l ' immu- nodiffusion [7, 21, 55]. Pour les tests Elisa d ' immunocap ture IgM et IgG en sandwich, l 'antigbne utilis6 peut 6tre soit un broyat de cerveaux de SNN avec extraction sucrose-ac6- tone, soit un broyat brut avec inac- tivation a la ~-propiolactone ou a la chaleur [53]. Cependant , des r6ac- tions crois6es p r6c6demment d6- crites avec le g roupe NSD princi- p a l e m e n t Duge sont observ6es [12, 68]. Uutilisation en combinai- son de deux prot6ines recombinan- tes d6riv6es de la prot6ine N offre une sensibilit6 et une sp6cificit6 su- p6rieures aux tests actuels [41]. Le test d'IF avec utilisation du couple biot ine-streptavidine permet 6ga- lement une d6tection pr6coce des lgM CCHF [7]. Les IgM et IgG CCHF sont habituellement d6tectables au plus t6t dans les 4 a 5 jours apr6s le d6but des sympt6mes, en g6n6ral au bout de 7 a 9 jours [7,55]. Les IgM augmen-

Tableau II. Sources d'infection chez 50

tent jusqu'a la 2 ~ ou 3 ¢ semaine, puis d iminuent r6guli6rement pour dis- paraitre au 3 e ou 4 ~ mois. Chez certains patients, les IgG augmentent jusqu'au 2 ~ ou 4 e mois et restent d6tectables pendant plusieurs an- n6es [55]. Trbs peu parmi les patients d6c~d6s dans les 4 ~ 7 jours ont montr6 une r6ponse anticorps [63]. La p roduc t ion d 'ant icorps neutralisants d6tect6s par r6duction de foyers fluorescents est habituellement faible, mais certains patients d6veloppent des titres 61ev6s.

Le traitement est symptomat ique, destin6 a corriger les d6sordres h6- mato logiques : t ransfusion, facteurs de coagulat ion, concentr6s plaquettaires, 6quilibre de la ba- lance 61ectrolytique et t rai tement d '6ventuelles infections secondaires [74]. Uutil isation de gammaglobul ines hyper immunes est pr6conis6e. Un s6rum hype r immun CCHF a 6t6 fa- briqu6 en Bulgarie, a partir de don- neurs hyper immunis6s . I1 s'est montr6 efficace mais n 'annulai t pas la vir6mie [71]. Une am61ioration clinique a 6t6 observ6e lors de son utilisation en Afrique du Sud [63]. La ribavirine, dont l'activit6 a 6t6 d6montr6e exp6r imenta lement , a 6t6 utilis6e per os [2, 66]. Elle s 'est montr6e efficace, avec r6cup6ration rapide sur les plans clinique et bio- logique [25, 74]. L'utilisation d'in- terf6ron en Afrique du Sud n'a pas pr6sent6 d'effet b~n6fique [63]. Quant au mode de contamination, une 6tude sur 50 cas confirm6s en Afrique du Sud a montr6 que les tiques sont ~ l 'origine d 'un tiers des infections ; quant aux activit6s en boucherie, accompagn6es d 'un con-

patients en Afrique du Sud, de 1981 a 1989.

tact avec du sang contamin6, elles sont a l 'origine de plus d ' un quart des infections (tableau II) [63].

i . , ~ (

Un vaccin a 6t6 produi t en Chine, en ex-URSS et en Bulgarie sur cerveau de SNN et inactiv6 au formald6hy- de [32]. I1 a 6t6 administr6 a pr6s de 1500 personnes, mais n'a pas entrai- n6 de r6actions adverses. I1 a induit une faible product ion d 'ant icorps neutralisants, et son efficacit6 est rest6e inconnue. Uutilisation de v6- tements de protection impr6gn6s la perm6thrine et le d6tiquage r6gu- lier des animaux domest iques sont les seules mesures r6ellement appli- cables, l 'uti l isation d'acaricides a grande 6chelle n'6tant pas une me- sure r6aliste [62, 74]. Les atteintes cliniques de CCHF sont rares et sporadiques, alors que le virus est la rgement r6pandu. L'admission dans un service hospi- talier d ' un patient pr6sentant des signes suspects de FHV n6cessite son isolement, avec la mise en place d 'une barri6re de soins efficace. La formation du personnel pour g6- rer ce genre de situation est indis- pensable ; elle rejoint les mesures appliqu6es dans d 'autres patholo- gies infectieuses. Un diagnostic rapide de l'6tiologie virale r6alisable actuellement dans certains labora- toires sp6cialis6s permet de limiter les risques d'exposition.

