Mise au point

La maladie de Fabry

Fabry disease: a review e

Charles Masson *, Idrissa Cissé, Virginie Simon, Paolo Insalaco, Maurice Audran

Service de rhumatologie, CHU d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France

Reçu le 25 septembre 2003 ; accepté le 24 octobre 2003

Disponible sur internet le 30 décembre 2003

Résumé

La maladie de Fabry est due à une erreur innée du catabolisme de glycosphingolipides par déficit d’une hydrolase lysosomale, l’alphagalactosidase A (alpha Gal A) par des mutations du gène Gal situé en Xq22. Les hommes hémizygotes (incidence 1/40 000) développent unemaladie sévère dès l’enfance ou l’adolescence avec (i) des crises douloureuses des extrémités, articulaires, musculaires, abdominales, parfoisfébriles, durant quelques minutes à quelques jours, (ii) des lésions cutanées (angiokératomes évocateurs), et (iii) des dépôts cornéens sanstroubles de la vision (cornée verticillée). Des complications neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, convulsions), cardiaques(troubles de la conduction, valvulopathie, insuffisance cardiaque gauche) et rénales (protéinurie, insuffisance rénale chronique) surviennentvers la troisième ou quatrième décennie. Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal, conductrices de la maladie, sont volontiersasymptomatiques (en dehors de la cornée verticillée). Elles ont parfois une forme modérée ou sévère de la maladie selon l’inactivationaléatoire du chromosome X. Des variants dits neurologiques, cardiaques ou rénaux sont décrits de survenue tardive. Le diagnostic est difficilequand il s’agit du premier cas au sein d’une famille. L’activité de l’alpha-Gal A effondrée dans le plasma et les leucocytes, confirme lediagnostic chez les hommes atteints. La recherche de la mutation du gène GAL est nécessaire chez les femmes hétérozygotes. En dehors dutraitement symptomatique (adaptation des antalgiques, correction d’une HTA, anti-aggrégants plaquettaires ou traitement anticoagulant siischémie, hémodialyse puis greffe rénale si insuffisance rénale terminale), une avancée thérapeutique majeure est l’enzymothérapierecombinante substitutive par l’agalsidase alfa ou bêta, efficace sur les douleurs, les diverses complications et bien tolérée. Son coût très élevé(environ 160 000 euros par an par patient), ainsi que la rareté de la maladie, invitent à adresser les patients à une consultation hyperspécialisée(référence internet sur le site France Orphanet).© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Fabry disease is an inherited deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-galactosidase A (aGalA) due to mutations in the Gal gene atXq22. The result is intralysosomal accumulation of glycosphingolipids. In males who carry the mutation (1/40,00), severe multisystem diseasedevelops in childhood or adolescence. Attacks of acute pain lasting a few minutes to a few days occur in the hands and feet, joints, muscles, andabdomen, sometimes with a fever. Highly suggestive skin lesions called angiokeratomas develop, as well as cornea verticillata characterizedby corneal deposits without visual impairment. Stroke, seizures, heart disorders (conduction disturbances, valve disease, and left heart failure)and kidney disorders (proteinuria and chronic renal failure) develop in the third or fourth decade of life. Women who are heterozygous for theGal gene can transmit the disease to their sons but are usually free of symptoms, although many have cornea verticillata. However, they mayhave moderate or severe disease related to uneven chromosome X inactivation. Late-onset variants with predominant neurological, cardiac, orrenal manifestations have been described. The diagnosis is difficult when the family history is negative for Fabry disease. Tests on plasma andleukocytes show very low levels of aGalA activity in affected men, confirming the diagnosis. The Gal gene mutation should be looked for todetect heterozygous women. Symptomatic treatments include analgesics, antihypertensives, antiplatelet agents or anticoagulants to treatischemic events, and hemodialysis or kidney transplantation to treat chronic renal failure. The recent introduction of enzyme replacementtherapy with recombinant agalsidase a or b has been a major breakthrough in the treatment of Fabry disease. Enzyme replacement therapyrelieves the pain and decreases the risk of complications. The safety profile is good. Given the high cost of agalsidase therapy (about

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : chmasson@chu-angers.fr (C. Masson).

ePour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence parue dans le même volume de Joint Bone Spine.

