Laboratoire Sanofi France - Haute Autorité de Santé · 2017. 12. 20. · PRALUENT® (Alirocumab) – Avis d‘efficience HAS / Service évaluation économique et santé publique

PRALUENT® (Alirocumab) Laboratoire Sanofi France

Date de validation par la CEESP : 12 avril 2016

Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle

AVIS D’EFFICIENCE

Ce document a été validé par la Commission Evaluation économique et de santé publique en avril 2016 © Haute Autorité de santé – 2016

PRALUENT® (Alirocumab) – Avis d’efficience

HAS / Service évaluation économique et santé publique 3

Sommaire

Liste des abréviations ......................................................................................................................................... 5

1. Avis de la CEESP ................................................................................................................. 6

1.1 Contexte de l’étude ........................................................................................................................... 6

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS................................................................................................................................................... 6 1.2.1 Objectif de l’évaluation économique ......................................................................................................6 1.2.2 Analyse coût-efficacité ...........................................................................................................................6 1.2.3 Analyse d’impact budgétaire .................................................................................................................7

1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience .......................................................................................... 8

1.4 Données complémentaires ............................................................................................................. 10

2. Synthèse de l’analyse critique .......................................................................................... 11

3. Annexe 1 – Contexte de la demande ................................................................................ 14

3.1 Objet de la demande ...................................................................................................................... 14

3.2 Produit et indication concernés par la demande ............................................................................ 14

3.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché ............................................................................ 17

3.4 Historique du remboursement ........................................................................................................ 17

3.5 Documents support de l’analyse critique ....................................................................................... 17

4. Annexe 2 - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique .......................... 19

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée ......................................................................... 19 4.1.1 Objectif tel que proposé par les auteurs ..............................................................................................19 4.1.2 Analyse critique de l’objectif ................................................................................................................19

4.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique .......................................................... 19 4.2.1 Les choix structurants tels que présentées par les auteurs ................................................................19 4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants ..............................................................................21

4.3 La modélisation .............................................................................................................................. 24 4.3.1 La modélisation telle que présentée par les auteurs ...........................................................................24 4.3.2 Analyse critique concernant la modélisation .......................................................................................39

4.4 Mesure et valorisation des états de santé ...................................................................................... 48 4.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par les auteurs ...............................................48 4.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé .......................................................................52

4.5 Mesure et valorisation des coûts .................................................................................................... 53 4.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par les auteurs ...................................................................53 4.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts ...........................................................................................59

4.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité .................................................................... 59 4.6.1 Présentation par les auteurs ................................................................................................................59 4.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité ..................................72

5. Annexe 3 - Analyse critique détaillée du modèle d’impact budgétaire .......................... 76

5.1 Objectif de l’analyse proposée ....................................................................................................... 76 5.1.1 Objectif tels que proposé par les auteurs ............................................................................................76 5.1.2 Analyse critique de l’objectif ................................................................................................................76

5.2 Choix structurants de l’analyse d’impact budgétaire ...................................................................... 76 5.2.1 Les choix structurants tels que présentés par les auteurs ..................................................................76 5.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants ..............................................................................83

5.3 Résultats ......................................................................................................................................... 86 5.3.1 Les résultats de l’analyse d’impact budgétaire tels que présentés par les auteurs .............................86 5.3.2 Analyse critique concernant les résultats de l’analyse d’impact budgétaire ........................................88



5.4 Analyses de sensibilité ................................................................................................................... 89 5.4.1 L’analyse de sensibilité du modèle telle que présentée par les auteurs .............................................89 5.4.2 Analyse critique concernant l’analyse de sensibilité du modèle ..........................................................90

6. Annexe 5 – Echange avec l’industriel .............................................................................. 91

Bibliographie ................................................................................................................................................... 107 Liste des tableaux ........................................................................................................................................... 109 Liste des figures .............................................................................................................................................. 112



Liste des abréviations

AMM ...... Autorisation de Mise sur le Marché

ASMR.... Amélioration du Service Médical Rendu

AVC ....... Accident vasculaire cérébral

CEESP .. Commission évaluation économique et de santé publique

CEPS .... Comité économique des produits de santé

ECV ....... Evénement cardiovasculaire

EI ........... Evénement indésirable

HAS ....... Haute Autorité de Santé

HF…….. Hyperlipidémie familiale

HFhe…….. Hyperlipidémie familiale hétérozygote

HR……...Hazard ratio

HT……...Hors taxe

LDL…… low-density lipoprotein

PPTTC .. Prix Public Toutes Taxes Comprises

PS……. Prévention secondaire

QALY .... Quality Adjusted Life Year

RCP ...... Résumé des caractéristiques du produit

RCV ...... Risque cardiovasculaire

RDCR.... Ratio différentiel coût-résultat

SCA ....... Syndrome coronarien aigu

TTC…….Toutes taxes comprises



1. Avis de la CEESP

1.1 Contexte de l’étude

L’examen de l’évaluation économique relative à l’alirocumab (Praluent®) s’inscrit dans le cadre du décret n°2012-1116 du 2 octobre 2012.

Cette évaluation soutient une demande d’inscription du laboratoire Sanofi France sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics dans l’indication du produit.

L’alirocumab (Praluent®) « est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :

en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou,

seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées. »

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS

1.2.1 Objectif de l’évaluation économique

L’industriel évalue l’efficience de l’alirocumab (Praluent®) dans l’indication demandée au rembour-sement (plus restreinte par rapport à celle de l’AMM), à savoir dans les situations prioritaires où le besoin d’autres options thérapeutiques est important pour la prise en charge de l’hypercholestérolémie :

chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec un taux de LDL-C>160mg/dL ou en prévention secondaire avec un taux de LDL-C>100mg/dL, malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autre hypolipémiant;

chez les patients ayant une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire avec un taux de LDL-C>100mg/dL et un niveau de risque aggravé (soit patients diabétiques, soit patients coronariens polyvasculaires ou avec évènements coronariens récurrents), malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autre hypolipémiant ;

chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées, avec un taux de LDL-C>100mg/dL et en prévention secondaire.

L’évaluation de l’efficience est réalisée dans l’indication pour laquelle une ASMR de niveau III est sollicitée.

1.2.2 Analyse coût-efficacité

Indépendamment des trois sous-populations d’analyse, la méthode sur laquelle repose l’évaluation médico-économique soulève quatre réserves importantes, qui portent sur :

L’absence de données en morbi-mortalité de l’alirocumab, qui impose i) le recours à un critère d’efficacité biologique intermédiaire (réduction du taux de LDL-C) ii) ainsi qu’à une estimation indirecte des effets du traitement sur la réduction des évènements cardiovasculaires à partir d’une relation uniquement observée sous statines à haute dose ; générant une incertitude importante ;



L’estimation de l’efficacité des traitements en termes de réduction du taux de LDL-C sur des sous-groupes non prévus aux protocoles ;

L’impossibilité d’évaluer l’efficience de l’alirocumab en fonction de sa place dans la stratégie thérapeutique, en substitution ou en ajout d’ézétimibe (Ezetrol®) (2ème ligne ou 3ème ligne de traitement et plus), compte tenu des données d’efficacité disponibles pour les sous-populations demandées au remboursement.

L’hypothèse selon laquelle l’efficacité de l’alirocumab serait identique quelle que soit sa place dans la stratégie n’est pas recevable du fait que i) la place de l’alirocumab dans la stratégie ne correspond pas à un critère de stratification dans les essais et ii) cette hypothèse n’est pas testée dans les sous-populations d’intérêt.

L’estimation des coûts des évènements cardiovasculaires et l’absence d’analyse de sensibilité prenant en compte toute l’incertitude.

Des réserves spécifiques aux sous-populations sont émises, dont une réserve majeure chez les patients non-HFhe et une réserve importante chez les patients HFhe.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire (non-HFhe), la méthode sur laquelle repose l’évaluation médico-économique soulève une réserve majeure, visant l’absence de robustesse des données introduites dans le modèle pour documenter le critère de réduction du LDL-C (analyse en sous-groupe représentant 15% et 18% des populations totales des essais COMBO I et COMBO II).

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhe), la méthode sur laquelle repose l’évaluation médico-économique proposée pour la comparaison de l’alirocumab en ajout à statine±ézétimibe versus statine±ézétimibe1 est acceptable, bien qu’elle soulève une réserve importante, en raison de l’absence d’analyse de l’efficience distinguant deux sous-populations : les patients en prévention primaire et les patients en prévention secondaire.

Chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées, la méthode sur laquelle repose l’évaluation médico-économique proposée pour la comparaison de l’alirocumab versus ézétimibe ne soulève pas de réserves importantes spécifiques, autres que celles mentionnées de façon globale pour l’ensemble des populations.

L’ensemble des réserves est détaillé dans l’annexe de l’avis et synthétisées pages 11, 12 et 13.

1.2.3 Analyse d’impact budgétaire

L’analyse d’impact budgétaire présentée se fonde sur des estimations de coûts issues des résul-tats du modèle d’efficience. L’ensemble des réserves émises dans le cadre de l’analyse coût-résultat affecte donc également l’analyse d’impact budgétaire.

La CEESP soulève des réserves importantes propres à l’analyse d’impact budgétaire qui limitent la portée de l’analyse présentée :

Concernant les choix structurants :

- La méthode de calcul des populations rejointes (populations cibles et parts de marché considérées) a été peu explicitée et présente des incohérences, générant une incerti-tude forte sur les résultats de l’analyse ;

- L’hypothèse de répartition constante des bénéfices en termes d’évènements cardiovas-culaires évités sur les 5 premières années surestime les coûts évités par l’alirocumab.

Concernant la présentation des résultats et les analyses de sensibilité :

1 Comparaison qui s’apparente à la comparaison « statine/ézétimibe + alirocumab » versus « statine/ézétimibe + place-

bo » réalisée par l’industriel.



- Les résultats n’ont pas été suffisamment détaillés ; seuls les résultats nets ont été pré-sentés et ne permettent pas de distinguer la place d’alirocumab dans la stratégie théra-peutique, le coût total, ainsi que le détail des postes de coûts.

- Les analyses de sensibilité sont insuffisamment développées pour renseigner l’incertitude relative à la modélisation de l’impact budgétaire.

1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience

La CEESP souligne que les résultats présentés reposent sur un critère d’efficacité biolo-gique intermédiaire avec une incertitude forte quant à son extrapolation en termes de mor-bi-mortalité.

La CEESP note que l’acceptabilité des résultats présentés est variable selon les populations étu-diées.

Considérant la réserve méthodologique majeure émise sur l’analyse portant sur la sous-population des patients ayant une hypercholestérolémie non familiale en prévention secon-daire, la CEESP conclut que l’efficience n’est pas démontrée chez ces patients, qui repré-sentent 54% de la population cible selon l’estimation de l’industriel.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, quelle que soit la ligne de traitement d’instauration (36% de la population cible), le RDCR estimé moyen de l’alirocumab en ajout à statine±ézétimbe versus statine±ézétimibe est de 135 275€/QALY [IP95% 82 505€/QALY ; 273 631€/QALY].

Chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées, en 2ème ligne de traitement (10% de la population cible), le RDCR estimé moyen de l’alirocumab versus ézétimibe est de 148 272€/QALY [IP95% 71 421€/QALY ; 451 207€/QALY].

L’incertitude générée par les données d’efficacité, d’utilité et de coût peut être considérée comme faible chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et modérée chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. En effet, sous les hypothèses et les choix méthodologiques retenus dans l’analyse de référence, les propensions à payer correspondant à un degré de confiance de 80% qu’alirocumab maximise le bénéfice net sont proches des RDCR estimés.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’alirocumab maximise le bénéfice net avec une probabilité de 80% pour une propension à payer de 180 000€/QALY ;

Chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées, l’alirocumab maximise le bénéfice net avec une probabilité de 80% pour une propension à payer de 216 000€/QALY.