m R6partition g6ographique du virus CCHF

La r6part i t ion du virus coincide avec celle des pr incipales tiques vectrices du genre H y a l o m m a . En

Mode de contamination Patients Ddc~s

Nbm (%) Nb~ (%)

Incubation

(jours)

Morsure ou 6crasement de tique 17 (34,0) 1 Contact avec du sang de b6tail 14 (28,0) 2 Non pr6cis6 : r6sident en zone rurale 12 (24,0) (10) Nosocomiale 7 (14, 0) (2)

Total 50 (100,0) 15

(5,8) 2 a 7 jours (14,3) 4 ~ 7 jours (83,3) ? (28,6) 3 ~ 7 jours

(30,0)

D'apr6s Swanepoel, 1989.


T ab leau III. R6part i t ion g6ograph ique du virus C C H F ( isolement de virus, anticorps).

Pays Iso Homme Ac Homme Iso Tique Iso Animal Ac Animal Rdf&ence

Bulgarie + + + + 32, 74 Yougoslavie + + 32, 74 Albanie + 24 Gr6ce + + + 32, 74 Hongrie + + + 32, 74 Portugal + 74

Turquie + + 32, 74 Russie + + + + 15 Ukraine + + + + + 15 Arm6nie + + + 32 Azerbaidjan + + 15 Ouzb6khistan + + + + + 15 Kazakhstan + + + 15 Turkm6nistan + + 32, 74 Tadjikistan + + + + + 15, 74 Kirghizistan + + 15 Chine + 79 Afghanistan + 15 Inde + 32 Dan + + + 32 Iraq + + 1 Pakistan + + + + 6 Emirats Arabes Unis + + 51, 61 Kowe/t + 74 Arabie Saoudite + 23

l~gypte + 74 Soudan 44 t~thiopie + 74 Kenya + + + 32 Tanzanie 0 + 63 Ouganda + + 32, 60 Zimbabwe + + 62 Namibie + 62 Afrique du Sud + + + + 65 R6publique d~mocratique du Congo + 60 Congo + 29 R6publique Centrafricaine + ? + + ? 74 Cameroun + 29 Guin6e 6quatoriale + 29 Nigeria + + + + 13 C6te d'Ivoire + 84 B6nin + 74 Niger + 64 Burkina Faso + + 48 Liberia + 68 Guin6e + 37 S6n6gal + + + + 16, 77 Mauritanie + + + + 30, 47 Madagascar + + + 43

D'apr6s Watts (1988) [74].

E u r a s i e , la p r 6 s e n c e d u v i r u s o u d ' a n t i c o r p s C C H F v i r u s a 6t6 d6 - m o n t r 6 e e n B u l g a r i e , e x - Y o u g o s l a - v i e , A l b a n i e , G r 6 c e , H o n g r i e , U k r a i n e , F 6 d 6 r a t i o n d e R u s s i e e t d a n s d e n o m b r e u s e s r 6 p u b l i q u e s d ' A s i e c e n t r a l e ( A z e r b a ' / d j a n , O u z - b 6 k i s t a n , K a z a k h s t a n , T u r k m 6 n i s - t a n , T a d j i k i s t a n , A r m 6 n i e ) , a u P a - k i s t a n , e n I n d e e t e n C h i n e ( ta-

b l e a u III) [6, 24, 32, 74, 79]. A u M o y e n - O r i e n t , la p r 6 s e n c e d u v i r u s a 6t6 o b s e r v 6 e e n I r a n , I r a k , a u K o w e i t , e n A r a b i e S a o u d i t e e t d a n s l es t ~ m i r a t s A r a b e s U n i s [1,

