La Gestion des Risques de la vaccination anti-HPV Vendredi 13 Mars 2009 Dr Anne Castot avec la collaboration dAlexis Jacquet et de Jean-Paul Fagot Service

La Gestion des Risques La Gestion des Risques

de la vaccination anti-HPVde la vaccination anti-HPV

Vendredi 13 Mars 2009Vendredi 13 Mars 2009

Dr Anne Castot avec la collaboration d’Alexis Jacquet Dr Anne Castot avec la collaboration d’Alexis Jacquet et de et de Jean-Paul FagotJean-Paul FagotService de l’évaluation , la surveillance du risque, et de Service de l’évaluation , la surveillance du risque, et de l’information sur les médicamentsl’information sur les médicaments

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9ème JOURNEE NATIONALE DE l’ASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTIONGESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV

Plan

Les missions de l’Afssaps: objectifs, exigences

Organisation du suivi des vaccins

La gestion des risques des vaccins contre le papillomavirus

Premiers résultats et perspectives

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Le rôle de l’Afssaps

Une autorité sanitaire déléguée: des décisions prises au nom de l’Etat avec des pouvoirs de police sanitaire étendus, mis en œuvre dès qu’un produit présente ou est susceptible de présenter un danger pour la santé publique

Une mission de sécurité sanitaire qui suppose une maîtrise et connaissance élargie de l’ensemble des produits

– Pour la sécurité d’emploi, la qualité et le bon usage des produits de santé: évaluation du bénéfice/risque, contrôle, inspection sur site et information sur le bon usage

Des principes d’indépendance, d’expertise et de transparence– Avec l’appui et la participation des commissions d’experts

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Une justification de longue périodeImportance du suivi post-AMM pour la maîtrise du risque lié au médicament Les risques médicamenteux ne peuvent être totalement identifiés

au moment de l’AMM, dans le cadre des essais cliniques, et doivent être surveillés après la commercialisation Pharmacovigilance :

– Notifications spontanés des professionnels de santé– Déclarations des laboratoires pharmaceutiques– Données de la littérature– Etudes pharmaco-épidémiologiques

La maîtrise du risque ne dépend pas uniquement d’une évaluation du risque intrinsèque d’un produit, mais aussi de ses conditions pratiques de prescription et d’utilisation

Approche anticipatrice de la gestion des risques au travers d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) que le laboratoire demandeur doit mettre en place lors de la commercialisation :

– Ensemble des mesures de surveillance, investigations complémentaires et minimisation des risques

Les autorités de santé doivent donc avoir la capacité de réévaluer le rapport bénéfice/risque en captant et en intégrant de façon réactive tous signaux ou nouvelles données, et d’adapter en conséquence l’information à fournir aux professionnels de santé et aux patients

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Plans de gestion des risques (PGR)Un nouvel outil

Le plan de gestion des risques est un ensemble d’activités deLe plan de gestion des risques est un ensemble d’activités depharmacovigilance et d’interventions qui permet dans une démarchepharmacovigilance et d’interventions qui permet dans une démarche

proactive de mieux caractériser et quantifier les risques d'un proactive de mieux caractériser et quantifier les risques d'un médicament,médicament,

d'obtenir des informations manquantes lors de la mise sur le marché, et d'obtenir des informations manquantes lors de la mise sur le marché, et dede

surveiller le bon usage dans les conditions réelles d'utilisationsurveiller le bon usage dans les conditions réelles d'utilisation

Le plan de gestion des risques comporteLe plan de gestion des risques comporte : :– Des mesures de pharmacovigilance– Des études complémentaires, si nécessaire– Un plan de minimisation des risques visant à réduire les risques ou à contrôler

l’utilisation du médicament ainsi que l’évaluation de l’efficacité de ces mesures

Le plan de gestion des risques est obligatoire Le plan de gestion des risques est obligatoire pour :– Toute nouvelle substance active…Vaccins– Toute demande d’extension…Vaccins

Le plan de gestion des risques est justifiéLe plan de gestion des risques est justifié : :– Si problème de sécurité d’emploi après AMM…Vaccins

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Depuis 1995, la gestion du médicament est Européenne :

– Autorisation de mise sur le marché dite « centralisée » pour les médicaments innovants et biotechnologiques (vaccins,…)

– Un système de pharmacovigilance en réseau avec des recommandations s’appliquant à tous médicaments quelque soit son statut d’autorisation

Une règle : L’HARMONISATION A TOUT PRIX– Un principe actif = Une AMM identique avec un seul RCP et

Notice

Participation à l’élaboration de la politique vaccinale Recommandations nationales spécifiques (Recommandations nationales spécifiques ( population AMM population AMM))