Les résultats semblent également robustes au regard des hypothèses et des choix méthodolo-giques retenus dans la modélisation, à l’exception des sources de données utilisées pour estimer le lien entre la réduction des évènements cardiovasculaires et la réduction du taux de LDL-C et de la calibration réalisée pour ajuster les risques d’évènements cardiovasculaires en France par rap-port à ceux estimés au Royaume-Uni. Dans les deux cas, les choix retenus par l’industriel dans l’analyse de référence sont défavorables au produit.

La CEESP attire l’attention sur le fait que le rapport coût-résultat de l’alirocumab sera fortement influencé par les conditions d’utilisation du produit en pratique clinique. Dans ce cas, un renforcement des conditions de prescription du produit permettrait d’encadrer son utilisation en pratique réelle. Les résultats de la présente évaluation ne sont valables que pour les taux de LDL-C minimum choisis par l’industriel, au regard des recommandations (>100mg/dL chez les patients en prévention secondaire et >160mg/dL chez les patients ayant une



hypercholestérolémie familiale hétérozygote en prévention primaire). Le taux de LDL-C initial ayant un impact non négligeable sur les résultats (augmentation de 30% du RDCR pour une baisse de 15% du taux de LDL-C initial), une extension des prescriptions se traduirait par une augmentation des RDCR et de l’impact budgétaire.

La CEESP note qu’il existe une incertitude forte sur l’estimation des populations cibles théoriques, notamment celles des patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et des patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées, en l’absence de définition consensuelle compte tenu du fait que les diagnostics et définitions utilisés pour identifier ces deux populations peuvent varier en pratique réelle (diagnostic clinique ou génétique moléculaire pour les hétérozygotes, définition non établie pour l’intolérance). Un risque d’augmentation du nombre des prescriptions de l’alirocumab n’est alors pas à exclure, avec un nombre de patients traités par l’alirocumab en pratique réelle potentiellement plus élevé que prévu.

Par ailleurs, la CEESP insiste sur le niveau de prix revendiqué par rapport aux gains de santé es-timés à long terme pour l’alirocumab (résultats extrapolés sur des critères biologiques nécessitant d’être confirmés par des données de morbi-mortalité, après actualisation à un taux de 4%). En effet, les gains moyens d’espérance de vie sont peu importants relativement à l’espérance de vie moyenne estimée avec les traitements de fond déjà disponibles, à 15 années chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et 10 années chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées: de +5,5 mois chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote à +4,7 mois chez les patients intolérants aux sta-tines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. Compte tenu du coût du traitement au prix revendiqué, cela se traduit par des RDCR moyens très élevés de plus de 100 000€/QALY.

A ce propos, les analyses présentées montrent qu’une réduction du prix de l’alirocumab se traduit par une réduction proportionnelle du RDCR.

Enfin, la CEESP rappelle que l’evolocumab (Repatha®), produit de la même classe thérapeutique des inhibiteurs de PCSK9 avec des indications similaires, a été évalué par la CEESP mais n’a pas été pris en compte dans la présente évaluation, principalement en raison du développement con-comitant de ces deux molécules. L’intégration de l’ensemble des stratégies pertinentes est suscep-tible de modifier les résultats.

La CEESP souligne que les résultats présentés ci-dessous reposent sur un cri-tère d’efficacité biologique intermédiaire avec une incertitude forte quant à son extrapolation en termes de morbi-mortalité.

L’efficience de l’alirocumab n’est pas démontrée chez les patients ayant une hypercholestérolémie non familiale non contrôlée en prévention secondaire (N=81 000, soit 54% de la population cible).

Le RDCR moyen est très élevé (135 275€/QALY versus statines±ézétimibe) chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (N=55 000, soit 36% de la population cible).

Le RDCR moyen est très élevé (148 272€/QALY versus ézétimibe) chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées (N=15 000, soit 10% de la population cible).

Dans les deux populations pour lesquelles l’efficience peut être estimée, il existe une forte incertitude sur l’identification des patients et la quantification de la taille des populations cibles en pratique réelle. Par conséquent, un risque d’augmentation du nombre des prescriptions, amenant à traiter davantage de pa-tients potentiellement moins à risque, ne peut être exclu, pouvant se traduire par une augmentation du RDCR et de l’impact budgétaire.



1.4 Données complémentaires

Une évaluation de l’efficience de l’alirocumab, dans la stratégie thérapeutique, est attendue sur la base des données de morbi-mortalité de l’essai ODYSSEY OUTCOMES.

Afin de préciser la place de l’alirocumab dans la stratégie thérapeutique, il est nécessaire de pou-voir distinguer les comparateurs « ézétimibe seul» et « statines + ézétimibe ».



2. Synthèse de l’analyse critique

Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux.

Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.

Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un impact at-tendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).

Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.

Tableau 1 : Synthèse de l’analyse critique de l’évaluation économique

Libellé de la réserve - + ++

Choix structurants

Absence de prise en compte du comparateur évolocumab (Repatha®) et

d’identification des autres hypolipémiants utilisés chez les patients intolérants aux statines (nutraceutiques, résines chélatrices de sels biliaires…) et non argumentation de l’absence d’impact attendu sur l’efficience du produit.

-

Impossibilité d’évaluer l’efficience d’alirocumab en fonction de sa place dans la stratégie thérapeutique, en substitution ou en ajout d’ézétimibe (Ezetrol

®), compte

tenu des données d’efficacité disponibles pour les sous-populations demandées au remboursement :

- Chez les patients HFhe, impossibilité d’évaluer l’efficience selon la ligne de traitement, seule la comparaison « alirocumab + statine +/-ézétimibe » versus « statine +/-ézétimibe » est envisageable

- Chez les patients non HFhe et intolérants aux statines, impossibilité d’estimer l’efficience d’alirocumab en 3

ème ligne de traitement.

L’hypothèse selon laquelle l’efficacité de l’alirocumab serait identique quelle que soit sa place dans la stratégie n’est pas recevable du fait que i) la place de l’alirocumab dans la stratégie ne correspond pas à un critère de stratification dans les essais et ii) cette hypothèse n’est pas testée dans les sous-populations d’intérêt.

+

Modélisation

Absence de prise en compte de l’état « insuffisance cardiaque » -

Absence de données de morbi-mortalité nécessitant l’estimation d’une relation entre la réduction des ECV et la réduction du taux de LDL-C, observée pour les statines et transposée à l’alirocumab, malgré un mécanisme d’action différent.

+

Concernant l’estimation des risques d’ECV : - Modélisation non spécifique des risques d’ECV dans les états avancés qui ne

tiennent plus compte des antécédents propres des patients - Absence de présentation de l’ajustement des risques d’ECV sur le statut diabé-

tique et l’âge de la population simulée

-

Concernant la calibration appliquée entre le RU et la France - Absence de facteur de calibration entre la population hollandaise et la population

française chez les patients HFhe et absence d’analyse de sensibilité -

Concernant la population non HFhe :

Les données d’efficacité d’alirocumab ne sont pas robustes : analyse non prévue au protocole d’un sous-groupe de patients à haut risque cardiovasculaire avec un taux de LDL-C > 100mg/dL dans deux essais COMBO I et COMBO II représentant respectivement 15,2% et 18% des patients inclus dans ces essais.

++

Estimation de l’efficacité d’alirocumab en poolant de façon naïve les deux essais, alors que le design de ces deux essais est différent.

+

Absence de prise en compte de l’effet traitement relatif dans les essais versus le bras comparateur

-

Concernant la population HFhe :

Données d’efficacité d’alirocumab issues d’une analyse non prévue au protocole +



d’un sous-groupe de patients à haut risque cardiovasculaire (LDL-C > 160mg/dL en prévention primaire et LDL-C > 100mg/dL en prévention secondaire) dans deux essais FH I et FH II représentant respectivement 54% et 42% des patients inclus dans les essais.

Absence de distinction des données d’efficacité d’alirocumab en fonction du statut prévention primaire(PP)/prévention secondaire(PS) et représentativité non connue des patients en PP et PS dans les essais cliniques

+

Absence de prise en compte de l’effet traitement relatif dans les essais versus le bras comparateur

-

Données d’efficacité d’ézétimibe évaluées à partir de l’essai COMBO II effectué chez une population non HFhe

-

Concernant la population intolérante aux statines :

Données d’efficacité d’alirocumab issues d’une analyse non prévue au protocole d’un sous-groupe de patients à haut risque cardiovasculaire dont le LDL-C > 100mg/dL à partir de l’essai ALTERNATIVE représentant 45% des patients inclus dans les essais.

+

Impossibilité d’identifier précisément cette population dans la base LPD-Cegedim : incertitude sur la prévalence des facteurs de risques dans cette population et sur son impact sur le RDCR

-

Validation externe du modèle insuffisante -

Mesure et valorisation des états de santé

La méthode de recueil des données d’utilité initiales et la façon dont elles sont combi-nées par profil de risques n’est pas détaillée.

-

Non prise en compte des effets secondaires. -

Mesure et valorisation des coûts

Méthodologie peu fiable pour l’estimation des coûts de suivi des ECV sans tenir compte des recommandations de prise en charge.

+

Pas d’ajustements des coûts rétrospectifs sur l’indice des prix à la consommation. -

Résultats et analyses de sensibilité

Absence de discussion sur la transférabilité des résultats en vie réelle -

Tableau 2 : Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire

Libellé de la réserve - + ++

Choix structurants

Modélisation mensuelle pas informative. -

Absence de prise en compte du comparateur évolocumab (Repatha®) et

d’identification des autres hypolipémiants utilisés chez les patients intolérants aux statines (nutraceutiques, résines chélatrices de sels biliaires…).

-

Le calcul de la population cible n’est pas clair :

Il existe des incohérences de méthode entre le dossier initial pour lequel les calculs étaient explicités mais peu détaillés, et la réponse lors de l’échange technique qui n’explicite pas les mêmes calculs.

Présence d’incohérences et erreurs de calcul (population non-HFhe et intolé-rants aux statines), parts de marché non justifiées.

+

L’hypothèse de répartition des bénéfices cliniques (via les coûts des ECV évités) pour alirocumab est en faveur du produit. L’application d’un coût évité moyen constant sur les 5 années de l’horizon temporel, surestime ce coût pour les premières années de traitement (qui sont plus nombreux sur cet horizon temporel court ne permettant pas de suivi à long terme des nouveaux patients traités).

+

Incohérence entre le coût d’ézétimibe dont le calcul a été détaillé lors de l’échange technique, et celui utilisé dans le modèle.

-



Présentation des résultats et analyses de sensibilité

Présentation des résultats peu détaillée limitant l’information fournie.

- Seuls les résultats nets sont présentés. Pas d’information sur le coût total du traitement (prenant en compte les traitements associés : statines et ézé-timibe ; prenant en compte les EI).

- La présentation des résultats ne distingue pas les lignes de traitements éva-luées (2

ème et 3

ème ligne).

- Pas de détail sur l’évolution des ressources consommées et les postes de coûts.

+

Pas de validation des résultats du modèle. -

Analyses de sensibilité peu informatives.

- Faibles variations des parts de marché et des coûts évités testées.

- Suppression suite à l’échange technique de la possibilité de tester l’effet (sur les coûts évités) de la répartition des patients selon les doses administrées.

+



3. Annexe 1 – Contexte de la demande

3.1 Objet de la demande

L’évaluation économique de l’alirocumab (Praluent®) dans son indication est déposée auprès de la CEESP par le laboratoire Sanofi France dans le cadre d’une première inscription sur la liste des médicaments agréés aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics.

