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Neurochirurgie 59 (2013) 201–209

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

evue générale

a thérapie par ultrasons focalisés : état actuel et applicationsotentielles en neurochirurgie

ocused ultrasound therapy: Current status and potential applications ineurosurgery

. Dervishia,∗, J.-F. Aubryb, J.-Y. Delattrea,d, A.-L. Bocha,c

Équipe de neuro-oncologie expérimentale, Inserm, UMRS 975, CNRS 7225, institut du cerveau et de la moelle épinière, groupe hospitalier La Pitiéalpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, FranceInstitut Langevin, Inserm U979, CNRS UMR 7587, ESPCI ParisTech, 1, rue Jussieu, 75005 Paris, FranceService de neurochirurgie, groupe hospitalier La Pitié Salpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital,5651 Paris, FranceService de neurologie 2, Mazarin, groupe hospitalier La Pitié Salpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de

’Hôpital, 75651 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ecu le 7 mai 2012ccepté le 9 juin 2013

eywords:ocused Ultrasound Surgery (FUS)igh Intensity Focused Ultrasound (HIFU)agnetic Resonance Imaging-guided

ocused ultrasound surgery (MRgFUS)rain tumorson-invasive brain surgeryhermal ablation

a b s t r a c t

High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapy is an innovative approach for tissue ablation, basedon high intensity focused ultrasound beams. At the focus, HIFU induces a temperature elevation and thetissue can be thermally destroyed. In fact, this approach has been tested in a number of clinical studies forthe treatment of several tumors, primarily the prostate, uterine, breast, bone, liver, kidney and pancreas.For transcranial brain therapy, the skull bone is a major limitation, however, new adaptive techniques ofphase correction for focusing ultrasound through the skull have recently been implemented by researchsystems, paving the way for HIFU therapy to become an interesting alternative to brain surgery andradiotherapy.

© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

ots clés :USIFURIgFUS

umeurs cérébrales

r é s u m é

La thérapie par faisceaux ultrasonores focalisés de forte intensité (HIFU/High Intensity FocusedUltrasound) est une nouvelle technique d’ablation tissulaire, fondée sur la focalisation de faisceauxultrasonores de forte intensité. L’HIFU réalise une destruction tissulaire par ablation thermique (nécrosetissulaire par coagulation thermique) avec une précision millimétrique. Cette technique est actuellement

hirurgie non invasive du cerveaublation thermique

au stade d’étude clinique pour le traitement de certaines tumeurs prostatiques, utérines, mammaires,osseuses, hépatiques, rénales et pancréatiques. A priori plus difficile à atteindre par les ultrasons carprotégé par la boîte crânienne, le cerveau n’est cependant pas totalement inaccessible. De nouvelles tech-niques de focalisation par correction des aberrations des faisceaux ultrasonores ont permis de réaliserles premières expérimentations cliniques en intracrânien, où l’HIFU pourrait constituer une intéressante

et à la

alternative à la chirurgie

. Introduction

Depuis la découverte de l’effet piézoélectrique par Pierret Jacques Curie [1], les ondes acoustiques (sonores et surtout

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : dervishielvis@hotmail.com (E. Dervishi).

028-3770/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2013.06.005

radiothérapie stéréotaxique.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ultrasonores) ont été largement étudiées et utilisées, notammenten médecine. Leur première application matérielle est mise aupoint en 1916, pendant la première guerre mondiale, par Paul Lan-gevin : le « SONAR » (Sound Navigation and Ranging) [2], appareil

destiné à détecter les sous-marins en utilisant la réflexion des ondesultrasonores, peut être considéré comme la première échogra-phie ultrasonore, préfigurant nos appareils modernes d’imageriemédicale.

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02 E. Dervishi et al. / Neuro

L’utilisation de l’énergie acoustique à but thérapeutique, et nonlus diagnostique, n’a pas été en reste. La technique phare danse domaine est bien sûr la lithotripsie [3], qui repose sur la pulvé-isation de calculs rénaux par des ondes de choc générées par unransducteur ultrasonore extracorporel.