23, 51, 61, 74]. E n A f r i q u e , le v i r u s C C H F a 6t6 i d e n t i f i 6 d a n s d e n o m - b r e u x p a y s : R 6 p u b l i q u e d 6 m o c r a t i - q u e d u C o n g o , R 6 p u b l i q u e C e n t r a - f r i c a i n e , N i g e r i a , B u r k i n a F a s o , M a u r i t a n i e , S 6 n 6 g a l , G u i n 6 e , K e - n y a , t ~ t h i o p i e , O u g a n d a , A f r i q u e d u S u d e t M a d a g a s c a r [13, 16, 37, 43, 47, 48, 60, 74, 75]. D e s a n t i c o r p s C C H F o n t 6 t 6 d 6 t e c t 6 s d a n s l e s p a y s s u i v a n t s : E g y p t e , S o u d a n , T a n z a - n i e , Z i m b a b w e , N a m i b i e , C o n g o , G u i n 6 e 6 q u a t o r i a l e , C a m e r o u n , B 6 - n i n , C 6 t e d ' I v o i r e , L i b e r i a e t N i g e r [39, 44, 62, 68, 74, 84].

Le v i r u s a 6t6 i so l6 d e b o v i n s , ca- p r i n s , l i 6 v r e s , h 6 r i s s o n s e t d e r o n - g e u r s [32, 36, 74]. L e s r u m i n a n t s d o m e s t i q u e s s o n t les h 6 t e s p r i n c i - p a u x d e s v e c t e u r s Hyalomma, d e m 6 m e q u e les g r a n d s h e r b i v o r e s a f r i c a i n s ( z ~ b r e , g i r a f e , r h i n o c 6 - r o s , i m p a l a , b u f f l e , 6 l a n , k u d u , n y a l a , w a t e r b u c k , a n t i l o p e s , 616- p h a n t . . . ) , c h e z l e s q u e l s d e s a n t i - c o r p s C C H F s o n t f r 6 q u e m m e n t d 6 t e c t 6 s [58]. E n r e v a n c h e , la p r 6 v a l e n c e e n a n t i c o r p s C C H F es t


en g6n6ral faible chez les autres ani- ma ux sauvages : insect ivores (h6- risson...), rongeurs (6cureuil, ger- bille), carnivores (genette, renard, suricate, chien) [58, 74]. Des anticorps CCHF ont 6t6 d6tect6s chez certains oiseaux : autruches, calaos, merles et pintades [57, 81]. Au S6n6gal, des variations importantes, tant spatiales que temporel- les, des pr6valences en anticorps CCHF ont 6t6 rapport6es au niveau du b6tail [77]. Une corr61ation entre l ' abondance des H y a l o m m a et la transmission du virus a 6t6 d6mon- tr6e [78]. La pr6valence moyenne en IgG CCHF au niveau du cheptel 6tait importante en zone sah61ienne o6 abondent les H y a l o m m a et trbs faible en zone sudano-guin6enne, o6 ils sont absents. Chez l 'homme, la pr6valence 6tait forte en zone sa- h61ienne (proche de 20 %) et inf6- rieure ~ 1 % en zone sudano-gui- n6enne. En revanche, l ' incidence des cas cliniques humains reste m6° connue [14]. Le nombre limit6 de cas de fi6vres h6morragiques rap-

Tableau IV. R6partition g6ographique

port6s au virus CCHF en Afrique peut ~tre le r6sultat d 'une 6tude in- suffisante des syndromes h6morra- giques. En Ukraine, des mod61es math6ma- tiques 6pid6miologiques de morbi- dit6 CCHF ont 6t6 61abor6s, ap- puy6s sur l 'abondance de H m a r g i n a -

r u m m a r g i n a t u m au printemps apr6s la survie des formes pr6imagos aux inondations, et des imagos au climat hivernal. Le taux d'apparition de la maladie serait de I sur 5 [26].