La demande entre dans le cadre du décret du 2 octobre n°2012-116 :

l’industriel revendique une ASMR III pour son indication ;

le chiffre d’affaires prévisionnel toutes indications confondues a été estimé à près de XXXXX XXXXX TTC pour la 2ème année de commercialisation ;

3.2 Produit et indication concernés par la demande

L’alirocumab (Praluent®) est un anticorps monoclonal entièrement humain avec un nouveau mode d’action, qui inhibe la PCSK9 (pro-protéine convertase subtilisine/kexine type 9). En ciblant cette enzyme, l’alirocumab empêche ainsi le PCSK9 de se fixer aux récepteurs du LDL (LDL-R) à la surface des cellules hépatiques, ce qui évite la dégradation des LDL-R hépatiques. L’augmentation du nombre de LDL-R hépatiques se traduit par une réduction associée du LDL-C sérique. L’alirocumab (Praluent®) est le deuxième représentant de sa classe.

L’effet de l’alirocumab (Praluent®) sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pas encore été déterminé. Les résultats d’une étude en morbi-mortalité, incluant 18 000 patients, sont atten-dus fin 2017 (étude ODYSSEY OUTCOMES). L’efficacité de l’alirocumab (Praluent®) a été éva-luée sur la réduction du taux de LDL-C à 24 semaines.

Indications concernées par la demande

L’indication du produit est la suivante :

« Praluent est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :

en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou,

seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées. »

La demande d’inscription établie par l’industriel est restreinte par rapport à l’indication de l’AMM.

La demande d’inscription concerne les patients avec un taux de LDL-C au-dessus de l’objectif thé-rapeutique, malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autre hypolipémiant, et qui présentent :

une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhe) avec un taux de LDL-C>160 mg/dL ou en prévention secondaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C >100 mg/dL ;

une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C>100 mg/dL et un niveau de risque aggravé (soit patients diabétiques, soit patients coronariens polyvasculaires ou avec évènements coronariens récurrents) ;

Chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre indiquées avec un taux de LDL-C>100 mg/dL et en prévention secondaire athérosclérotique.



Stratégie thérapeutique

La prise en charge de l’hypercholestérolémie est guidée par le niveau de LDL-C à atteindre, défini en fonction du niveau de risque cardiovasculaire du patient, selon une stratégie d’intensification progressive : mesures hygiéno-diététiques, adjonction d’une statine avec la possibilité d’augmenter l’intensité du traitement, association d’un autre agent hypolipémiant (principalement ézétimibe ; chélateurs des acides biliaires, fibrate).

Selon l’industriel, l’alirocumab peut être utilisé soit :

en 2ème ligne, c’est-à-dire en substitution à l’ézétimibe, en association à une statine à dose maximale tolérée chez les patients HFhe et non HFhe ou seul chez les patients intolérants aux statines,

en 3ème ligne c’est-à-dire en association avec ézétimibe et une statine à dose maximale tolérée chez les patients HFhe et non HFhe ou en association à d’autres thérapies hypolipémiantes, dont ézétimibe, chez les patients intolérants aux statines.

L’alirocumab s’administre par auto-injection sous-cutanée par l’intermédiaire d’un stylo pré-rempli ou d’une seringue pré-remplie. L’administration peut être réalisée par le patient lui-même ou bien par un aidant, après formation par un professionnel de santé. La dose initiale habituelle de l’alirocumab est de 75mg toutes les deux semaines. Les patients qui nécessitent une diminution plus importante du taux de LDL-C (>60%) peuvent démarrer ou ajuster le traitement à la dose de 150mg toutes les deux semaines.

Données cliniques disponibles

Le développement clinique de l’alirocumab s’appuie sur 10 études de phase III internationales, multicentriques, randomisées, en double aveugle. Parmi elles, 7 études ont été spécifiquement menées dans le cadre de l’indication de l’AMM, ce sont les données issues de ces dernières qui ont été utilisées dans le modèle médico-économique. L’objectif principal était de démontrer la su-périorité de l’alirocumab sur la réduction du taux de LDL-C à 24 semaines par rapport au placebo ou par rapport à l’ézétimibe.

Les 7 essais utilisés ayant fourni les données pour le modèle avaient pour principaux critères d’inclusion suivants :

LONG TERM : LDL-C≥100 mg/dL pour les patients à très haut risque cardiovasculaire, LDL-C≥70 mg/dL, pour les patients à haut risque cardiovasculaire

FH I : patients présentant une HFhe, LDL-C≥70 mg/dL pour les patients en prévention secondaire LDL-C≥100 mg/dL pour les patients en prévention primaire

FH II : patients présentant une HFhe, LDL-C≥70 mg/dL pour les patients en prévention secondaire, LDL-C≥100 mg/dL pour les patients en prévention primaire

HIGH FH : patients présentant une HFhe, LDL-C≥160 mg/dL

COMBO I : patients présentant une hypercholestérolémie non familiale, LDL-C≥100 mg/dL pour les patients à très haut risque cardiovasculaire, LDL-C≥70 mg/dL pour les patients à haut risque cardiovasculaire

COMBO II : hypercholéstéromie non familliale, LDL-C≥100 mg/dL pour les patients à très haut risque cardiovasculaire, LDL-C≥70 mg/dL pour les patients à haut risque cardiovasculaire

ALTERNATIVE : patients présentant une HFhe ou hypercholéstérolémie non familliale, risque cardiovasculaire modéré, élevé ou très élevés, intolérance aux statines



Figure 1. Etudes de phase III en fonction des populations et comparateurs (Source : rapport technique, octobre 2015).

A l’exception de l’étude ALTERNATIVE menée sur des patients intolérants aux statines, tous les autres essais ont été effectués sur des patients traités par statine en dose maximale tolérée.

Cinq essais comparant statine +/- ézétimibe + alirocumab vs statine +/- ézétimibe + placebo.

Tableau 3. Caractéristiques des essais cliniques versus statine+/-ézétimibe (Source : SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016).

LONG TERM FH I FH II HIGH FH COMBO I

Age moyen 60,5 51,9 53,2 50,6 63,0

Nombre de patient rando-misé

1 533 (alirocu-mab)

788 (placebo)

323 (alirocu-mab)

163 (placebo)

167 (alirocu-mab)

82 (placebo)

72 (alirocumab) 35 (placebo)

209 (alirocu-mab)

107 (placebo)

Paramètres de stratification

NR NR NR NR NR

LDL-c moyen initial

122 mg/dL 145 mg/dL 134 mg/dL 198 mg/dL 102 mg/dL

% sous ézé-timibe

8,5% 57,0% 66,3% 24,3% 8,2%

Comparateur placebo placebo placebo placebo placebo

Résultat à 24sem

-61,9% (com-paré au place-

bo)


bo)


bo)


bo)


bo)

Un essai comparant statine + alirocumab vs statine + ézétimibe (COMBO II) et un essai comparant alirocumab vs ézétimibe (ALTERNATIVE).



Tableau 4. Caractéristiques des essais versus statine+ézétimibe ou versus ézétimibe seul (Source : SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016).

COMBO II ALTERNATIVE

Age moyen 61,6 63,4

Nombre de patient randomisé 479 (alirocumab) 241 (ézetimibe)

126 (alirocumab) 125 (ézetimibe)

Paramètres de stratification NR NR

LDL-c moyen initial 107 mg/dL 105 mg/dL

% sous ézétimibe NR NR

Comparateur ézétimibe ézétimibe

Résultat à 24sem -29,8% (comparé à l’ézetimibe) -30,4% (comparé à l’ézetimibe)

Population cible

La population concernée par la demande d’inscription est estimée par l’industriel à environ 151 000 patients par an en France.

Cette population de 151 000 patients se répartit de la façon suivante :

55 000 patients HFhe (36%) ;

81 000 patients non HFhe (54%) ;

15 000 patients intolérants aux statines (10%).

La population rejointe à 5 ans est estimée à XXXXX patients par an.

Prix et dépense

Le laboratoire revendique un PFHT de XXXXX € (soit un PPTTC de XXXXX €) pour une injection, soit un prix d’alirocumab annuel de XXXXX € PFHT (XXXXX € PTTC).

Le montant remboursable annuel attendu à cinq ans (2021) au prix revendiqué est estimé à XXXXX euros.

3.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché

L’autorisation européenne de mise sur le marché de l’alirocumab (Praluent®) dans l’indication con-cernée par la demande a été accordée le 23 septembre 2015.

3.4 Historique du remboursement

Il s’agit de la première demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux as-surés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics.

3.5 Documents support de l’analyse critique

Cinq documents transmis lors du dépôt de dossier par l’industriel à la HAS ont fait l’objet d’une analyse critique :

Un rapport de présentation ;

Un rapport technique de l’étude d’efficience ;

Une version électronique du modèle d’efficience au format Excel par sous-population ;

Un rapport technique de l’étude d’impact budgétaire ;

Une version électronique du modèle d’impact budgétaire au format Excel par sous-population ;



La bibliographie du rapport technique.

Une liste de questions techniques a été adressée à l’industriel. Une réponse écrite a été fournie et l’analyse critique tient compte de cette réponse.

Des documents complémentaires ont également été fournis dans le dossier :

Le dossier du CEPS ;

Le dossier technique de la CT.

L’analyse critique évalue la recevabilité de l’évaluation économique au regard du guide méthodo-logique en vigueur (HAS, 2011).



4. Annexe 2 - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée

4.1.1 Objectif tel que proposé par les auteurs

L’évaluation a pour objectif d’analyser l’efficience de l’alirocumab (Praluent®), en évaluant le rap-port différentiel coût-résultat de l’alirocumab comparé à la prise en charge actuelle en France, dans plusieurs populations à haut risque cardiovasculaire, ne parvenant pas à réduire leur taux de LDL-C en dessous de l’objectif thérapeutique malgré un traitement par statine et/ou ézétimibe : patients HFhe en prévention primaire ou secondaire, patients non HFhe ayant un niveau de risque aggravé et patients intolérants aux statines en prévention secondaire

4.1.2 Analyse critique de l’objectif

L’approche choisie d’une analyse coût-résultat répond à l’objectif d’une évaluation de l’efficience. L’objectif est clairement défini.

L’évaluation proposée a pour objectif d’analyser l’efficience de l’alirocumab dans les populations demandées au remboursement. Elle ne permet pas de documenter l’efficience du produit dans l’ensemble de l’AMM obtenue, compte tenu des taux de LDL-C minimum choisis par l’industriel pour la demande de remboursement, au regard des recommandations.

L’évaluation de l’efficience du produit n’est donc valable que pour les patients avec un taux de LDL-C >100mg/dL (pour toutes les sous-populations) ou >160 mg/dL (pour les patients HFhe en prévention secondaire), et chez les patients sous statine à dose maximale tolérée ou chez ceux présentant une intolérance ou une contre-indication aux statines. L’efficience du produit est incon-nue dans une situation de prescription chez des patients avec un taux de LDL-C inférieur ou chez qui la dose maximale tolérée de statine n’est pas atteinte.

4.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique

4.2.1 Les choix structurants tels que présentées par les auteurs

L’analyse économique et le choix du critère de résultat

L’étude réalisée est une analyse coût-utilité dont le résultat est exprimé en coût par QALY.

L’étude est complétée par une analyse de type coût-efficacité dont le critère de résultat de santé s’exprime en années de vie gagnées.

La perspective

La perspective collective est retenue pour l’évaluation des coûts.

L’horizon temporel et l’actualisation

L’horizon temporel du modèle retenu varie en fonction de la population considérée : le devenir des patients est simulé jusqu’à la 90ème année de la cohorte. Cet horizon temporel est jugé comme suffisamment long pour prendre en compte l’ensemble des différentiels de coûts et de résultats. Un horizon temporel jusqu’à la 85ème année de la cohorte est testé en analyse de sensibilité.

Le taux d’actualisation est de 4% jusqu’à 30 ans, avec une décroissance jusqu’à 2% au-delà. Il est appliqué aux coûts et aux résultats de chaque traitement. Des taux d’actualisation de 0% et 6% sont testés en analyse de sensibilité.