Mais les ultrasons peuvent aussi être utilisés pour provoquern échauffement des tissus, échauffement qui peut aller jusqu’à

a nécrose thermique. De nombreuses études ont montré que desaisceaux ultrasonores focalisés sont capables de créer une lésionans le cerveau animal [4–6] et humain [7–10]. Dès 1942, Lynnrée une lésion bien circonscrite sur des cerveaux d’animaux expo-és par craniotomie [4]. En 1954, les frères William et Francis Fryocalisent les ultrasons au travers d’une craniotomie grâce à unystème à quatre transducteurs. Chez le primate, ils parviennentcréer une lésion dans les ganglions de la base sans endomma-

er les tissus adjacents [5]. Pendant les années 1955–1970, cettequipe ira même jusqu’à traiter des Parkinsoniens, toujours aprèsne craniotomie [11].

Les années 1970 voient l’abandon des travaux sur l’HIFU eneurochirurgie. Difficiles à planifier et à contrôler en temps réel,écessitant une craniotomie, concurrencés par le gamma-knife, lesltrasons thérapeutiques ne sont plus envisagés comme modalitée traitement des lésions intracrâniennes.

L”HIFU transcrânien retrouve un intérêt dans les années 1990,râce surtout aux progrès réalisés par les physiciens dans la cor-ection des aberrations crâniennes. Théorisés par Mathias Fink,es algorithmes dits « de retournement temporel » vont donner unouveau départ à la technique [12]. Deviennent alors imaginablese nombreuses applications médicales, dans des domaines aussiariés que la cancérologie, la pathologie fonctionnelle, la thrombo-yse, la neuromodulation, la thérapie génique. . .

L’HIFU a de nombreux avantages théoriques :

elle est une méthode non invasive, sans abord chirurgical ;elle permet d’atteindre des zones inaccessibles à la chirurgie clas-sique, en particulier des zones profondes ;les ondes ultrasonores sont des ondes mécaniques et ne pré-sentent pas de danger théorique pour les tissus traversés endehors de la zone focale ;la zone focale est d’une taille millimétrique, ce qui offre unegrande précision ;il n’y a pas d’utilisation de radiations ionisantes.

. Principes physiques de l’HIFU

Les ultrasons sont des ondes sonores (acoustiques) de fréquenceupérieure à 20 000 Hertz. La fréquence généralement utilisée enhérapie ultrasonore varie de 300 kHz à 3 MHz.

Les faisceaux ultrasonores utilisés pour la thérapie HIFU sonténérés par un transducteur ultrasonore sphérique. Ils se focalisentn son centre géométrique, appelé point focal (Fig. 1). Autour de ceoint, ils définissent une zone d’énergie maximale appellée tache

Fig. 1. Principe physique des ultrasons focalisés.

Physical principle of focused ultrasound.

gie 59 (2013) 201–209

focale. La forme de cette tache focale est ellipsoïdale et sa taille, quidépend de la forme du transducteur et de la fréquence des ondesultrasonores, varie entre 0,5 et 5 mm en largeur et 3,5 et 35 mmen longueur. Pour un transducteur donné, l’augmentation de lafréquence des ondes diminue les dimensions de la tache focale.

Pour traiter une lésion donnée, le transducteur est déplacé dansl’espace pour réaliser une sommation de taches focales. L’utilisationd’un réseau de transducteurs permet de déplacer électroniquementle foyer visé par adaptation de la phase et de l’amplitude sur chaquetransducteur du réseau.

L’énergie ainsi concentrée au point focal interagit avec les tissusbiologiques selon trois mécanismes principaux :

• échauffement thermique : l’échauffement thermique est engen-dré par l’absorption de l’énergie acoustique par les tissus.L’élévation de température dépend linéairement de l’intensitéacoustique et du coefficient d’absorption acoustique des tissus etpeut engendrer une coagulation et une dénaturation des tissus.Des changements tissulaires irréversibles apparaissent à par-tir d’une température de 43 ◦C, si l’exposition est suffisammentlongue. Le temps équivalent en minute d’exposition à cette tem-pérature arbitraire de 43 ◦C est défini comme dose thermique. Ladose thermique nécessaire pour nécroser les tissus est compriseentre 25 et 240 minutes et 43 ◦C selon le type de tissu traité. Avecl’augmentation de la température, le temps nécessaire à la coa-gulation baisse : ainsi, pour une température de 56 ◦C, il suffitd’une exposition de 1 seconde pour réaliser une nécrose ther-mique [13–15] ;