Plus d 'une trentaine d'esp6ces de tiques ont 6t6 trouv6es naturelle- ment infect6es par le virus CCHF dans le monde (tableau IV) [10]. Si les espbces pr6sentent des similitu- des au niveau 6cologique, des h6- tes, de la distribution saisonni6re, elles n ' in terv iennent pas toutes dans la transmission, l 'amplification et la maintenance du virus. Le cycle naturel du virus d6pend de nombreux facteurs li6s entre eux,

qui peuvent entrainer des change- ments importants dans la dynami- que de maintenance du virus et la transmission a l 'homme. Le d6ve- l oppemen t des tiques comprend deux stases pr6imaginales (larve et nymphe) et la stase imaginale (adulte). Les esp6ces I x o d i d a e peuvent 6tre mono-, bi- ou triphasiques selon le nombre d'h(3tes infest6s. Le virus doit 6tre adapt4 aux caract6- ristiques des tiques : repas sanguin, digestion et roues [46]. Initialement, il infecte les cellules de la paroi intestinale. II doit franchir cette barri6re et infecter un type de cellules non affec- t6es par l'histolyse pour survivre aux roues. Uinfectiosit6 du virus est asso- ci6e aux h6mocytes qui repr6sentent le site primaire de transmission trans- tadiale [18]. Uinfection de la tique peut durer ~ vie [28, 54]. Sa salive modifie profond6ment le site de morsure et la peau de l'h6te, facilitant la transmission du virus qui est d6tect6 dans les glandes salivaires seulement aprbs le d6marrage du gorgement [46].

des tiques vecteurs potentiels du virus CCHF.

Esp~ces Afrique Moyen-Orient Paldartique Nbre d'hftes

Hyalomma anatolicum anatolicum 0 + + 2 H asiaticum 0 + 3 H detritum + 2 H dromedarii 0 0 2, 3 H impeltaturn 3 H impressum + 3 H marginatum marginatum 0 + 2 H marginatum rufipes + 2 H marginatum turanicum + 2 H nitidum + 3 H truncatum + 2, 3

Rhipicephalus + 3 R bursa + 2 R evertsi evertsi + 2 R guilhoni + 3 R pulchellus + 3 R pumilio + 3 R rossicus + 3 R sanguineus 0 + 3 R turanicus + 3

Boophilus annulatus + 1 B decoloratus + 1 B geigyi + 1 B microplus + + 1

Dermacentor daghestanicus + 3 D marginatus + 3

Amblyomma variegatum + 3

Haemaphysalis punctata + 3

Ixodes ricinus + 3

D'apr6s Camicas et al, 1990 [10].


Ee d6veloppement de modules ex- p~rimentaux, depuis que]ques an- n6es, a permis d '6valuer la capacit6 vectorielle et de r6servoir de certaines esp6ces, la long6vit6 et la f6con- dit6 des tiques infect6es, l'efficacit6 de la transmission verticale, l'in- fluence de la r6ponse immune de l 'hhte et de certaines conditions en- vironnementales. Ainsi furent d6- montr6s : - le r61e des bovins, ovins, caprins, li6vres et h6rissons comme h6tes d'amplification du virus par transmission vir6mique du virus aux tiques principalement du genre Hyalomma (H marginatum marginatum, H m ruff- pes, H truncatum) [32, 38, 54, 76] ; - l ' importance de la vir6mie pour la transmission du virus chez certains h6tes et le r61e moindre des rongeurs sauvages, l ' infection indui- sant une faible vir6mie et l 'apparition d 'ant icorps [52, 84] ;

- la transmission du virus de la tique l'h6te, ainsi que la transmission ver-

ticale chez H marginatum rufipes et H truncatum ~ la prog6nie [38, 76, 82] ; - la r6plication du virus, plus importante chez certaines esp6ces de tiques (H truncatum) par rappor t d 'autres (A variegatum) et la longue persistance du virus chez les tiques du genre Hyalomma [28, 54] ; - la transmission horizontale entre tiques infect6es et non infect6es se gorgeant sur un m6me h6te (lors de repas sanguin) [31, 54] ; - des diff6rences dans la susceptibi- lit6 de chacune des trois stases de la tique, le stade larvaire apparaissant le plus sensible pour s'infecter, bien que les adultes ing6rent davantage de virus ; la diff6renciation de la barri6re intestinale semble jouer un r61e de filtre [54, 76]. La transmission du virus, facilit6e par la salive, pe rmet l ' infection d 'autres vecteurs lors d ' un repas si-