La population d’analyse

La population d’analyse est plus restreinte que la population d’AMM mais elle correspond à la celle de la demande de remboursement. Elle est répartie en 3 groupes :

Patients HFhe : patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec un taux de LDL-C > 160 mg/dL (prévention primaire) ou en prévention secondaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL.

Patients non HFhe : patients ayant une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL et un niveau de risque aggravé (patients diabétiques ou patients polyvasculaires2).

Patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL et en prévention secondaire athérosclérotique.

Les stratégies comparées

Compte tenu de sa place dans la stratégie thérapeutique, l’alirocumab peut être administré en 2ème ligne (en substitution à l’ézétimibe) ou en 3ème ligne (en sus de l’ézétimibe).

Chez les patients HFhe et non HFhe traités par statine seule à dose maximale tolérée, les straté-gies à comparer en 2ème ligne de traitement sont les suivants :

statine + alirocumab ;

statine + ézétimibe.

Chez les patients HFhe et non HFhe traités par statine à dose maximale tolérée ET ézétimibe (ou un autre hypolipémiant), les stratégies à comparer en 3ème ligne de traitement sont les suivantes :

statine + ézétimibe + alirocumab ;

statine + ezétimibe + placebo.

Chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées, les stra-tégies à comparer en 2ème ligne de traitement sont les suivantes :

alirocumab ;

ézétimibe.

Chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées, les stra-tégies à comparer en 3ème ligne de traitement sont les suivantes :

ézétimibe + alirocumab ;

ézétimibe + placebo.

En 2ème ligne de traitement, l’alirocumab est donc directement comparé à l’ézétimibe, tandis qu’en 3ème ligne de traitement, l’alirocumab est comparé à un placebo ; l’ézétimibe étant alors considéré comme un traitement de fond, au même titre que les statines.

La prise en compte de l’ézétimibe comme traitement hypolipémiant se justifie par le fait que l’association d’une statine à l’ézétimibe représente la quasi-totalité des prescriptions (95%) chez les patients traitées par une association d’au moins deux hypolipémiants (LDP-CEGEDIM 2013).

Les fibrates ne constituent pas, d’après les auteurs, une alternative de prise en charge compte tenu de leur efficacité modérée sur la réduction du LDL-C et de leur faible taux de prescription en association avec une statine en raison du risque d’augmentation de la toxicité musculaire.

Les résines échangeuses d’ions et l’aphérèse sont également deux stratégies qui ont été exclues de l’analyse par les auteurs en raison de leur faible utilisation dans la prise en charge de la popula-tion ciblée.

2 Les patients polyvasculaires regroupent les patients coronariens polyvasculaires ou les patients avec des évènements

coronariens récurrents.



L’évolocumab (Repatha®), concurrent d’alirocumab développé par Amgen, n’a également pas été inclus dans l’analyse en raison de l’absence d’information concernant les populations cibles de-mandées au remboursement pour l’évolocumab ainsi que son prix. Selon les auteurs, l’évolocumab et l’alirocumab ayant des modes d’action similaires, l’efficacité et les coûts des deux produits sont supposés être similaires sur des sous populations identiques, ce qui conduirait à une efficience probablement équivalente.

4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants

L’analyse économique et le choix du critère de résultat

L’analyse principale de type coût-utilité complétée par l’analyse coût-efficacité sur les années de vie gagnées est conforme aux recommandations méthodologiques de la HAS.

La perspective

Le choix de la perspective est conforme aux recommandations méthodologiques de la HAS.

L’horizon temporel et l’actualisation

L’horizon temporel est adapté au caractère chronique de la maladie et conforme aux recommanda-tions de la HAS.

Le taux d’actualisation retenu est conforme aux recommandations de la HAS.

La population d’analyse

La définition de la population d’analyse est conforme à la population demandée au rembourse-ment.

Les auteurs ont choisi de scinder la population d’analyse en 3 grandes catégories (HFhe, non HFhe et intolérant aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées) ce qui se justifie par le fait que chacune de ces sous-populations présente des caractéristiques et des profils de risque différents. Par ailleurs, ces trois sous-populations correspondent aux indications sur lesquelles porte l’AMM.

Les taux de LDL-C minimum choisis par les auteurs pour définir cette population à haut risque car-diovasculaire sont cohérents avec les recommandations de prise en charge de l’hypercholestérolémie actuellement en vigueur. Cependant, en pratique réelle, il existe une incerti-tude sur le respect de ces taux par les prescripteurs.

En particulier, la définition d’une intolérance aux statines n’est pas clairement établie par les socié-tés savantes en termes de diagnostic et de prise en charge, ce qui peut conduire à une identifica-tion incertaine et variable de cette population cible en pratique courante.

Enfin, le modèle ne permet pas d’estimer un RDCR moyen sur la population d’analyse globale, mais seulement sur les trois sous-populations prises séparément et distinguées en fonction de la ligne de traitement.

Les stratégies comparées

Identification des comparateurs pertinents

Pour les populations HFhe et non HFhe, les comparateurs cliniquement pertinents sont les sta-tines, en association ou non à l’ézétimibe, ainsi que l’évolocumab (Repatha®), autre PCSK9. Les auteurs justifient le fait de ne pas prendre en compte l’évolocumab dans les stratégies comparées par l’absence d’information concernant les populations cibles demandées au remboursement pour ce traitement. Cette justification n’est pas recevable sachant que l’AMM d’évolocumab est iden-tique à celle d’alirocumab, exceptée pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale ho-mozygotes indiqués uniquement pour l’évolocumab. L’absence de connaissance sur le position-nement d’un laboratoire concurrent dans le cadre de sa demande de remboursement n’est en rien un frein à la prise en compte de ce produit dans l’évaluation de l’efficience. Le déterminant princi-



pal de la prise en compte ou non du produit est la disponibilité des données cliniques. Les auteurs présentent les résultats publiés sur l’évolocumab mais ne discutent pas de la possible utilisation de ces données pour estimer l’efficacité de l’évolocumab dans les sous-populations d’intérêt. Les es-sais cliniques sur évolocumab sont réalisés sur les mêmes sous-populations qu’alirocumab mais ne prennent pas en compte, dans les critères d’inclusion, les mêmes taux de LDL-C minimum et tous les patients ne sont pas sous statines à des doses maximales tolérées, ce qui permettrait de justifier la non prise en compte de ce comparateur.

Pour la population intolérante aux statines, les comparateurs cliniquement pertinents sont l’ézétimibe ainsi que les autres hypolipémiants (nutraceutiques ou cholestyramine par exemple). Les auteurs ne mentionnent pas la non prise en compte de ces autres hypolipémiants utilisés en pratique. Ce point aurait dû être discuté d’autant plus que dans l’essai clinique ALTERNATIVE réalisé dans cette population de patients, plus d’un tiers des patients inclus recevait un hypolipé-miant autre que statine ou ézétimibe.

Analyse de la correspondance entre les comparateurs définis dans l’évaluation pour chacune des sous-populations et les comparateurs mobilisés dans les essais pour estimer l’efficacité relative d’alirocumab et des comparateurs.

Les auteurs ont fait le choix de distinguer la 2ème et 3ème ligne de traitement pour comparer l’alirocumab à respectivement l’ézétimibe et un placebo. Ces comparaisons sont effectivement celles à réaliser pour évaluer l’efficience de l’alirocumab dans la stratégie thérapeutique. Cepen-dant, les données disponibles dans les essais cliniques sur l’alirocumab et l’ézétimibe ne permet-tent pas de documenter ces comparaisons en 2ème et 3ème ligne de traitement.

Dans la population HFhe, les deux essais disponibles (FH I et FH II [1]) comparent l’alirocumab associé à un traitement de fond versus un traitement de fond. Le traitement de fond comprend une statine seule, une statine associée à l’ézétimibe ou une statine associée à un autre hypolipémiant. Le traitement de fond initial n’étant pas un critère de stratification prévu au protocole, l’efficacité d’alirocumab ne peut pas être estimée en fonction du traitement de fond initial et ainsi de la ligne de traitement. Les auteurs font donc l’hypothèse d’une efficacité identique que l’alirocumab soit donnée en ajout à une statine (2ème ligne de traitement) ou qu’il soit administré en ajout à statine + ézétimibe (3ème ligne de traitement), c’est-à-dire à une efficacité comparable quel que soit le trai-tement de fond.

Afin de justifier cette hypothèse d’efficacité comparable quel que soit le traitement de fond, les au-teurs s’appuient sur les résultats des analyses en sous-groupes selon la ligne de traitement (2ème ligne versus 3ème ligne et plus) à partir des données poolées des essais FH I et FH II (analyses pré-spécifiées dans les plans d’analyses statistiques de ces deux études) et concluent à un résul-tat similaire en termes de variation moyenne du taux de LDL-C à 24 semaines par rapport à l’initiation, entre la population totale et les populations des sous-groupes.

Tableau 5. Estimation de l’effet traitement en fonction de la ligne de traitement chez les patients HFhe (Source : échange technique, février 2016).

Population ou sous-groupe Bras de traitement FH I et FH II (données poolées)

Population totale de l’essai

Alirocumab -48,8% (1,2)

Placebo +7,1% (1,7)

Sous-groupe - 2ème

ligne de traitement


Placebo +10,2% (3,1)

Sous-groupe -3ème

ligne de traitement et plus


Placebo +5,6% (2,1)



Les données ci-dessous sont établies sur l’ensemble des patients des essais cliniques FH I et FH II et pas spécifiquement dans la sous-population d’intérêt HFhe à haut risque cardiovasculaire (taux de LDL-C > 100mg/dL en PS ou > 160 mg/dL en PP). De plus, si cette analyse était pré-spécifiée dans les plans d’analyse statistique, la ligne de traitement ne représente cependant pas un critère de stratification de la randomisation dans ces deux essais cliniques. Une vérification de la comparabilité des groupes de traitement sur les caractéristiques à l’inclusion au sein de chaque sous-groupe aurait été à minima attendue (et ce d’autant plus qu’il s’agit de données poolées), ainsi qu’une présentation du test permettant de conclure à l’absence d’interaction de la ligne de traitement sur l’effet traitement. Enfin, une comparaison des intervalles de confiance ne peut s’interpréter que sur les résultats différentiels entre le bras placebo et le bras alirocumab et non pas de manière individuelle sur les bras alirocumab d’une part et les bras placebo d’autre part.

Par ailleurs, l’efficacité d’ézétimibe en 2ème ligne de traitement ne peut pas être estimée chez les patients HFhe avec un taux de LDL-C non contrôlé sous statine à dose maximale tolérée et à haut risque cardiovasculaire, en raison de l’absence de données cliniques disponibles sur cette popula-tion. Les auteurs, sans justification et discussion, estiment l’efficacité d’ézétimibe dans la popula-tion HFhe en 2ème ligne de traitement en utilisant les données d’un essai réalisé chez des patients non HFhe.

Dans la population non HFhe, les auteurs ont fait la même hypothèse que dans la population HFhe : l’efficacité d’alirocumab est identique qu’il soit donné en ajout à une statine (2ème ligne de traitement) ou en ajout à statine + ézétimibe (3ème ligne de traitement), c’est-à-dire à une efficacité comparable quel que soit le traitement de fond. Or, l’estimation de l’efficacité d’alirocumab ne peut pas refléter une 3ème ligne de traitement. En effet, dans l’essai COMBO I, seuls 8% des patients étaient sous statine+ézétimibe (en tant que traitement de fond) et dans l’essai COMBO II, aucun patient ne pouvait recevoir le traitement de fond statine+ézétimibe (critère de non-inclusion dans l’étude, car présence d’un bras comparateur ézétimibe). Les deux essais disponibles dans cette population (COMBO I [2] et COMBO II [3]) estiment l’efficacité d’alirocumab associé à une statine seule (sans ajout d’ézétimibe) pour 74% des patients d’un essai et 100% dans l’autre essai, ce qui correspond à la 2ème ligne de traitement.