La problématique de l’Afssaps

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Organisation du système d’évaluation des médicaments en Europe

• Réseaux de systémes nationaux

• Chaque Etat-Membre responsable des activités de pharmacovilancesur leur territoire

• Coordination via:

1. Groupe de travail Européen de pharmacovigilance (PhVWP)

2. Comité des médicaments à usage humain (CHMP)

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Le système national de pharmacovigilanceOrganisation

Comité technique

Commissionnationale

Réseau national CRPV

NOTIFICATION

ETROITE COLLABORATION

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Le vaccin : un médicament particulier

Médicament biologique et effets immunologiquesMédicament biologique et effets immunologiques Protection individuelle et collectiveProtection individuelle et collective

Sujets sains (nourrissons, enfants,adolescents)Sujets sains (nourrissons, enfants,adolescents)

Choix du vaccin et calendrier vaccinal différent selon Choix du vaccin et calendrier vaccinal différent selon les paysles pays

Modification de la dynamique des infections (Modification de la dynamique des infections ( circulation des germes ou émergence de nouveaux circulation des germes ou émergence de nouveaux sérotypes)sérotypes)

POIDs de la perception du bénéfice/ risque, parfois POIDs de la perception du bénéfice/ risque, parfois irrationnelle et difficile à maitriser (influence +++ des irrationnelle et difficile à maitriser (influence +++ des medias , associations de patients et des politiques )medias , associations de patients et des politiques )

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Vaccin anti HPV : Gardasil®

AMM européenne : septembre 2006 Commercialisation en France : 23 novembre 2006 , sur prescription

mais non remboursé

Indication : prévention des maladies provoquées par les Papillomavirus humains de type 6, 11, 16 et 18 : verrues génitales, lésions précancéreuses de l’appareil génital féminin et cancers du col de l’utérus

‐ Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans

‐ Chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans

Schéma de primovaccination : 3 doses administrées par voie IM à 0, 2 et -6 mois

Recommandations CSHPF: remboursement à partir de juillet 2007

- jeunes filles de 14 ans

- rattrapage possible pour jeunes femmes de 15-23 ans, avant ou moins d’un an après premiers rapports sexuels

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Le vaccin Gardasil®

Les questions posées :– Un bénéfice attendu +++ avec protection forte,

réduction de la morbidité à court terme avec protection proche de 100% chez les femmes non infectées dans la prévention des dysplasies cervicales et de la vulve de haut grade , des verrues genitales externes et des adénocarcinomes in situ du col

– Un profil de tolérance encore mal cerné

Afin d’éviter toute alerte injustifiée et non validée qui remettrait en cause la vaccination : nécessité de mettre en place toutes les mesures de surveillance aussi bien des risques identifiés que potentiels et suspectés

Collaboration avec le département de publicité , la DGS et l’INVS

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Quelles étaient les informations sur les risques au moment de l’AMM de Gardasil?

Evalué chez ~ 11 000 sujets âgés de 9 à 26 ans, majoritairement de sexe féminin

Pré-clinique : Pas de signal

Clinique : fréquence significativement plus élevée:

- fièvre (fièvre 37.8°C : 11,4% vs placebo 9,7%)- réactions locales (érythème, douleur)

Risque identifié : grossesse débutée précocement après la vaccination (mais différence non significative par rapport au placebo)

Risques potentiels : émergence d'autres souches HPV oncogènes et sécurité à long terme

Informations manquantes :chez les sujets < 9 ans et > 26 ans (et hommes > 15 ans) et en cas d’immunodépression

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Pharmacovigilance classique‐ Reposant sur la notification spontanée : détection de signaux d’effets indésirables inattendus ( maladies auto-immunes , réactions cutanées , et signaux d’effets nouveaux)

‐ Surveillance des risques au cours de la grossesse avec questionnaires de suivi (pour tous pays)

Registre des grossesses en France et aux US Mais aussi :-Surveillance de l'émergence d'autres souches oncogènes

- Efficacité à long terme / immunogénicité

- Détection de signaux d’effets non attendus

- Surveillance des maladies auto-immunes

- déclaration volontaire des cas


Plan de pharmacovigilance Européen(1)

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Etude observationnelle USEffectif et suivi :

- n = 44000 (dont 25000 filles de 11-12 ans) pour suivi de 60 jours après chacune des 3 vaccinations, pour détection de signaux et description des effets indésirables à court terme (urgences et hospitalisations, mortalité)- pour les patientes avec information avant vaccination ≥1 an : suivi jusqu’à 6 mois après chacune des 3 vaccinations pour diverses pathologies auto-immunes