• cavitation : la cavitation est un effet mécanique. Lors de leurpropagation, les ondes ultrasonores exercent une succession decompressions et dilatations. Les phases de dilatation ont tendanceà faire grossir les microbulles de gaz dissoutes dans le liquidepuis les phases de compression les compriment. On appelle cavi-tation stable l’oscillation régulière des bulles dans le champacoustique. Ces mouvements peuvent causer une altération dela membrane cellulaire en contact avec la bulle, et une augmen-tation de la perméabilité capillaire. La cavitation stable permetainsi d’ouvrir la barrière hémato-encéphalique (BHE) [16]. Dansun champ acoustique d’intensité plus forte, l’amplitude des oscil-lations peut devenir plus importante et conduire à l’implosionde la bulle (cavitation transitoire) puis à une mort cellulairepar destruction mécanique [17,18]. Le phénomène de cavitationdépend de l’intensité, de la fréquence des ultrasons et du tempsd’exposition ;

• les forces mécaniques : lors de leur propagation dans les tis-sus mous, les ultrasons exercent une force mécanique : la forcede radiation. Cette force engendre un déplacement des tissusde l’ordre du micromètre, qui peut être mesuré en IRM avecdes séquences sensibles aux mouvements (MR-ARFI/MagneticResonance-Acoustic Radiation Force Imaging) [19,20].

Dans un milieu liquide, le même effet entraîne une circulationdu liquide (courant acoustique ou « acoustic streaming »).

Les effets biologiques de la force de radiation et des courantsacoustiques sont encore mal connus. Il semble que ces phéno-mènes jouent un rôle utilisable dans la thrombolyse [21] et dansl’ouverture de la BHE [16].

3. Applications cliniques actuelles

3.1. Prostate

La prostate est aujourd’hui l’organe le plus traité par HIFU(Tableau 1).

E. Dervishi et al. / Neurochirur

Tableau 1Thérapie par ultrasons focalisés, en dehors de la neurochirurgie. Nombre cumulatifde patients traités fin 2011.Focused ultrasound therapy, apart from neurosurgery. Cumulative number of patientstreated until the end 2011.

Organe Nombre de patients

Prostate (cancer localisé) 15 000Utérus (léiomyome) 6000Sein (cancer invasif et non invasif) 200

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Os (cancer primaire et métastase) 200Foie (cancer primaire et métastase) 600

La première indication envisagée était l’hyperplasie bénigneymptomatique de la prostate. Mais les résultats, comparés à laésection transurétrale de référence, ont été décevants [22,23].

Le traitement ultrasonore du cancer prostatique localisé, enevanche, a montré un contrôle local et une survie comparables àeux obtenus par la chirurgie, et un moindre taux de complications24–28].

.2. Léiomyomes utérins

Le léiomyome utérin est la seule pathologie pour laquelle le trai-ement HIFU a, depuis 2004, l’accord de la FDA aux États-Unis. À ceour, plus de 6000 patientes ont été traitées avec cette technique29].

L’HIFU est effective sur le contrôle des symptômes et sur laéduction du volume tumoral. Le soulagement des symptômes estignificatif : selon les études et les différents protocoles de traite-ent, il varie de 35 % à 90 % des patientes au bout de 6 à 12 mois

Lenard et al., 2008 [30]) [31,32]. La réduction moyenne du volumeumoral, 6 mois après le traitement, va de 15 % à 33 % selon lestudes (Rabinovici et al., 2007 [33] ; LeBlang et al., 2010 [34] ; Moritat al., 2008 [35]).

.3. Tumeurs mammaires

La thérapie HIFU a été testée pour le traitement du fibroadénome36,37] et du cancer du sein localisé [38–40].