Dans la population intolérante aux statines, l’efficacité d’alirocumab ne peut pas être estimée en 3ème ligne de traitement. En effet, le seul essai disponible dans cette population (ALTERNATIVE [4]) estime l’efficacité d’alirocumab comparativement à ézétimibe, ce qui correspond à la 2ème ligne de traitement. Aucun patient ne pouvait recevoir de l’ézétimibe en traitement de fond (critère de non-inclusion dans l’étude, car présence d’un bras comparateur ézétimibe).

Compte tenu des données disponibles, les comparaisons suivantes peuvent être prises en compte dans l’évaluation telle que proposée par les auteurs :

« statine + alirocumab » versus « statine + ézétimibe » dans la population non HFhe en 2ème ligne de traitement.

« alirocumab » versus « ézétimibe » dans la population intolérante aux statines en 2ème ligne de traitement.

L’efficience d’alirocumab ne peut pas être évaluée dans les sous-populations non HFhe : en ajout de statine + ézétimibe versus statine + ézétimibe ; et intolérantes aux statines : en ajout d’ézétimibe versus ézétimibe seul (soit en 3ème ligne de traitement).

Dans la population HFhe, pour permettre une évaluation de l’efficience en fonction de la place dans la stratégie thérapeutique, il aurait fallu adopter dans les essais cliniques deux comparateurs distinguant statines seules d’une part et statines associée à ézetimibe d’autre part. Les comparai-sons effectuées et les méthodes utilisées par les auteurs pour évaluer l’efficience d’alirocumab dans la population HFhe ne sont donc pas acceptables. L’efficience d’alirocumab distinguée en fonction de la ligne de traitement ne peut donc pas être évaluée dans la population HFhe. La seule comparaison possible, mais néanmoins critiquable, était « alirocumab + traitement de fond (statine +/- ézétimibe) » versus « traitement de fond », sans distinction d’une 2ème ou 3ème ligne de



traitement. A ce titre, et afin de pouvoir interpréter une partie des résultats fournis, il est considé-ré que les données présentées pour la 3ème ligne de traitement peuvent être assimilées à une stratégie alirocumab + traitement de fond versus traitement de fond.

4.3 La modélisation

4.3.1 La modélisation telle que présentée par les auteurs

La structure du modèle

Type de modèle

Le modèle utilisé est un modèle multi-état de type Markov de cohorte.

Description des états de santé

Le modèle comprend 12 états de santé : 10 états de santé décrivant la survenue et l’évolution de pathologies cardiovasculaires et deux états de santé absorbants : « décès cardiovasculaire » et « décès non cardiovasculaire ».

Les évènements cardio-vasculaires pris en compte dans le modèle sont les syndromes corona-riens aigus (SCA), comprenant l’infarctus du myocarde et l’angor instable, les AVC ischémiques, les revascularisations programmées et les décès de cause cardio-vasculaire.

Des états « tunnels » sont mis en œuvre afin de prendre en compte les états de santé immédiate-ment postérieurs à certains évènements cardio-vasculaire non fatals, ce qui permet ainsi de distin-guer la phase aigüe et chronique qui conduisent à des risques, utilités et coûts différents.

Le patient entre dans le modèle dans l’un des trois états « d’entrée » suivants :

L’état « Initial (Stable) » qui correspond à l’état d’entrée dans le modèle pour l’ensemble de la cohorte (avec antécédent d’évènement cardio-vasculaire – AOMI, SCA de plus de 2 ans, AVC- ou sans antécédent pour les patients HFhe en prévention primaire), excepté pour les patients avec un antécédent de SCA récent qui débutent dans le modèle dans l’un des deux états suivants, en fonction de l’ancienneté de l’évènement :

L’état « Initial (0-1 an) » pour les patients ayant eu un SCA au cours de l’année

L’état « Initial (1-2 ans) » pour les patients ayant eu un SCA il y a plus d’un an et moins de 2 ans

A partir de ces états « d’entrée », le patient peut rester dans ces états ou évoluer dans les états suivants en fonction de la survenue d’évènements cardio-vasculaires.

En cas de survenue d’un SCA, le patient transite dans deux états « aigus » puis dans un état « stable » (ou chronique) :

L’état « ACS (0-1 an)» correspond à l’année qui suit la survenue d’un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou angor instable avec hospitalisation) ;

L’état « ACS (1-2 ans)» correspond à la deuxième année qui suit la survenue d’un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou angor instable avec hospitalisation) ;

L’état « ACS stable » correspond à un état « stable », plus de deux ans après la survenue d’un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou angor instable avec hospitalisation).

Dans chacun de ces 3 états, le patient peut refaire à nouveau un SCA ou un AVC ou décéder. Le patient ne passe qu’un seul cycle dans chacun des deux états « aigus » mais peut en revanche rester dans l’état « stable ».

En cas de survenue d’un AVC, le patient transite dans deux états « aigus » puis dans un état « stable » (ou chronique) :

L’état « IS (0-1 an)» correspond à l’année qui suit la survenue d’un AVC ischémique ;



L’état « IS (1-2 ans)» correspond à la deuxième année qui suit la survenue d’un AVC ischémique ;

L’état « IS stable » correspond à un état « stable », plus de deux ans après la survenue d’un AVC ischémique.

Dans chacun de ces 3 états, le patient peut refaire à nouveau un AVC ou un SCA ou décéder. Le patient ne passe qu’un seul cycle dans chacun des deux états « aigus » mais peut en revanche rester dans l’état « stable ».

En cas de revascularisation programmée, le patient transite dans un état « Stable - P- Revasc » qui correspond à l’état qui fait suite à une revascularisation programmée. Le patient peut rester dans cet état, ou bien avoir un SCA ou un AVC, ou bien décéder.

Les patients ayant eu un SCA ou un AVC au cours de la simulation ne peuvent pas avoir après ces évènements de revascularisation programmée (donc transiter dans l’état « Stable – P – Re-vasc ») en raison du différentiel de gravité entre ces états.

Le patient peut à chaque cycle transiter dans deux états absorbants :

L’état « CV Death » correspond au décès lié à un évènement cardiovasculaire ;

L’état « Non-CV Death » correspond au décès non lié à un évènement cardiovasculaire.

Figure 2. Modèle de Markov (Source : rapport technique, octobre 2015).

Ainsi, les événements qui peuvent faire transiter d’un cycle à un autre sont les événements cardio-vasculaires et le décès.

Evènement intercurrent

Un arrêt de traitement peut survenir à chaque cycle pour les patients sous alirocumab et ézé-timibe. Parmi les arrêts de traitement, sont distingués :

Les arrêts de traitement toutes causes confondues appliqués la première année ;

Les arrêts de traitement, pour attrition, appliqués à chaque cycle au-delà de 1 an.



Principales hypothèses simplificatrices sur les états de santé

a. Le modèle ne prend pas en compte l’augmentation « naturelle » du LDL-C avec l’âge. Selon les auteurs, cette hypothèse est conservatrice.

b. Il est prévu que les patients qui arrêtent le traitement retrouvent leur taux de LDL-C anté-rieur avant la mise sous traitement. Selon les auteurs, cette hypothèse est conservatrice.

c. Aucun événement indésirable (EI) des traitements n’est modélisé. Cette hypothèse repose sur les données regroupées de 14 études cliniques de phase II et III qui ont montré qu’alirocumab avait une tolérance comparable à celle du placebo et d’ézétimibe en termes de fréquence des EI, EIG, décès et EI conduisant à l’arrêt du traitement.

Pour les statines, les auteurs ont estimé que les évènements indésirables liés aux statines sont fréquents en début de traitement mais que leur toxicité cumulative est faible. Ils se sont donc affranchis d’inclure les effets secondaires dans leur modèle en ciblant une popu-lation qui recevait des statines depuis une certaine durée.

d. Les auteurs supposent une efficacité constante d’alirocumab sur l’ensemble de la durée de simulation. L’efficacité observée 24 semaines est donc appliquée sur tout l’horizon tempo-rel.

e. Les taux de LDL-C peuvent diminuer en deçà des recommandations (70mg/dL pour le très haut risque et 100 mg/dL pour le haut risque). Les auteurs considèrent en s’appuyant sur des publications, qu’en dessous de ces seuils, le bénéfice de la réduction du taux de LDL-C se maintient.

Gestion de la dimension temporelle

La durée de simulation s’étend de l’âge moyen d’un patient inclus dans la cohorte jusqu’à sa 90ème année. Il est considéré que tous les patients décèdent à l’âge de 90 ans. Selon les auteurs, cette durée de simulation permet de prendre en compte l’ensemble des bénéfices obtenus par les évènements évités. Une analyse de sensibilité permet de simuler la trajec-toire des patients jusqu’à la 85ème année de la cohorte.

Tableau 6. Age d’entrée des 3 populations dans le modèle et horizon temporel finalement simulé (Source : échange technique, février 2016).

Populations Age à l’entrée du

modèle Horizon temporel considéré pour l‘analyse de

référence

Patients HFhe 54 36

Patients non HFhe 62 28

Patients intolérants aux statines

67 23

Les cycles du modèle durent 1 an, ce qui permet une évaluation des risques cardiovascu-laire chaque année en considérant une mise à jour de l’âge des patients. Une correction dite de « demi-cycle » est intégrée afin de tenir compte du caractère continu des transitions et éviter une surestimation des résultats.

Méthodes d’extrapolation :

L’extrapolation dans le temps de l’efficacité d’alirocumab sur le taux de LDL-C repose sur une hy-pothèse d’effet constant. L’efficacité observée à 24 semaines est appliquée sur toute la durée de simulation.

Concernant l’extrapolation des risques CV dans le temps, une augmentation annuelle de 3% pour les évènements cardio-vasculaires non fatals et 5% pour les décès de cause CV est appliquée (cf. Wilson et al) [8]. Cette augmentation est appliquée à chaque cycle, dès le deuxième cycle.



La population simulée

Les populations simulées correspondent aux trois populations concernées par la demande de remboursement :

Patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote en prévention primaire ou secondaire (HFhe)

Patients avec une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire athérosclérotique (non HFhe)

Patients intolérants aux statines en prévention secondaire athérosclérotique (Intolérants)

Les caractéristiques de ces patients (LDL-C, âge et proportion d’hommes) sont estimées à partir des données post-hoc des essais cliniques ODYSSEY sur les populations d’analyse concernées par la demande de remboursement (c’est-à-dire sur des sous-populations plus restreintes que les populations totales des essais, qui elles correspondent à l’indication d’AMM).

Tableau 7. Caractéristiques des 3 populations estimées à partir des analyses post-hoc ODYSSEY (Source : rapport technique, octobre 2015).

Population simulée Essais Effectif LDL-C moyen

Age moyen

% hommes

Patients HFhe Pool FH I + FH II 366 167,3 mg/dL

54 ans 57%

Patients non-HFhe Pool COMBO I + COMBO

II 180

128.4 mg/dL

62 ans 68%

Patients intolérants ALTERNATIVE 113 178,8 mg/dL

67 ans 70%

Les caractéristiques des populations simulées sont proches de celles de la population française pour les patients non-HFhe, excepté pour l’âge : l’âge moyen est plus élevé en population fran-çaise (données LPD-CEGEDIM). En revanche, les caractéristiques sont différentes pour la popula-tion des patients intolérants aux statines car cette population est difficilement identifiable dans les données françaises (dans la base LPD-CEGEDIM, il s’agit de patients non traités par statines, avec des taux de LDL-C inférieurs et un âge moyen plus élevé). Les caractéristiques de la popula-tion française estimées par la base LPD-CEGEDIM sont testées en analyse de sensibilité.