multan6 (co-feeding) sur un h6te vir6mie ind6tectable. Ce mode d 'amplif ication de l ' infection virale peut s 'observer no tamment apr6s transmission verticale [46]. I1 a 6t6 initialement d6crit pour Thogoto, virus apparent6 aux virus Influenza et pr6sent en Afrique [33]. Souvent, vecteurs infect6s et non infect6s se nourrissent sur le m6me h6te, ce qui permet le passage d 'une esp6ce l'autre. Dix fois plus de tiques ont 6t6 infect6es sur des animaux chez lesquels le virus Thogoto a 6t6 ino- cul6 conjointement avec des extraits salivaires de tique, compar6s a ceux chez lesquels le virus est inocul6 seul [34]. Un autre mode de transmission est la transmission par voie sexuelle, qui a 6t6 observ6e chez H truncatum [27]. Des males pr6alablement in- fect6s et hypostomectomis6s apr~s un repas sanguin n6cessaire a l'acti- vat ion de la spermatogen6se ont

~ ~ *N Hyalomma truncatum Amblyomma variegatum

a . a < d a

g I Hyalomma marginatum

~ ~ rufipes ~ j

Passage prouv4 ............ ~ Passage suppos4

Figure 2. Hyalomma truncatum pique volontiers I'homme et peut ainsi l'/nfecter. En zone soudanienne, Amblyomma repr#senterait le principal vecteur du virus a I'homme, en raison de sa forte anthropophilie. (D'apres Camicas et al, 199419]).


t ransmis le virus a des femelles fix6es sur ovin via le spermato- phore, l 'hypostome permet tant la fixation de la tique sur l 'h6te n6ces- saire pour les repas sanguins. D 'aut res exp6riences ont montr6 que certains Argas idae chez lesquels le virus CCHF avait 6t6 isol6 6taient capables de r6pliquer le virus et de le transmettre [22, 54, 84]. Les Argasidae ne sont pas des vecteurs du virus CCHE Le r61e des oiseaux dans la diss6mi- nation du virus a 6t6 suspect6 en Ukraine, avec la pr6sence de nombreuses corneilles massivement in- fest6es par des pr6imagos de H m marginatum dans les zones off de nombreux cas de FHV dtaient rap- port6s [4]. Suite a un cas de CCHF chez un ouvr ie r travail lant dans une ferme d'61evage d ' au t ruche (Struthio camelus), l 'enqu6te a relev6 la pr6sence d 'ant icorps chez 68 % des autruches dans la zone, mais aucune trace dans d 'autres esp6ces d 'oiseaux [57]. Les autruches infec- t6es expdrimentalement n 'ont mon- tr6 aucun signe clinique particulier, mais une vir6mie sur pr6s de 4 jours et la pr6sence du virus dans les vis- c6res jusqu'au 5 ~ jour (R Swanepoel, communicat ion personnelle). Chez la pintade, l ' infection exp6rimen- tale a produi t une faible vir6mie et l 'appari t ion d 'ant icorps [57]. Au S6- n6gal, la pr6sence d 'ant icorps

CCHF a 6t6 ddtect6e chez certains oiseaux pi6tant au sol : le petit calao

bec rouge (Tockhus erythrorynchus) et le merle m6tallique (Lamprotornis sp) [81]. Les 6tudes de transmission exp6rimentale ont montr6 que le petit calao r6plique le virus et infecte les pr6imagos de H m rufipes. De m6me, des larves issues d'oeufs porteurs du virus ont induit l 'apparition d'anticorps chez le calao. La re- connaissance de cette esp6ce d'oiseau commune et largement distribu6e en Afrique sub-saharienne pourrait ex- pliquer le taux minimal d'infection observ6 des imagos, toujours tr6s 61e- v6 [9, 81, 83]. Hyalomma truncatum, retrouv6 de temps en temps sur calao

l'6tat pr6imaginal, pique volontiers l 'homme et peut ainsi l'infecter. En zone soudanienne, A variegatum doit jouer un r61e et m6me repr6senter le principal vecteur du virus l 'homme, en raison de sa forte anthropophilie (figure 2). La surveillance longitudinale d'animaux sentinelles est l 'une des ap- proches les plus simples pour sui- vre l 'end6mie de CCHE Au S6nd- gal, en zone soudanienne , la distribution saisonni6re des tiques a montr6 que 95 % des collectes de tiques sur caprin ont lieu sur 4 mois, entre octobre et f6vrier. Chez les bovins, H m rufipes 6tait l'esp~ce pr6- dominante pr6sente route l 'ann6e [10, 83]. Lors de l 'observation d 'une