Du fait des difficultés du contrôle de l’extension locale et’infiltration possible des ganglions lymphatiques axillaires, lesraitements du cancer ont toujours associé la chirurgie à l’HIFU.

ans l’étude de Wu, la nécrose complète de la tumeur n’étaitbtenue que dans 54 % des cas. Le protocole HIFU suivi de chirur-ie d’exérèse a permis une survie sans maladie et sans récidive’environ 90 % après une période de suivi de cinq ans, ce qui,

ableau 2hérapie ultrasonore appliquée au système nerveux.ocused ultrasound therapy in the nervous system.

Organe/Cible Indication/Application Études pré

À travers ucraniectom

Cerveau (parenchyme cérébral) Lésion thermique [4–6,50]Délivrance de médicaments [36,37,56,5Douleur neuropathiqueParkinson et tremblement essentielVasculaire/ThrombolyseNeuromodulation [66–69]

Tumeur cérébrale Lésion thermiqueDélivrance de médicaments

Moelle épinière Lésion thermique [76]Délivrance de médicaments [77]

Disque intervertébral Lyse du disque [78]

Nerf périphérique Blocage de la conduction [79]

gie 59 (2013) 201–209 203

pour ces maladies localisées, ne semble pas apporter d’avancéesignificative par rapport à la chirurgie seule [38–40].

3.4. Tumeurs osseuses

Plusieurs études ont été réalisées pour le traitement de diversestumeurs osseuses primaires [41,42] et pour le traitement palliatifdes métastases osseuses [43,44]. Dans cette indication, les auteursrapportent un soulagement de la douleur trois mois après le traite-ment, respectivement dans 70 % et 92 % des cas.

3.5. Tumeurs hépatiques

En clinique, la thérapie HIFU a été testée dans le cancer primitif[45,46] et les métastases hépatiques [47]. Ces études ont montré uncontrôle local satisfaisant dans le carcinome hépatocellulaire, avecune survie médiane à cinq ans de 32 % à 56 %.

4. Système nerveux : état actuel et applications possibles

4.1. Problèmes spécifiques à la thérapie transcrânienne

Pour les applications intracrâniennes, le principal problème estla présence autour du cerveau de la barrière osseuse qu’est le crâne.Le crâne induit une atténuation et de fortes distorsions du faisceauultrasonore. Cette atténuation est due à plusieurs mécanismes :

• l’os réfléchit une partie des faisceaux ultrasonores ;• il absorbe une partie de l’énergie acoustique, ce qui entraîne un

échauffement de la paroi osseuse ;• à cause de la variation de ses propriétés acoustiques (épaisseur,

densité, porosité), il distord le faisceau ultrasonore et crée desaberrations de phase et d’amplitude, qui ne permettent pas defocaliser correctement les faisceaux.

Une deuxième difficulté est l’impératif de contrôler le traite-ment en temps réel : localisation et dimensions de la tache focale,élévation de la température. En intracrânien, et contrairement à cequi se passe en extracrânien, le guidage par ultrasons ne permetpas d’obtenir ces informations. Il faudra donc recourir à d’autresméthodes pour planifier et contrôler le traitement.

Ces difficultés expliquent que les premières études sur l’HIFU

en intracrânien ont toutes utilisé une craniotomie, que ce soit chezl’animal ou chez l’homme [6,8–10,48,49] (Tableau 2).

Pour focaliser les ultrasons à travers le crâne, un réseau de multi-éléments est nécessaire, couplé à des techniques de focalisation

cliniques Études cliniques

neie

Transcrânien À travers unecraniotomie

Transcrânien

[51–55]7] [58–60]

[61,62] (12 patients au total)[48]

[63] [64,65][70]

[8–10,49] [71] (1 patient), [72] (3 patients)[73–75] (2)

204 E. Dervishi et al. / Neurochirurgie 59 (2013) 201–209

Fig. 2. a : sonde implantée ; b : concept de la correction par retournement temporel.

a: implanted probe; b: concept of time reversal correction.