Etude observationnelle à long terme - Dans 4 pays nordiques (SE, DK, NO, IS) :

- 2800 patientes exposées dans étude pivot 015- suivi de 10 ans après vaccination (frottis, biopsies) par ces 4 registres nationaux des cancers :

- grossesses exposées- effets indésirables à long terme- émergence d’autres souches oncogènes- efficacité (incidence lésions précancéreuses et cancéreuses, liées à

souches 16/18 et autres souches)


Plan de pharmacovigilance Européen(2)

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Les mesures complémentaires de suivi en France

• Plan de pharmacovigilance

- Pharmacovigilance renforcée avec suivi national réalisé par le CRPV de Bordeaux

- Mise en place d’un groupe référent

- Etude Cnamts (suivi des maladies auto-immunes en ALD dans une cohorte de 3,7 millions de jeunes filles/ femmes de 14-23 ans, avec identification des vaccinées)

- Etudes cas-témoins sur 8 pathologies auto-immunes (SEP,lupus,PR,Mosite/dermatomyosite, Diabètetype1, thyroidite , PTI et uveite)

• Registre grossesse avec un suivi de l’ensemble des cas réalisé par le CRPV de Lyon

suivi des prescriptions et de l’utilisation (perception et pratiques de la vaccination)

•

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Mise en place d’un groupe référent sous la responsabilité de l’Afssaps et la DGS

Président : Gérard Ponsot (Neurologie Pédiatre)

Co-Président : Françoise Haramburu (Pharmacovigilance)

Jean-François Abgrall (Hématologie)Brigitte Bader-Meunier (Hématologie Pédiatre)Thomas Bardin (Rhumatologie)Thomas Hanslik (Médecine interne)Serge Herson (Médecine interne)Chantal Job-Deslandre (Rhumatologie Pédiatrique)Phuc Le Hoang (Ophtalmologie)Patrick Vexiau (Diabétologie)Georges Weryha (Endocrinologie)Epidémiologistes: Dominique Costagliola, Annie Fourrier, Daniel Lévy-Bruhl, Michel Lièvre, Michel Rosenheim

Coordination scientifique: Anne Castot, Jean-paul Fagot, Alexis Jacquet, Carmen Kreft-Jais

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Objectifs du Groupe Expert Référent

• Définir la liste des maladies auto-immunes à surveiller :

- sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré , diabète de type I , polyarthrite rhumatoïde, lupus, thyroïdite, thrombopénie, uvéite et dermatomyosite

• Déterminer le seuil de notification qui définira un signal de

pharmacovigilance

• Valider les cas notifiés, lorsque nécessaire

• Etudier la faisabilité d’études à partir des différentes sources de données

• Evaluer les protocoles , leur mise en place et les résultats

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Données d’exposition (01 Juin 2006 – 31 Décembre 2008)

40 000 000

22 000 000

12 000 000

2 000 0000

10 000 000

20 000 000

30 000 000

40 000 000

Worldwide USA Europe France

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Données d’utilisation Gardasil(Laboratoires SPMSD)

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Des recommandations toujours respectées dans 95% des cas

Données Thalès

Répartition par âge des femmes ayant reçu une prescription de GARDASIL

3% 4% 4% 5% 5%8% 10%

2% 1% 2% 2% 2% 2%

10%12% 11%

14% 13%

15% 14%

7%

14%17% 18% 16%

20%

80%74%

89%82%

78% 78% 80%75%75%

79%83%

82%

84%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

déc-07 janv-08 févr-08 mars-08 avr-08 mai-08 juin-08 juil-08 août-08 sept-08 oct-08 nov-08 déc-08

Plus de 45 ans24 à 45 ans15 à 23 ans14 ansmoins de 14 ans

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Le bilan après 3 ans de commercialisation dans le monde :

• Plusieurs alertes successives « internationales » ,ayant conduit à modifier l’information professionnels de santé et patients :

-Syndrome de Guillain Barré aux US - décès en Allemagne - Syncopes vago-vagales avec parfois

convulsions - réactions et chocs anaphylactiques - Convulsions sévères en Espagne

Pas de remise en cause du B/R de Gardasil …mais mises en garde (RCP)

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Le bilan de pharmacovigilance en France (au 31 janvier 2009)• Plus de 1000 notifications

• 86% cas non graves: surtout douleurs au site d’injection, fièvre, syncopes vago-vagales

• Cas graves d’évolution favorable à l’exception d’un décès lié à une défaillance multi viscérale sur terrain infection d’imputabilité douteuse: surtout réactions attendues (syndromes fébriles, arthromyalgies et syncopes)