La population HFhe n’est pas présente dans la base de données LPD-CEGEDIM. Aussi les au-teurs utilisent la publication de Béliard et al [4], seule étude française disponible sur l’HFhe. Cette publication étudie 1 669 patients soit plus de 80% de la population HFhe actuellement diagnosti-quée en France (2000 personnes environ). Cependant, le taux de diagnostic de la maladie HFhe étant seulement de 1%, près de 200 000 personnes seraient en réalité atteintes par cette mala-die. Les caractéristiques des patients issus de la population de Beliard et al sont différentes de celles des patients issus des essais FHI et FHII : les patients de Beliard sont plus jeunes (46,4 ans), la proportion d’hommes est plus faible (49,5%) et le taux de LDL-C moyen est plus élevé (194 mg/dL).

Prise en compte des profils de risque pour chaque population

Au sein de ces 3 populations, les risques cardiovasculaires sont différents en fonction des profils de risque, notamment en fonction de la présence ou non de diabète et des antécédents cardiovas-culaires pour les patients en prévention secondaire. Pour tenir compte de cette hétérogénéité par population simulée, la prévalence de diabète au sein de chaque population est estimée et 8 profils de risques sont identifiés :

Prévention primaire et présence d’une HFhe ;

Prévention secondaire et présence d’une HFhe ;

Prise en charge pour un SCA survenu il y a moins de 12 mois ;

Prise en charge pour un SCA survenu il y a plus de 12 mois et moins de 24 mois ;

Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ;



Antécédent de maladie coronarienne (hors SCA < 24 mois) ;

Présence d’une arthériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) ;

Patient polyvasculaire.

Les profils de risque spécifiques pour les patients HFhe en prévention secondaire ne sont pas pris en compte en raison de l’absence de données. Pour ces patients, un profil de risque global reflé-tant l’ensemble des différents risques cardiovasculaires est considéré en prévention secondaire.

Pour les deux autres populations (non HFhe, intolérante aux statines), les auteurs justifient la prise en compte de ces profils de risque, notamment de diabète et polyvasculaire, par les résultats du registre REACH. Les résultats de ce registre international (45 227 patients stables avec une athé-rothrombose ou à risque d’athérothrombose) montrent que la présence d’un diabète et d’une ma-ladie polyvasculaire sont les principaux prédicteurs des ECV majeurs.

L’estimation de la proportion de patients diabétiques et la répartition des profils de risque au sein des 3 populations simulées provient des sources suivantes :

d’une analyse de la base de données française LPD CEGEDIM pour les patients non HFhe et intolérants aux statines. La base LPD CEGEDIM est complétée par un échantillon de près de 2000 médecins généralistes et spécialistes. Afin que les données collectées dans cette base soient représentatives des patients et des pathologies en population générale, les auteurs ont procédé à un redressement de l’échantillon sur la base d’analyses des bases de données existantes, de données de la littérature et de la population INSEE 2015. Les résultats de prévalence ainsi extrapolés via cette base correspondent à ceux qui ont pu être calculés en population totale.

d’une publication de Béliard et al pour les patients HFhe. Cette publication consiste en une analyse des taux de LDL-C de 1669 patients français avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote suivis entre 1988 et 20113. Cette publication renseigne uniquement sur la répartition des patients en prévention primaire et secondaire avec respectivement 63,5% et 36,5% des patients. Cette répartition est également retrouvée aux Pays-Bas dans la publication de Mohrschladt et al [5].

Les auteurs justifient l’utilisation de sources françaises plutôt que les données des essais cliniques internationaux ODYSSEY du fait d’une hétérogénéité importante dans les prévalences des mala-dies cardiovasculaires entre pays.

Tableau 8. Prévalence des facteurs de risques au sein des 3 populations simulées (Source : rapport technique, octobre 2015)

Prévalence des facteurs de risque Patients

HFhe Patients

non-HFhe Patients

intolérants

Proportion de patients diabétiques 4% 70% 25%

Répartition des profils de risque au sein de la population

HFhe (prévention primaire) 64% Non con-

cerné

Non concer-né

HFhe (prévention secondaire) 36% Non dispo-

nible

SCA (0-1 an)

Non con-cerné

2% 2%

SCA (1-2 ans) 1% 2%

Antécédent d’AVC ischémique 6% 9%

Antécédent de maladie coronarienne 31% 40%

Présence d’une AOMI 23% 34%

Polyvasculaire 37% 13%

3 181 patients étaient sous traitement à dose maximale tolérée : 115 en prévention primaire et 66 en prévention secon-

daire.



Chacun de ces profils de risque étant associés à des risques cardiovasculaires différents, une sous-cohorte est simulée par profil de risque pour chacune des 3 populations d’analyse. La taille de la sous-cohorte est ajustée en fonction du poids associé à ce profil de risque dans la population simulée. Les caractéristiques de la sous-cohorte sont identiques aux caractéristiques de la popula-tion simulée.

L’estimation des probabilités de transition

Afin d’estimer les probabilités de transition, les auteurs ont suivi une méthodologie en 3 étapes :

1. Estimation des risques cardiovasculaires sous traitement de fond :

a. Calcul des risques cardiovasculaires associés aux 8 profils de risques du modèle pour les états « d’entrée » du modèle et pour les états avancés ;

b. Calibration de ces risques pour prendre en compte les sous-estimations ou sur-estimations des risques pour les ajuster à la population française et aux populations simulées ;

2. Estimation des risques cardiovasculaires sous traitement (alirocumab et ézétimibe)

Les conséquences de la mise sous traitement sont modélisées en deux étapes : d’abord le trai-tement réduit le taux de LDL-C, puis cette réduction du LDL-C réduit le risque d’ECV.

a. Estimation de la réduction en valeur absolue du taux de LDL-C à partir de l’efficacité relative sous traitement et du taux de LDL-C à l’inclusion ;

b. Estimation de l’impact de la réduction du taux de LDL-C sur les risques cardiovas-culaires et application de cet impact aux taux d’évènements cardiovasculaires esti-més sous traitement de fond.

3. Conversion en probabilités de transitions

Calcul des risques cardiovasculaires associés aux 8 profils de risques du modèle

Les risques cardiovasculaires sont estimés pour chaque profil de risque, quelle que soit la popula-tion simulée. Les risques cardiovasculaires sont calculés pour :

Les états « d’entrée » du modèle, chez les patients non-décédés qui n’ont pas encore évolué vers les états de santé avancés (SCA, AVC, revascularisation, décès) ;

Les états avancés du modèle, en prenant en compte l’évolution de l’état de santé du patient et, par conséquent, de ses risques cardiovasculaires.

Estimation des risques dans la population non HFhe et intolérante aux statines en prévention secondaire

Pour la population non HFhe et intolérants aux statines en prévention secondaire, les risques car-dio-vasculaires sont estimés à partir d’une base de données anglaise UK THIN. Cette base de données britannique THIN (The Health Improvement Network) consiste en un recueil de données cliniques, d’analyses biologiques, de poids, de traitements et de facteurs de risque des patients, renseigné à partir des prescriptions de 500 médecins généralistes. La cohorte de patients est sui-vie depuis 2003 et représente 6% de la population du Royaume Uni avec une représentativité en termes d’âge et de sexe.

Dans le cadre de la présente évaluation, une étude observationnelle a été réalisée chez les pa-tients correspondant aux profils de risque recherché : antécédents de pathologies cardiovascu-laires, patients HFhe, diabète. Les profils de risque et caractéristiques des patients (âge, taux de LDL-C) ont été observés sur une période d’au moins 2 ans. La progression de la maladie aux tra-vers de la survenue d’évènements (SCA, AVC, revascularisation, décès cardiovasculaires) est observée à partir du 1er janvier 2010, sur une période d’un an, pour chaque profil de risque identifié et en fonction de la présence de diabète ou non.



L’effectif total de la population de cette étude ayant permis de déterminer le risque cardiovascu-laire pour chaque profil de risque représente 148 051 patients. La répartition des patients et leurs caractéristiques en fonction de chaque profil de risque sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 9. Répartition et caractéristiques des patients de l’étude observationnelle issus de la base de données UK-THIN (Source : échange technique, Février 2016)

Profil de risque initial

Nombre de patients

Age moyen

Proportion d'hommes

Taux de LDL-C moyen (avant ajustement)

ACS ≤ 12 months prior to index

4 717 69,8 ans 65,2% 2,5 mmol/L

(97 mg/dL)

Ischaemic Stroke 15 835 74,5 ans 56,2% 2,5 mmol/L

(97 mg/dL)

ACS > 12-24 months prior to index

4 107 69,7 ans 65,3% 2,4 mmol/L

(93 mg/dL)

Other CHD 104 408 72,5 ans 61,2% 2,6 mmol/L

(101 mg/dL)

PAD 18 984 73,0 ans 59,1% 2,8 mmol/L

(109 mg/dL)

TOTAL Established CV disease

148 051 72,6 ans 60,6% 2,6 mmol/L

(101 mg/dL)

En comparaison, les patients en prévention secondaire identifiés à partir de la base de données LPD-CEGEDIM sont légèrement plus jeunes (71 ans), la proportion d’hommes est plus importante (71%) et le taux de LDL-C est supérieur (131 mg/dL), cette dernière donnée étant expliquée par le fait que les patients sélectionnés dans la base LPD CEGEDIM avaient un LDL-C > 100mg/dL. Par ailleurs, 91% des patients sélectionnés à partir de la base UK-THIN étaient traités par statine, 5% étaient traités par statine + ézétimibe.

Les risques d’évènements CV sont estimés pour les états initiaux ainsi que pour les états avancés du modèle à partir de l’étude descriptive de la base UK-THIN et différenciés en fonction du statut diabétique du patient. Dans les états initiaux, les auteurs estiment le risque pour un patient en pré-vention secondaire selon son profil de risque de faire un nouvel évènement cardiovasculaire. Dans le cas où cet évènement CV survient, les risques d’évènements CV dans les états avancés sont ré-estimés pour tenir compte du sur-risque lié à la survenue de ce nouvel évènement. Les profils de risque aux états avancés du modèle permettent donc de tenir compte de ce nouvel état de san-té. De cette manière, les auteurs permettent de s’affranchir de l’ « absence de mémoire » des mo-dèles de Markov, toutefois cette méthode présente une limite, celle de ne tenir compte du sur-risque associé à une seule récurrence dans le temps.

Les données issues de la base UK-THIN semblent sous-estimer de 25% le nombre de SCA non-fatals. Aussi, les auteurs ont appliqué un coefficient d’ajustement de 1.33 aux risques bruts de SCA non-fatals issus de la base UK-THIN. Cet ajustement a été effectué pour l’ensemble des autres risques d’évènements cardiovasculaire non-fatals (AVC, revascularisation).

Estimation des risques dans la population HFhe

Pour la population HFhe, les risques cardiovasculaires sont estimés à partir d’une publication néer-landaise de 2004 (Mohrschladt et al [5]). Cette étude consiste en un suivi de 400 patients avec une hypercholestérolémie familiale en prévention primaire ou secondaire et détermine les occurrences de survenue d’évènements cardiovasculaires et de décès de cause cardiovasculaire sur une pé-riode de 8 ans. Le risque n’est pas différencié en fonction du statut diabétique du patient. 345 pa-tients étaient effectivement traités par statine : 214 en prévention primaire (62%) et 131 en préven-tion secondaire (38%).



Tableau 10. Caractéristiques des patients de la publication Mohrschladt et al (Source : Mohrschladt et al, 2003)

Prévention primaire (n = 214) Prévention secondaire (n = 131)

Proportion d’hommes 85 (40%) 84 (64%)

Age moyen 44 ans 54 ans

Taux de LDL-C moyen 8.13 mmol/L (314 mg/dL) 7.27 mmol/L (281 mg/dL)

Les risques cardiovasculaires calculés concernent les évènements suivants :

Syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou angor instable)

Revascularisation programmée

AVC ischémique

Décès de cause cardiovasculaire

La publication présentant un risque d’évènement cardiovasculaire non-fatal global agrégé, sans distinction en fonction du type d’évènement cardiovasculaire, les auteurs ont recalculés ces risques en fonction de la répartition des risques CV selon leur cause fournie dans la publication (50% de SCA, 20% de revascularisation, 2% d’AVC et 11% de décès de cause CV).