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www.elsevier.com/locate/revrhu

© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rhum.2003.10.015

160,000 Euros/year/patient) and the low incidence of Fabry disease, patients should be referred to highly specialized centers (see addresses onthe France Orphanet web site).© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Maladie de Fabry ; Enzyme recombinante humaine ; Maladie lysosomale ; Alpha-galactosidase A

Keywords: Fabry disease; Human recombinant enzyme; Lysosomal disease; Alpha-galactosidase A

1. Introduction

La maladie de Fabry [1–3] ou Anderson-Fabry identifiéedepuis presque un siècle (en 1898), pan ethnique, est due àune erreur innée du catabolisme de glycosphingolipides pardéficit d’une hydrolase lysosomale, l’alpha galactosidase A(alpha Gal A), appelée encore céramide trihexosidase. Dès leplus jeune âge, s’accumulent progressivement dans les tissuset le plasma des glycosphingolipides neutres non dégradéscomportant un alphagalactose terminal, les céramides di- etsurtout trihexosides : globotriaosylcéramide, globotétraosyl-céramide, et pour les patients de groupe sanguin B, lessubstances de ce groupe sanguin.

Le gène Gal de la maladie de Fabry est situé sur lechromosome X (position Xq22) et a été cloné. Il contient septexons. Les mutations décrites dans la maladie de Fabry sonttrès nombreuses (plus de 300) et correspondent dans la majo-rité des cas à des mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) ou à des microdélétions. Cette lipidose (accumulationanormale de lipides dans les tissus) est donc transmise par lafemme. C’est la seule sphingolipidose liée au sexe. Sonincidence est évaluée chez les hommes à 1/40 000 ou1/60 000. Les femmes porteuses d’une mutation du gène Galà l’état hétérozygote peuvent développer une forme modéréeou sévère de la maladie à cause de l’inactivation aléatoire duchromosome X.

La surcharge progressive lipidique est ubiquitaire, rendantcompte de la traduction clinique multisystémique de la mala-die de Fabry : cellules endothéliales (entraînant des occlu-sions vasculaires, un état pré-thrombotique), podocytes ettoutes les autres cellules rénales (responsable d’une protéi-nurie, d’une insuffisance rénale), myocytes, en particulier lescardiomyocytes (cardiomyopathie), cellules musculaires lis-ses, cellules des glandes sudoripares (anomalies de la suda-tion), fibres des muscles pilo érecteurs, macrophages tissu-laires, certains neurones du système nerveux central, desneurones ganglionnaires digestifs, des astrocytes, des cellu-les méningées. L’accumulation de sphingolipides dans lescellules ganglionnaires du système nerveux autonome pour-rait expliquer certains accès douloureux.

Le dosage de l’alpha-Gal A et la recherche des mutationsdu gène Gal correspondant permettent désormais un diagnos-tic plus précoce, avec un enjeu thérapeutique majeurpuisqu’il existe désormais un remplacement possible de l’en-zyme alpha-Gal A.

2. Expression clinique [1–3]

2.1. Forme classique sévère masculine

La maladie apparaît chez l’enfant ou l’adolescent et setraduit par des crises douloureuses des extrémités, articulai-res, musculaires, abdominales, parfois fébriles, durant quel-ques minutes à quelques jours, des lésions cutanées (angio-kératomes), des dépôts dans la cornée (cornée verticillée).

Les crises douloureuses intermittentes des extrémités pré-sentes dans 80 % des cas se manifestent par des acropares-thésies ou des brûlures dans la paume des mains ou la plantedes pieds. Les accès sont déclenchés par de la fièvre, lachaleur extérieure, le froid, un effort physique. Ils durent dequelques minutes à quelques heures ou plusieurs jours. Lesacroparesthésies intermittentes sont parfois accompagnéespar des arthralgies touchant les articulations périphériques,un œdème des mains, de la fièvre, une réponse de phase aiguë[4], évoquant un rhumatisme inflammatoire intermittent. Lesacroparesthésies sont parfois présentes sur un mode pluschronique.