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HIFU pour réaliser une élévation de température de l’ordre de 2 à3 degrés (jusqu’à une température supportable pour les tissus, envi-ron 39–40 ◦C) et on visualise ainsi la zone ciblée en IRM thermique.Si l’élévation de température a lieu à la position cible, la puissance

Fig. 3. a : tomodensitométrie du crâne ; b : acquisition des propriétés acoustiq

a: CT scan of the skull; b: acquisition of the acoustic properties of

daptive. L’avancée théorique essentielle a été le concept originale retournement temporel des ondes ultrasonores [12] : une petiteonde ultrasonore (« hydrophone ») est implantée au voisinage de laible, en intracrânien ; elle permet l’émission de signaux enregistrésprès passage à travers la boîte crânienne par le réseau de trans-ucteurs ultrasonores situé en extracrânien ; le traitement de cesignaux selon les algorithmes du retournement temporel permete les réémettre en « verlan » et de les refocaliser automatiquementur la zone qui leur a donné naissance, c’est-à-dire la zone à traiterFig. 2) [51,52].

Secondairement, la technique a évolué vers un protocole nonnvasif : la tomodensitométrie du crâne permet désormais de foca-iser les ultrasons au point désiré du cerveau sans même implanter’émetteur intracrânien. Ces données 3D permettent de déduire

es propriétés acoustiques du crâne puis de simuler la propagationes ondes (Fig. 3). Cette simulation permet de corriger les effets durâne de facon non invasive [80–83].

Autre problème à résoudre : éviter l’échauffement excessif durâne. Cela peut se faire en répartissant un réseau multitrans-ucteurs sur une large surface du crâne et en employant unefroidissement actif du scalp par de l’eau froide qui circule autoure la tête [84–86] (Fig. 4).

L’imagerie par résonnance magnétique permet le contrôle duraitement. Avant tout traitement, l’IRM offre une visualisation de laone ciblée grâce à des séquences conventionnelles (T1, T2). Durante traitement, des séquences IRM dédiées permettent de réaliseres images de température en temps réel (typiquement une imageoute les trois secondes). L’élévation de la température est affichée

ous forme de courbe et de carte de température. L’opérateur peutompléter le traitement point par point pour arriver à une dosehermique et un volume visé optimal : il s’agit de l’approche appe-ée « open-loop » [50,87]. La technique de « closed-loop feedback »

u crâne ; c : simulation de la propagation des ondes à partir d’un point virtuel.

ull; c: simulation of the propagation waves from a virtual point.

utilise quant à elle les images de température IRM pour contrôlerautomatiquement la puissance acoustique pendant le traitement,image après image [88,89].

Pour plus de sécurité, il est également possible d’utiliser lathermométrie IRM avant le traitement pour s’assurer que la zoneciblée est la bonne. On augmente progressivement la puissance des

Fig. 4. Système HIFU compatible IRM, comprenant la sonde hémisphérique de512 transducteurs (à droite) et le support pour le cadre de stéréotaxie Leksell (àgauche), ici monté sur un crâne sec.MR compatible HIFU system, including 512 elements probe (right) and stereotactic Lek-sell frame (left), presented here with a dry skull.

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E. Dervishi et al. / Neuro

st augmentée pour effectuer le traitement. Dans le cas contraire, leaisceau est déplacé et la procédure est reconduite [6,72]. Une avan-ée récente a offert une autre possibilité pour localiser le faisceaultrasonore avant le traitement : l’imagerie de la force de radiationMR-ARFI) [19,20]. Elle correspond à l’image du déplacement duissu généré par les tirs ultrasonores d’énergie suffisamment faibleour n’engendrer aucune élévation de température. Ce déplace-ent micrométrique est mesuré par des séquences IRM sensibles

ux mouvements.Après le traitement, l’IRM permet de vérifier la production d’une

ésion thermique. Les séquences conventionnelles (T1, T2) [90], leséquences de diffusion [91] et d’élastographie [92] ont été propo-ées dans cette optique.

Deux entreprises ont actuellement développé des systèmesltrasonores pour la thérapie transcrânienne : InSightec (Tirat Car-el, Israël) et Supersonic Imagine (Aix-en-Provence, France). Ces

ppareils sont en cours de développement clinique ou préclinique.Le système de Supersonic Imagine comporte 512 transducteurs

ltrasonores et travaille à haute fréquence (1 MHz). Il est installéans une IRM 3 T et couplé à un système de stéréotaxie LeksellFig. 4). Après des études sur le primate [55], il est actuellementesté sur cadavre humain [93] (Fig. 5).