Les risques d’évènements CV en fonction des différents profils de risque sont présentés dans les graphiques ci-dessous.

Figure 3. Risques d’évènements cardiovasculaires dans les états initiaux (Source : rapport technique, octobre 2015)



Figure 4. Risques d’évènements cardiovasculaires dans les états avancés (Source : échange technique, Février 2016)

L’estimation des risques présentés ci-dessus tient compte du nouvel état de santé du patient ainsi que de ces antécédents, le risque d’évènement cardiovasculaire étant augmenté en fonction du nombre et du type d’évènements que le patient a eu.

Calibration des risques cardiovasculaires

La calibration des risques d’évènements cardiovasculaires tient compte de trois phénomènes :

Une sur-estimation des risques cardiovasculaires due au différentiel de risque entre la France et le Royaume-Uni ;

Une sous-estimation des risques cardiovasculaires chez les patients non HFhe et intolérants aux statines et une sur-estimation chez les patients HFhe par rapport à la population simulée sur le taux initial de LDL-C ;

Une sous-estimation des risques cardiovasculaires dans certains scénarios avec une récurrence d’évènements.

Différentiel du risque cardiovasculaire entre la France et le Royaume-Uni

Pour la population en prévention secondaire, la calibration des risques à partir d’une base de don-nées anglaise aboutie à une surestimation du risque d’évènements cardiovasculaires. Les auteurs font cette hypothèse sur la base des travaux suivants réalisés en prévention primaire pour les évè-nements coronariens :

L’adaptation du score de Framingham à la France ;

Un travail portant sur la cohorte SUVIMAX qui a comparé les taux d’évènements prédits par l’équation de Framingham et le taux d’évènements observés dans la cohorte ;

L’adaptation du score du modèle SCORE à la France ;



Des publications relatives à la cohorte PRIME qui comparent les risques d’évènements cardiovasculaires entre la France et l’Irlande.

Ces études ont montré que le facteur de surestimation du risque cardiovasculaire était générale-ment compris entre 1,5 et 2. Cependant aucune étude similaire n’est disponible afin d’établir le différentiel de risque d’accidents vasculaires cérébraux observé entre la population anglaise et la population française. Les auteurs ont alors appliqué le facteur de surestimation du risque cardio-vasculaire aux risques d’accidents vasculaires cérébraux.

Ainsi les risques d’évènements CV dans les états initiaux estimés par la base UK THIN sont divi-sés par 1,75 afin de s’ajuster à la population française. Un coefficient de 1,25 ainsi qu’une absence de calibration sont testés en analyse de sensibilité.

Pour la population HFhe, il n’a pas été appliqué de facteur de calibration, les auteurs le justifiant par le fait que les patients hollandais présentent un risque d’évènements cardiovasculaires relati-vement équivalent à celui des patients français.

Ajustement des risques cardiovasculaires sur le taux initial de LDL-C des populations simulées

Les risques cardiovasculaires sont ajustés en prenant en compte le différentiel entre les taux moyen de LDL-C observés dans l’étude de UK-THIN et de Mohrschladt et ceux observés dans les populations simulées (sous-populations des essais) à partir de la relation suivante :

𝐸𝑖 = 𝐸0𝑖[∝𝑖(𝐿0−𝐿)]

Avec : L0 le niveau de base de LDL-C

L le niveau réduit de LDL-C

E0i la probabilité pour une année d’avoir un évènement cardiovasculaire au niveau de base de LDL-C

Ei la probabilité pour une année d’avoir un évènement cardiovasculaire avec un niveau de LDL-C réduit

αi le risque relatif par unité de réduction du LDL-C pour un évènement cardiovasculaire.

Les taux moyens de LDL-C des patients sélectionnés dans la base de UK-THIN étant inférieurs aux taux moyens de LDL-C initial des patients inclus dans les populations non HFhe et intolérante aux statines, cet ajustement amène à augmenter les risques d’évènements CV dans ces deux po-pulations.

En revanche, cet ajustement amène à diminuer les risques d’évènements CV dans la population HFhe, car les taux moyens de LDL-C des patients dans la publication de Mohrschladt sont supé-rieurs aux taux moyens de LDL-C initial de cette population.

Sous-estimation du risque cardiovasculaire dans certains scénarios

Les données UK-THIN ne permettent pas de ré-estimer les risques d’évènements CV chez les individus ayant des évènements récurrents, à savoir successivement deux fois le même évène-ment. Or il existe une majoration du risque d’évènement cardiovasculaire et du risque de décès de cause cardiovasculaire chez les individus ayant eu des évènements récurrents (plusieurs SCA ou plusieurs AVC).

Les auteurs se fondent sur une étude anglaise de Smolina et al (2012) [6] pour prendre en compte ce sur-risque d’évènements CV et de décès suite à des évènements récurrents. Cette étude porte sur 387 452 patients vivants à 30 jours après un SCA et suivis pendant 7 ans, l’objectif étant de déterminer le risque de décès et le risque de faire un deuxième SCA. A partir de cette étude, les auteurs utilisent le sur-risque de décès toute cause entre les patients ayant déjà eu un SCA et la population générale qui est estimé à 1,5. Ce sur-risque (coefficient de 1,5) est appliqué au risque de décès de cause cardiovasculaire et aux risques de SCA pour tous les états de santé post SCA chez les patients ayant un profil de risque présentant un historique de SCA (SCA 0-1 an, SCA 1-2



ans, maladies coronariennes, polyvasculaires et les populations HFhe en prévention secondaire). Le même coefficient est appliqué pour les risques de décès de cause cardiovasculaire et les risques d’avoir un AVC ischémique pour tous les états post AVC, chez les patients ayant un histo-rique d’AVC ischémique.

En l’absence d’autres données disponibles, les auteurs considèrent comme raisonnable de trans-poser le sur-risque de décès lié à un SCA au sur-risque de SCA non fatals. De même, il leur pa-raît raisonnable de transposer ce sur-risque de SCA au sur-risque d’AVC fatal et non fatals.

L’estimation du risque de faire un deuxième SCA dans la publication de Smolina et al ne pouvait pas être utilisée du fait que le risque initial de faire un premier SCA n’était pas connu, un sur-risque ne pouvant alors pas être estimé.

Ce sur-risque de 1,5 est également retrouvé dans l’étude de Danchin et al [7] qui estime un hazard ratio des courbes de survie à 3 ans entre les populations avec antécédents CV et sans antécé-dents CV entre 1,46 et 1,57.

Ce sur-risque n’est en revanche pas appliqué chez la population HFhe en prévention primaire et la population PAD étant donné que ces patients ne présentent pas d’antécédent initial de SCA ou d’AVC.

Ce coefficient est testé en analyse de sensibilité (coefficient de 1,25 et absence de calibration).

Efficacité d’alirocumab et ézétimibe

Le risque d’ECV sous hypolipémiant (alirocumab ou ézétimibe) est estimé à partir des risques d’ECV sous traitement standard, lesquels sont corrigés en fonction de la baisse du taux de LDL-C observée à 24 semaines dans les essais ODYSSEY et de l’impact de cette réduction sur le risque d’ECV estimé à partir de la méta-analyse CTT 2010 (Baigent et al. (2010) [9]).

En l’absence de données d’efficacité en termes de morbi-mortalité sur alirocumab et ézétimibe la réduction du taux de LDL-C est utilisée comme mesure intermédiaire pour estimer la réduction d’évènements CV.

Efficacité d’alirocumab

Le critère principal d’efficacité d’alirocumab est basé sur la variation moyenne du taux de LDL-C à 24 semaines. Cette efficacité est estimée à partir des données poolées issues des essais cliniques ODYSSEY ayant évalué l’alirocumab avec une titration de 75 mg à 150 mg et chez des patients effectivement traités (population ITT modifiée). Seuls les patients dont les caractéristiques corres-pondent aux libellés de la demande de remboursement ont été intégrés dans l’analyse

Tableau 11. Résultats d’efficacité d’alirocumab selon les analyses post hoc menées dans les populations de remboursement (Source : échange technique, février 2016)

Patents HFhe

Patients non HFhe


Essais cliniques ayant permis d’évaluer la réduction du LDL-C à S24

FH I + FH II

COMBO I + COMBO II

ALTERNATIVE

Réduction du LDL-C à S24 par rapport à l’initiation (analyse ITT-m) % (SE)

-54,1% (1.4%)

-54,8% (3,1%) -56,2% (2,1%)

Afin de tenir compte de la titration éventuelle de la dose d’alirocumab à S12, seuls les essais ODYSSEY ayant permis cette titration dans leur protocole ont été inclus pour évaluer l’efficacité d’alirocumab.



Tableau 12. Pourcentage de patients ayant eu une titration dans les essais ODYSSEY (Source : échange technique, février 2016)

Sous-population HFhe Sous-population non-HFhe Sous population intolé-rant aux statines

FH I FH II COMBO I COMBO II ALTERNATIVE

Pourcentage de patients avec titration

53,8% 56 ,7% 14,7% 26 ,4% 54,4%

Les données d’efficacité de l’essai LONG TERM, dans laquelle alirocumab était administré à la dose initiale de 150 mg, ont été testées en analyse de sensibilité : variation moyenne du taux de LDL-C respectivement de -55,0% (1.9%) et de -63,4% (1,4%) à S24 pour les patients HFhe et non-HFhe. Chez les patients intolérants aux statines, l’efficacité d’alirocumab à la dose de 150 mg n’a pas pu être testée en analyse de sensibilité car tous les patients de l’essai ALTERNATIVE com-mençaient leur traitement à la dose de 75mg et subissaient ou non une titration à 150 mg.

Les auteurs ont supposé une efficacité constante d’alirocumab sur l’ensemble de l’horizon tempo-rel. Selon les auteurs, cette hypothèse repose sur deux éléments : (1) les résultats de l’essai LONG TERM ne montrent pas de différence significative entre la réduction du taux de LDL-C entre l’alirocumab et le placebo ente 24 semaines et 78 semaines ; (2) aucun anticorps neutralisant n’a été détecté au cours des diverses études cliniques d’alirocumab (seul à 0,3% des patients ont pré-senté deux échantillons neutralisant positifs ou plus).

Les auteurs testent en analyse exploratoire une hypothèse de baisse de l’efficacité d’alirocumab fixée à 1% par an.

Efficacité d’ézétimibe

L’efficacité d’ézétimibe est estimée à partir des résultats estimés à la 24ème semaine à partir de l’essai clinique COMBO II pour les patients HFhe et les patients non HFhe et de l’essai ALTER-NATIVE pour les patients intolérants aux statines. Cette efficacité provient, pour COMBO II, du bras comparateur « statine (traitement de fond) + ézétimibe » et pour ALTERNATIVE, du bras comparateur « ézétimibe seul ».

Tableau 13. Efficacité d’ézétimibe estimée à partir des essais cliniques ODYSSEY (Source : rapport

technique, octobre 2015)

Traitement de base % de réduction du taux de LDL-C (erreur-type) sous ézétimibe

efficacité estimé à la semaine 24

Ezétimibe en monothérapie -17,1% (2,0)

Ezétimibe associé aux statines en trai-

tement de fond -21,6% (1,6)

Les auteurs ont supposé une efficacité constante d’ézétimibe sur l’ensemble de l’horizon temporel.

Efficacité du placebo

Les patients inclus dans le bras placebo restent au taux de LDL-C initial, à l’entrée du modèle. Aucune variation du taux de LDL-C, à la hausse ou à la baisse, n’est prise en compte sur l’horizon temporel du modèle pour ces patients.