Les angiokératomes réalisent de petites angiectasies cuta-nées de couleur rouge foncé à noir bleuté, hyperkératosiques,localisées préférentiellement par groupe entre l’ombilic et lescuisses (distribution dite de façon imagée « en caleçon »). Ilsdeviennent plus volumineux et abondants avec le temps. Ilssont présents aussi parfois sur les muqueuses et les conjonc-tives. Les angiokératomes ne sont pas pathognomoniques dela maladie de Fabry. Ils se rencontrent dans d’autres lipido-ses. Leur absence n’exclut pas le diagnostic de la maladie deFabry. Ils correspondent histologiquement à des foyers dedilatations et parfois de thromboses des vaisseaux du derme,surmontés de kératinocytes laminés. Les vaisseaux patholo-giques sont le siège d’une surcharge intéressant les cellulesendothéliales et les cellules musculaires lisses périvasculai-res. Les angiokératomes ont une grande importance diagnos-tique et ils ont donné l’un des noms initiaux de la maladie :angiokeratoma corporis diffusum universale.

Les signes oculaires sont dominés par les dépôts de lacornée (cornée verticillée), détectés par l’examen à la lampeà fente. Les opacités cornéennes sont floconneuses, radiaires,de teinte gris-brun, sans retentissement sur la vision. Il existeaussi des dilatations anévrismales sur la paroi des veinulespalpébrales et rétiniennes, ainsi que des opacités du cristallin(cataracte capsulaire postérieure).

D’autres signes sont possibles : hypohydrose ou plusrarement anhydrose, troubles digestifs lors des crises (dou-

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leurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements), signespulmonaires (bronchopathie obstructive).

L’évolution dans cette forme masculine en l’absence detraitement enzymatique est connue comme étant inéluctableavec des complications neurologiques, cardiaques et rénalessurvenant à la troisième ou quatrième décennie. L’atteinterénale infraclinique est constante dès l’adolescence, avec dessignes d’insuffisance rénale sévère et d’hypertension arté-rielle à l’âge adulte. Des lésions neurologiques d’origineischémique surviennent chez environ un tiers des maladesparticulièrement dans le territoire vertébro-basilaire, sous laforme d’un déficit auditif ou de troubles vestibulaires. Maisdes signes focaux cérébraux tels des crises convulsives, uneaphasie, une hémiplégie sont possibles, par accidents throm-botiques. Des troubles du comportement peuvent se démas-quer, différents des dépressions réactionnelles à la maladiequi s’aggrave. Les complications cardiaques comportent destroubles de la conduction, des valvulopathies (surtout mitra-les), une insuffisance cardiaque gauche. La mort survient engénéral vers 40 ans par insuffisance rénale ou accident vas-culaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou myocardi-que. L’hémodialyse et la transplantation rénale chez les pa-tients ayant développé une protéinurie puis une néphropathiecomplexe sévère évoluant vers l’insuffisance rénale chroni-que prolongent l’espérance de vie de ces patients de dix ans.

2.2. Formes féminines, variants rénaux, cardiaquesou neurologiques

Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal, conductricesde la maladie, sont en règle générale asymptomatiques aucours de toute leur vie. La cornée verticillée est toutefois trèsfréquente si on la recherche, et à une moindre mesure lesangiokératomes. Certaines femmes hétérozygotes dévelop-pent une forme mineure, retardée, et d’autres une formesévère, en fonction de l’inactivation aléatoire du chromo-some X non porteur de la mutation. La forme sévère estcomme la forme sévère décrite chez l’homme hémizygote.

Des formes modérées sont également décrites chez deshommes. Dans ce cas là, les patients ont une affection quipeut apparaître vers l’âge de 40 ans dans des variants soitneurologiques (accident vasculaire cérébral) soit cardiaques(troubles de la conduction cardiaque, hypertrophie ventricu-laire gauche sans HTA, cardiomyopathie hypertrophiqueavec possible coronaropathie), soit rénaux (protéinurie, in-suffisance rénale progressives).

3. La confirmation du diagnostic

Le contexte familial évocateur fait faire d’emblée le dia-gnostic de maladie de Fabry. Mais quand il s’agit du premierdiagnostic au sein de la famille, il est habituel qu’il y ait uneerrance diagnostique prolongée devant des accès douloureuxparaissant éventuellement à tort inorganiques ou d’autressignes ou symptômes. Les diagnostics souvent envisagéssont listés dans le Tableau 1.