L’ExAblate Neuro® system d’InSightec (anciennementénommé ExAblate 4000 dans les publications) propose deuxersions fonctionnant respectivement à 220 et 660 kHz, touteseux composées de 1024 transducteurs. Les premiers essais thé-apeutiques réalisés avec ces systèmes sont rapportés dans lesaragraphes suivants.

.2. Ablation thermique (hyperthermie lésionnelle)

La principale utilisation visée par l’HIFU est le traitementes tumeurs intracrâniennes. L’HIFU se positionne comme unelternative à la radiothérapie stéréotaxique (radiochirurgie) paramma-knife ou par accélérateur linéaire. L’idée est de rempla-er les faisceaux d’irradiation par des faisceaux d’ultrasons, créantne lésion thermique, ce qui a l’avantage d’éviter les rayonnements

onisants. Contrairement au gamma-knife, la taille de la lésion n’estas un obstacle en soi. L’essentiel est le caractère bien circonscrit de

a lésion à traiter. Des lésions multiples ou récidivantes pourraientussi être candidates à ce traitement. Autre avantage par rapport àa radiothérapie, l’effet thérapeutique est susceptible d’être immé-iat.

Les principales tumeurs intracrâniennes susceptibles de béné-cier de l’HIFU sont les suivantes :

les métastases cérébrales, uniques ou multiples, même en cas derécidive ;les méningiomes de la base (du sinus caverneux et du clivus) ;les neurinomes de l’acoustique ;les chordomes du clivus ;sans doute quelques gliomes bien limités ;peut-être les glioblastomes en complément de la chirurgie et/oude la radiothérapie ou en cas de récidive (ces deux dernières indi-cations sont à évaluer avec prudence : le caractère mal limité deces tumeurs les rend a priori impossibles à traiter complètementpar une technique focale).

D’autres pathologies intracrâniennes que les tumeurs pour-aient aussi bénéficier de l’HIFU ablative :

douleur (douleur neuropathique, névralgie du trijumeau) ;épilepsie lésionnelle et non lésionnelle (sclérose hippocam-pique) ;

gie 59 (2013) 201–209 205

• maladie de Parkinson et mouvements anormaux (tremblementessentiel) ;

• peut-être certaines malformations artérioveineuses et caver-nomes.

La version basse fréquence de l’ExaAblate Neuro® (220 kHz) n’aà ce jour connu qu’une seule utilisation thérapeutique transcra-nienne, pour l’ablation de glioblastome récidivant. Le traitement aété suivi d’une hémorragie cérébrale mortelle, faisant suspendreles essais ultérieurs prévus [71].

L’équipe de Jeanmonod et Martin, à Zurich, a par contre traitéavec succès 12 patients affectés de douleurs neuropathiques en pra-tiquant une thalamotomie médiale sélective avec la version hautefréquence de l’ExAblate Neuro® (650 kHz). Ils rapportent une éléva-tion de la température à 51–60 ◦C et une lésion thermique visualiséeen IRM chez tous les malades. Le soulagement de la douleur a éténoté chez 49 % des patients à trois mois et 57 % à un an [61,62].

Toujours dans la douleur mais en extracrânien, des étudesanciennes avaient tenté de réaliser une commissurotomie spinale[76] ou une lyse du disque intervertébral [78]. La possibilité de réa-liser un blocage de conduction du nerf sciatique (testé chez le rat)suggère des applications potentielles dans la spasticité et la douleurneurogène [79].

4.3. Hémostase et occlusion vasculaire

Plusieurs études ont montré la capacité de l’HIFU de thrombo-ser des vaisseaux et arrêter ainsi le flux sanguin ou l’hémorragie[94–97]. L’intensité acoustique nécessaire est plus élevée que celleutilisée pour réaliser une nécrose de coagulation, de l’ordre de1000 W/cm2 et jusqu’à 9000 W/cm2.

La technique a été testée pour thromboser les anastomosesdes vaisseaux placentaires dans le syndrome de transfusion fœto-fœtale [95], dans l’hémorragie splénique [96] et hépatique [97]post-traumatique, avec des résultats encourageants.