• Nombre affections auto-immunes (ADEM, lupus, DID,..)d’imputabilité douteuse<< Nombre observé dans la population générale

• Environ 60 cas d’exposition avant ou au cours d’une grossesse mais aucun signal identifié

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Top 10 des reactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec GardasilPrimary SOC Name %

General disorders and administration site conditions

17, %

Nervous system disorders 16, %Injury, poisoning and

procedural complications

9, %

Musculoskeletal and connective tissue disorders

9, %

Gastrointestinal disorders 8, %Skin and subcutaneous tissue

disorders 7, %

Infections and infestations 5, %Blood and lymphatic system

disorders 4, %

Investigations 3, %Pregnancy, puerperium and

perinatal conditions 3, %

Total most frequently reported reactions 81, %

Total other reactions 19, %

Total All 100, %

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Cervarix®

vaccin bivalent HPV 16/18 avec adjuvant AS04

AMM européenne : septembre 2007Commercialisation en France : 17 mars 2008

Indication thérapeutique : prévention des lésions précancéreuses et cancers du col de l’utérus provoqués par les HPV 16 et 18

- Chez les filles/femmes de 10 à 25 ans - Schéma vaccinal : 0, 1 et 6 mois

avec adjuvant AS04 ( immunogénicité)

Mêmes problématiques que Gardasil:- PGR européen et PGR national- en particulier surveillance de l’incidence des

maladies auto-immunes

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CERVARIX : le point au moment de l’AMM

Pré-clinique :thrombopénies, initialement constatées chez le lapin, mais non retrouvées dans 2 études supplémentaires chez rat et lapin

Clinique (16 000 sujets exposés)

Très fréquent:

céphalées, myalgie, réactions locales (érythème, douleur)

Fréquent:

troubles gastro-intestinaux, prurit, éruption cutanée, arthralgie, fièvre ( 38°C)

Pas de risque identifié mais risque potentiel d’induction ou exacerbation d’une maladie auto-immune

Informations manquantes chez VIH+ et en cas de grossesse

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incidence des maladies auto-immunes :

▪ étude randomisée de phase IV en Ecosse chez jeunes femmes de 18-25 ans, suivi jusqu’à 1 an après la 3ème injection pour comparer l’incidence des maladies auto-immunes entre vaccinées par Cervarix (n=50000) et vaccinées par Havrix (n=50000)

▪ étude HPV-040 de phase IV en Finlande chez 70000 adolescents et adolescentes de 12 à 15 ans (dont environ 33000 exposés à Cervarix), avec suivi entre 3 et 6 ans jusqu’à l’âge de 18 ans (comparateur = vaccin HBV Engerix-B; analyse prévue en 2010)

Grossesse: - création d’un registre aux USA et discussion en Europe (+ essais cliniques en cours)

Plan de pharmacovigilance européen

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co-administration avec autres vaccins (diphtérie, coqueluche et méningocoques A-C-Y)

Efficacité à long terme (en Finlande, n=5000)

Suivi des différents types d’HPV oncogènes

sécurité et immunogénicité chez la femme VIH+

sécurité et immunogénicité chez l’homme (n=700)

Plan de pharmacovigilance européen

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Lesconditions d’utilisation et les mesures de suivi en France

• Cervarix est commercialisé depuis 17/03/2008

• Remboursement seulement en 17/06/2008

• Peu de doses vendues (38 000 doses environ au 31/12/2008)

• Pas de signal particulier

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Conclusions

L’analyse du risque suppose :L’analyse du risque suppose :– La connaissance de l’épidémiologie de la maladie prévenue

par le vaccin…… balance bénéfices et risques– La détermination des évènements indésirables susceptibles

de survenir dans la population-cible après vaccination et de leur incidence

Très bonne cohérence entre les instances d’évaluation et de Très bonne cohérence entre les instances d’évaluation et de décisiondécision

– Afssaps, CTV, HAS, Commission de transparence

Surveillance µbiologique et épidémiologique activeSurveillance µbiologique et épidémiologique active

Suivi de PV des populations exposéesSuivi de PV des populations exposées– Base de données CNAM, registres….

Communication anticipée et transparente… conforter la Communication anticipée et transparente… conforter la crédibilité, restaurer la confiance, guider le professionnel de crédibilité, restaurer la confiance, guider le professionnel de santé, éclairer les patientssanté, éclairer les patients

Documents

La Gestion des Risques de la vaccination anti-HPV Vendredi 13 Mars 2009 Dr Anne Castot avec la collaboration dAlexis Jacquet et de Jean-Paul Fagot Service