Chez les sujets de sexe masculin, le diagnostic évoqué estconfirmé dans 100 % des cas par le dosage enzymatique del’alpha-Gal A, qui se révèle en général effondré dans leplasma et les leucocytes. Cette activité enzymatique peut êtreétudiée aussi lors de culture de fibroblastes cutanés, dans lescellules rénales. Chez les femmes hétérozygotes asympto-matiques, l’activité enzymatique circulante peut être quasi-normale. Le diagnostic est confirmé par la recherche de lamutation du gène GAL.

En microscopie optique, on peut mettre en évidence l’ac-cumulation lipidique spécifique sous forme d’inclusions in-tra lysosomales PAS positives, biréfringentes en lumière po-larisée et soudanophiles sur des biopsies de peau, de rein oude conjonctive. En microscopie électronique, la surchargeapparaît plus diffuse qu’en microscopie optique dans certainstypes cellulaires.

4. Traitement

4.1. Traitement symptomatique

Les douleurs des accès de maladie de Fabry ne sont passensibles aux antalgiques usuels ou aux anti-inflammatoiresnon stéroïdiens. On recourt à d’autres médicaments : diphé-nylhydantoïne, carbamazépine, gabapentine, avec un succèsvariable. La survenue d’accidents vasculaires cérébraux faitdiscuter la mise sous anti-aggrégants plaquettaires ou untraitement anticoagulant. Une protéinurie progressive inviteà prescrire un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Unehypertension, si elle apparaît doit être traitée efficacementpour améliorer en particulier le pronostic rénal. Un tournantvers une insuffisance rénale terminale conduit à débuter l’hé-modialyse dans l’attente espérée d’une greffe d’un rein,d’autant plus souhaitable que le greffon restera indemne de lamaladie grâce à l’enzyme qu’il apporte (sans protection surd’autres organes).

4.2. L’enzymothérapie recombinante substitutive [5–11]

Deux enzymes sont désormais disponibles sous les nomsde Replagal® (agalsidase alfa) et de Fabrazyme® (agalsidase

Tableau 1Pathologies ou situations diagnostiquées à tort chez un enfant ou un adoles-cent ayant en fait une maladie de Fabry en l’absence de cas familiauxreconnus

• Douleurs de croissance• Névrose, psychalgies• Simulation• Érythromélalgie• Phénomène de Raynaud• Pétéchies• Rhumatismes inflammatoires intermittents, en particulier la maladiepériodique, le TRAPS, le syndrome Hyper-IgD, le rhumatisme palindro-mique• Lupus érythémateux disséminé• Sclérose en plaques• Polyneuropathie• Appendicite aiguë

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bêta) données toutes les deux semaines à des doses respecti-vement de 0,2 et 1 mg/kg. Les études de phases I, puis I–II,puis II et III ont confirmé la nette efficacité à la fois sur lesparamètres douleurs, qualité de vie et sur des données histo-logiques précises : pourcentage de patients n’ayant plus oupratiquement plus de dépôts dans les cellules endothélialesdes capillaires rénaux de globotriaosylcéramide ; ou encoredans les cellules endothéliales des capillaires cutanés oumême du cœur. Plus de 100 patients ont déjà été traités. Desanticorps contre l’enzyme utilisée peuvent apparaître maissans perte de l’efficacité. Le coût est très important environ160 000 euros par an par patient (le prix est aussi fonction dela posologie adaptée au poids du patient). La stratégie ac-tuelle est de proposer ce traitement enzymatique tôt dans lavie si le diagnostic est reconnu dans le contexte familial pouréviter les complications rénales, cardiaques, neurologiques,et chez des patients plus âgés pour stopper la progression del’accumulation autrement inexorable des sphingolipidesdans les reins, le cœur, le système nerveux. Une thérapiegénique toujours espérée, même si sa réalisation n’est passans soulever des problèmes difficiles, n’est pas encore pos-sible [12].

4.3. Le conseil génétique

Un diagnostic prénatal est proposé pour les sujets hétéro-zygotes. Un fœtus est atteint s’il est de sexe masculin, avecconstatation d’un déficit en alpha Gal A sur des cellulesamniotiques cultivées ou par ponction de villosités choriales.

5. Conclusion

Le faible nombre de cas de maladie de Fabry, les implica-tions thérapeutiques et économiques impliquent d’adresserces patients à une consultation hyperspécialisée à la fois pour

la confirmation du diagnostic et la décision de la prise encharge thérapeutique, en se fondant par exemple en Francesur les indications fournies par le site internet Orphanet.

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