Dans le cerveau, rien n’a encore été étudié, mais on peutenvisager des applications dans le traitement des malformationsartérioveineuses, des cavernomes, et la dévascularisation préopé-ratoire de certaines tumeurs (méningiomes).

4.4. Thrombolyse

Si les ultrasons focalisés à très haute puissance ont uneffet hémostatique lié à l’hyperthermie, les ultrasons focalisésà basse puissance (FUS) peuvent aider à dissoudre les caillotssanguins. Les intensités nécessaires sont basses, de l’ordre de0,2–1 W/cm2 similaires à celles utilisées en doppler transcrâniendiagnostique, mais avec des durées de tirs ultrasonores pluslongues [98,99]. Les ultrasons sont alors administrés seuls, ou encombinaison avec des médicaments fibrinolytiques [63,100]. Cer-taines équipes les ont associés à des microbulles [21,101].

Les mécanismes de la thrombolyse induite par ultrasons sontmal connus. Il est probable qu’ils soient dus avant tout à deseffets mécaniques directs des courants ultrasonores (cavitation,« acoustic streaming » et force de radiation) sur le caillot. Les ondesultrasonores améliorent également la pénétration des médica-ments fibrinolytiques au sein du caillot. Quant aux microbulles,soumises au champ ultrasonore, elles induisent des vibrations quis’ajoutent aux forces précédentes.

Plusieurs équipes ont développé des systèmes de thérapieexpérimentale utilisant des transducteurs transcrâniens de bassesintensités (type doppler transcrânien diagnostique) [102] ou inté-

grés dans des cathéters intravasculaires [100]. Les premiers essaisont concerné l’infarctus du myocarde [103], puis les accidentsvasculaires cérébraux ischémiques [64,65]. Dans le domaine del’AVC, deux grandes études ont été menées, visant à potentialiser le

206 E. Dervishi et al. / Neurochirurgie 59 (2013) 201–209

Fig. 5. Logiciel de planification SonicPlan (Supersonic Imagine). À droite sont fusionnées les images tomodensitométriques et IRM ; l’intersection des lignes correspond aup rs de tP ; the ine

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oint cible choisi. Le point cible est représenté en rouge, et chacun des transducteulanning software SonicPlan® (Supersonic Imagine). At right, CT and MR images fusionach transducer is presented by a blue point.

-PA avec un doppler transcrânien. Une étude multicentrique avaitommencé à tester un dispositif transcrânien à basse fréquence300 kHz) ; malgré des résultats initiaux prometteurs, elle a étérrêtée précocement du fait d’un taux élevé d’hémorragie céré-rale [64]. L’étude d’Alexandrov a utilisé un doppler transcrânienplus haute fréquence (2 MHz). Pratiqué dans les trois premièreseures après le début des symptômes, le traitement associant t-PA

ntraveineux et activation ultrasonore a montré une recanalisationomplète dans 49 % des cas, versus 30 % de recanalisation chez leroupe de contrôle avec t-PA seul [65].

.5. Délivrance ciblée des médicaments et des gènes

On sait désormais que les ultrasons peuvent faciliter et augmen-er la distribution des médicaments et des gènes [101,104].

Une première méthode utilise les ultrasons focalisés pournduire une élévation modérée de la température (hyperthermieouce) qui active localement des médicaments [105,106] ou desènes [107,108], directement ou par le biais de promoteurs ther-osensibles.Une autre méthode consiste à utiliser la « sonoporation »

109] (Miller et al., 2002 [110]). Dans ce cas, les ultrasonsocalisés altèrent de facon transitoire la membrane cellulaire,ugmentant la perméabilité capillaire et permettant le pas-age intracellulaire de molécules de différentes tailles ou poidsoléculaires. La « sonoporation » est liée aux effets mécaniques

es ultrasons : la cavitation et les courants acoustiques. Elleeut être potentialisée par l’injection intraveineuse de micro-ulles (Microbubbles-assisted FUS), qui augmentent la cavitationn abaissant son seuil et produisent, par ailleurs, en éclatant,es micro-courants acoustiques (« acoustic streaming »), altérantncore plus la membrane cellulaire. Il est également possible’encapsuler des médicaments et des gènes dans ces mêmes micro-ulles. Quand ils font éclater les bulles, les ultrasons libèrent lesédicaments dans le volume cible.