DUGBE ORIGINE PROFIL

RFLP Hinl'l HaeIll Alul

1 0 0 ) m

AP92 ~ ~ ( 9 6 ) AnD 15786

100 ArD 8194 ArTeh 193-3 HD 49199

8 ? ArMg 951 C 68031 ArB 604

~ HD 38562 (100) 1 [ArD 39554

ArD 97264 ArD 97268

Grace 3 2 1 S6n4gal 1 1 1 S6n6gal 1 3 1 Iran 1 3 1 Mauritanie 1 3 1 Madagascar 1 2 3 Chine 2 2 4 R6p. Centrafr. 2 2 3

Burkina Faso 2 2 3 Mauritanie 2 2 2 S6n6gal 2 2 2 S~n4gal 2 2 2

HAZARA

F~gure 3 Dendrogramme de 12 souches de virus CCHF de diverses ongines geographi- ques. Analyse des sequences dun fragment de 53B bp dans le segment Get des profils RFLP correspondants avec trois enzymes (Hinfl, Haelll et Alul).

6pizootie en 1991-1992, le virus a 6t6 isol6 initialement de A variegatum, puis de R evertsi evertsi sur caprin. D'autres isolats ~ partir de H m rufipes sur bovins ont 6t6 obte- nus par la suite. Uanalyse RFLP des isolats a permis de montrer la circu- lation concomitante de trois g6no- types viraux CCHF diff6rents : un type rencontr6 dans la zone depuis de nombreuses ann6es et identifi6 chez cinq esp6ces de tiques diff6ren- tes collect6es sur petits ruminants, les deux autres observ6s seulement chez H m rufipes, collect6s sur bovins avec une extension darts d 'autres zones du S6n6gal [83]. Aucun cas clinique de FHV chez l ' homme n'a 6t6 rapport6 dans la zone in- tense.

Variations gen6tiques des souches

La comparaison de plus de 50 souches de diverses origines : Afrique, Iran, Gr6ce et Chine par amplification d 'un fragment de 536 bp dans le segment S et 6tude des profils RFLP avec trois enzymes de restriction (Hinfl HaeII, Alu I) a permis de distinguer sept profils diff6rents, regroup6s en deux familles distinctes [84]. Les ana- lyses des s6quences correspondantes ont montr6 trois clusters, l'isolat grec paraissant le plus divergent. Les sous-groupes observ6s par analyse RFLP 6taient en corr61ation avec les profils des s6quences (figure 3) (Mar- riott, ~ paraitre). Uanalyse d 'un fragment de 220 bp du segment S d~isolats humains de CCHF dans les Emi- rats Arabes Unis a montr6 trois variants phylog6niquement distincts sur quatre cas de FHV ~ CCHF [50].

Conclusion

Le virus CCHF poss6de un m6ca- nisme de transmission d 'une g6n6ra- tion de r6servoir a une autre d' importance majeure pour sa propagation dans la nature, avec une aire de r6par- tition tr6s vaste. Uatteinte humaine repr6sente un cul de sac en dehors du cycle et pour des raisons encore mal connues, l'infection chez l 'homme a des cons6quences s6v6res pour cet h6te occasionnel. La raret6 des cas

264 ANNALES DE L'INST1TU~F PASTEUR / actualit6s (1997) 8, 3

cliniques fait souvent oublier cette 6tiologie qu'un diagnostic rapide actuellement possible peut pr6ciser, per- mettant la mise en place de mesures pr6ventives. U6tude mol6culaire de ces virus permettra, dans un avenir proche, de mieux comprendre l'6pid6miologie complexe de la CCHF /t travers le monde.

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La fièvre hémorragique de Crimée Congo