.6. Ouverture de la barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est un véritable obs-acle pour le passage des agents thérapeutiques dans le cerveau.resque 98 % des médicaments ne passent pas cette barrière

hérapie est représenté par un point bleu.tersection of lines corresponds to target point. The target point is presented in red and

physiologique. Classiquement, on ouvre la BHE grâce à des agentsosmotiques comme le mannitol ou l’alkyl-glycerol [111,112]. Maiscette ouverture est diffuse, avec toutes les conséquences quecela peut entraîner sur le tissu cérébral sain. Modifiée de facontransitoire et locale, la BHE permettrait le passage de certainsmédicaments prometteurs vers le cerveau.

Les ultrasons focalisés assistés par des microbulles pourraientréaliser ce but. L’ouverture des jonctions serrées des cellulesendothéliales est causée par les forces mécaniques, qui sont lerésultat des oscillations des microbulles, des courants acoustiquesdu liquide autour des microbulles et de la force de radiation [16].

La faisabilité de cette technique a été prouvée par plusieursétudes menées avec des agents de contraste. Il a ainsi été montréque l’ouverture de la BHE par ultrasons est transitoire et réversible(durée 4 à 6 heures) et qu’elle a l’avantage d’être focale, sélective,non invasive et sans dégât pour le tissu cérébral [16,36,37,56,57].

D’autres travaux ont été menés avec des agents thérapeutiques :passage d’anticorps dans le cerveau du rat [58] ; nette augmenta-tion du passage de la doxorubicine dans le cerveau normal de rat[59] et des gliomes 9L greffés chez le rat [73] ; multiplication par10 de la concentration intracérébrale de méthotrexate injecté en IVchez des lapins [60] ; augmentation de passage du BCNU dans unmodèle de gliome de rat, avec un ralentissement de la croissancetumorale et une prolongation de la survie [74] ; augmentation dedistribution de l’oxyde de fer MNPs et de l’épirubine, accompagnéedes mêmes résultats positifs sur la progression tumorale et la survie[75].

Par ailleurs, une étude récente a testé l’ouverture de la barrièrehémato-médullaire selon des modalités comparables [77].

4.7. Neuromodulation

La neuromodulation par ultrasons offre un immense champd’intérêt, qui pourrait largement servir les neurosciences etl’exploration des pathologies neurologiques et psychiatriques.Alternative aux techniques comme la stimulation cérébraleprofonde, la stimulation du nerf vague, les stimulations corti-

cales épidurales et sous-durales, la stimulation transcrânienne àcourant direct, la stimulation magnétique transcrânienne, la neu-romodulation ultrasonore pourrait bientôt devenir un outil noninvasif incontournable dans les explorations préthérapeutiques de

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eurochirurgie fonctionnelle (douleur, épilepsie, spasticité, mou-ements anormaux. . .). Les stratégies validées chez les animauxont appel à des ultrasons à basse fréquence et à basse intensité3,3–12,6 W/cm2, en dessous du seuil de cavitation), provoquantoit stimulation, soit suppression de la fonction visée [66–70].

. Conclusion

Les ultrasons focalisés constituent une prometteuse tech-ique en neurochirurgie. Ablation thermique à haute intensité,istribution locale de médicaments et de gènes, ouverturee la barrière hémato-encéphalique, thrombolyse, hémostase,euromodulation. . ., les nombreuses indications potentielles sontour la plupart en phase d’étude préclinique.

Beaucoup de travaux sont encore nécessaires avant le passagen clinique de routine. Du côté de la biologie, ils doivent permettrene meilleure connaissance des effets des ultrasons sur le cerveauormal et les différentes tumeurs ; la recherche d’éventuels effetsecondaires ou de toxicité sur les tissus sains est en particulierapitale. Du côté de la technologie, il faut améliorer le ciblage, lauissance et la fiabilité du matériel. Pourront alors commencer destudes de phases I et II, comparatives avec les traitements conven-ionnels, études qui devront apporter la preuve du bénéfice renduar ces techniques.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

Financement : Association pour la recherche sur le cancer ;gence nationale pour la recherche.

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