Réduction du taux de LDL-C et impact sur les risques d’évènements cardiovasculaires :

Pour réaliser cette extrapolation, les auteurs se sont basés sur plusieurs études qui ont établi un lien de causalité direct et linéaire entre la réduction du taux de LDL-C sous statine et/ou ézétimibe et la réduction du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs et d’évènements coronariens.

Etant donné l’absence de données de morbi-mortalité à ce stade de l’évaluation du dossier (l’essai ODYSSEY OUTCOMES est une étude de phase III actuellement en cours, dans laquelle ont été



inclus 18 000 patients afin d’évaluer l’efficacité de l’alirocumab sur la morbi-mortalité cardiovascu-laire), les auteurs ont fait l’hypothèse que ce lien de causalité démontré pour les patients traités par statine et/ou ézétimibe était identique pour les patients traités par alirocumab. Ainsi la réduc-tion du taux de LDLc est utilisée comme mesure intermédiaire pour estimer la réduction du risque d’évènement cardiovasculaire sous alirocumab.

Les auteurs ont utilisé les résultats de la méta-analyse CTT 2010 (Baigent et al. [9]) pour extrapo-ler la relation entre la réduction du taux de LDL-C et la diminution des risques d’évènements car-diovasculaires. Il s’agit d’une méta-analyse sur données individuelles provenant d’essais cliniques évaluant les statines versus un placebo, ou les statines à haute dose versus les statines à faible dose, et dont l’objectif était d’évaluer l’effet de la réduction du taux de LDL-C sur les évènements cardiovasculaires (AVC, SCA, revascularisation, décès cardiovasculaire). Les principaux critères d’inclusion des essais étaient : au moins une des interventions de l’essai doit avoir pour objectif principal de diminuer le taux de LDL-C, aucune modification des autres risques cardiovasculaires, au moins 1 000 patients doivent être inclus pour une durée de traitement supérieur à 2 ans. 26 essais étaient inclus : 21 essais comparant statine versus placebo et 5 essais comparant statine à haute dose versus statine à faible dose. Au total cela représentait 169 138 patients analysés.

Dans le cadre de la présente évaluation, seuls les résultats obtenus sur les 5 essais cliniques éva-luant statine à haute dose versus statine à faible dose sont pris en compte. Cela correspond à un total de 39 612 patients dont la médiane de suivi était de 5,1 ans.

En analyse de sensibilité, les auteurs testent deux autres sources de données pour estimer le lien entre la réduction des ECV et la réduction du taux de LDL-C :

Les résultats post-hoc de l’essai LONG TERM ;

La méta-analyse de Navarèse qui porte sur l’évaluation de l’efficacité en termes de morbi-mortalité des inhibiteurs de PCSK9.

Tableau 14. Réduction du risque d’ECV pour une réduction d’1mmol/l du taux de LDL-C (Source : échange technique, février 2016 et rapport technique, octobre 2015)

Type d’évènement Méta-analyse CTT

2010

Analyse post-hoc

LONG TERM Méta-analyse Navarèse

Tout événement 0,72 (0,66 – 0,78) 0,70 (0,53 – 0,94) Non reporté

Infarctus du myocarde

non fatal 0,71 (0,58 – 0,87) Cf. tout évènement 0,64 (0,43 – 0,96)

Revascularisation 0,66 (0,60 – 0,73) Cf. tout évènement Supposé égal à IDM

AVC ischémique 0,69 (0,50 – 0,95) Cf. tout évènement Supposé égal à IDM

Décès cardiovascu-

laire 0,84 (0,80 – 0,88) Cf. tout évènement 0,64 (0,40 – 1,04)

Dans le modèle, les auteurs font l’hypothèse que l’efficacité de l’alirocumab et de ses compara-teurs sur les évènements cardiovasculaires est proportionnelle au degré de réduction de LDL-C, et ce en raison de 3 arguments :

La méta-analyse CTT a démontré la linéarité de la relation observée entre baisse du taux de LDL-C sous statine et risque relatif de survenue des évènements cardiovasculaires,

L’étude IMPROVE-IT a montré qu’une réduction de 1mmol/L du taux de LDL-C sous ézé-timibe entraine une réduction du risque de survenue d’évènements CV majeurs de 20% à 5 ans,

Une méta-régression (source non citée par les auteurs) a révélé que la relation linéaire entre réduction du taux de LDL-C et réduction des évènements cardiovasculaires semblait indépendante de l’agent hypolipémiant utilisé.



Il est à noter que l’étude IMPROVE-IT n’a pas été utilisée pour estimer l’impact de la réduction du LDL-C sur les ECV pour l’ézétimibe. Les auteurs ont utilisé CTT 2010 pour alirocumab et ses comparateurs dont l’ézétimibe.

Tableau 15. Synthèse des données bibliographiques ayant permis d’estimer le risque d’évènement cardiovasculaire (Source : SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016).

Population non HFhe Population HFhe

Source Durée de

suivi Source

Durée de

suivi

Calcul du risque cardiovasculaire Base de données

UK THIN 1 an

Mohrschladt.et al

(2004) 8 ans

Calibration du risque

cardiovasculaire

Sous-estimation du

risque cardiovasculaire

Smolina et al

(2012)

Danchin et al

(Données FAST-MI

2010)

7 ans

3 ans

Pas d’ajustement réalisé

Différentiel du risque

cardiovasculaire UK-

France

Laurier et al (1994)

A.-C. Vergnaud et

al (2008)

R.M. Conroy et al

(2003)

Empana et al

(2003)

Ducimetiere et al

(2011)

Ruidavets et al

(2010)

5 ans

10 ans

10 ans

5 ans

5 ans

10 ans

Calcul des probabili-

tés de transition

Ajustement sur le taux

de LDL-C

Méta-analyse CTT

(2010) 5 ans

Méta-analyse

CTT (2010) 5 ans

Ajustement sur l’âge Wilson et al (2012) 2 ans Wilson et al

(2012) 2 ans

Estimation des probabilités de décès

Le risque annuel de décès de cause non cardiovasculaire est supposé être équivalent à la popula-tion général et est estimé par :

Des tables de mortalité élaborées par l’INSEE ;

De la proportion de décès par maladie de l’appareil circulatoire en fonction de l’âge pro-vennant des données du Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (Cé-piDc).

A partir des données du CépiDC, la proportion de décès hors cause cardiovasculaire est calculée par classe d’âge et sexe et est reporté sur les taux de mortalité de l’INSEE.

Le risque de décès par cause cardiovasculaire est lui directement estimé à partir des fonctions de risque.

Estimation des taux d’arrêt de traitement

Deux taux d’arrêt de traitement sont pris en compte dans le modèle :

Les arrêts de traitement toutes causes confondues appliqués la première année :

Le taux d’arrêt de traitement sous alirocumab (toutes causes confondues) pour la première année de traitement provient des données poolées des essais ODYSSEY pour lesquels les taux d’arrêt de traitement à 52 semaines sont disponibles (LONG TERM, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I et COMBO II). Le taux moyen pondéré d’arrêt de traitement à 1 an est de 14,3%. Ce taux est appli-



qué dans le modèle uniquement pour le 1er cycle et est identique pour les trois populations HFhe, non HFhe et intolérantes aux statines. Le même taux de 14,3% est appliqué pour l’ézétimibe, les publications disponibles dans la littérature indiquant des taux d’arrêt de l’ézétimibe pour EI de l’ordre de 10,2% à 52 semaines à 14,3% à 64 semaines.

D’autres taux d’arrêt de traitement pour la 1ère année sont testés en analyse de sensibilité : 6,6% et 24,4%, ces taux correspondants aux bornes basses et hautes dans les essais cliniques ODYSSEY (FH I et COMBO I).

Les arrêts de traitement, pour attrition, appliqués à chaque cycle, dès le 2ème cycle de traitement :

Le taux d’arrêt pour attrition appliqué dès le 2ème cycle de traitement et à chaque cycle du modèle provient de la méta-analyse de Naderi et al, qui estime un taux de 2% par an.

D’autres scénarios sont testés en analyse de sensibilité : l’absence d’arrêt de traitement au-delà de la 1ère année et un taux de 8% les deux premières années puis décroissants avec le temps (4% la 3ème année et 2% par an à partir de la 4ème année).

Dans l’analyse de référence, les taux appliqués pour les arrêts de traitement amène à ce que 71,5% des patients vivants à 10 ans soient encore sous traitement.

► Validation et calibration du modèle

Les auteurs ont présenté une validation externe de leur modèle. Cette validation consistait à com-parer les taux d’évènements simulés dans le modèle aux taux d’évènements publiés dans la litté-rature.

Deux essais sont cités par les auteurs pour réaliser cette validation : l’essai SEARCH et l’essai IMPROVE-IT.

Tableau 16. Validation externe (Source SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016).

Population

d’analyse

Traitements

comparés Taux/Evènements testés

Horizon

temporel

Conclusion

sur la validité

du modèle

SEARCH

Patients avec

antécédents

d’IDM

Statine haute

dose (80mg/j) vs

statine dose

modérée

(20mg/j)

Evènements CV majeurs

(décès CV, IDM, AVC,

Revascularisation)

7 ans

Résultats simi-

laires au mo-

dèle

IMPROVE

- IT

Patients ayant

eu un SCA

depuis moins

d’un an

Statine + ézé-

timibe vs statine

+ placebo

Evènements CV majeurs

(décès CV, IDM non fatal,

AVC non fatal, Revascula-

risation, angor instable)

7 ans

Sous-

estimation du

risque de SCA

non fatal dans

le modèle



4.3.2 Analyse critique concernant la modélisation

► La structure du modèle

Type de modèle

Le modèle est adapté au caractère chronique de la maladie, au mode d’action du traitement et à l’évolution de la maladie après traitement.

Description des états de santé

Les états du modèle sont adaptés à l’histoire naturelle de la pathologie.

Les états tunnels modélisés permettent de différencier les coûts et les utilités en fonction du stade aigu de la maladie et de sa chronicisation ainsi que des risques d’évènements CV différents en fonction de l’antériorité de l’évènement (pour les AVC).

Les auteurs ne prennent pas en compte d’état « insuffisance cardiaque » consécutif à un SCA alors qu’un SCA a plus de chance de déboucher sur une insuffisance cardiaque que sur un décès par infarctus du myocarde du fait de l’efficacité des prises en charge immédiate. L’insuffisance cardiaque est en train de devenir la première cause de mortalité cardiovasculaire et les patients en insuffisance cardiaque gauche ont une espérance de vie réduite. Cependant, l’absence de prise en compte de cet état « insuffisance cardiaque » amène à sous-estimer les utilités dans le bras ali-rocumab étant donné que la qualité de vie serait inférieure dans cet état par rapport à un état stable et que le nombre de patients pour lesquels une insuffisance cardiaque aurait été évitée se-rait plus importante dans le bras alirocumab que dans le bras comparateur. La non prise en compte d’un état « insuffisance cardiaque » est donc en défaveur du produit.

Principales hypothèses simplificatrices sur les états de santé

a. L’absence de prise en compte de l’augmentation naturelle du LDL-C avec l’âge est accep-table. Cet effet est pris en compte par l’intermédiaire d’une augmentation des risques d’évènements CV à chaque cycle du modèle.

b. L’hypothèse d’un retour au niveau de LDL-C après l’arrêt de traitement est acceptable.

c. L’absence de prise en compte d’événement indésirable est justifiée, bien qu’il existe une incertitude sur les évènements indésirables liés à alirocumab (impact de réduction impor-tante des taux de LDL-C et de l’obtention de niveaux très bas de LDL-C sur les fonctions neurocognitives et le risque de diabète) et concernant le développement d’anticorps (selon le RCP, « Dans les études de phase 3, 4,8% des patients traités par alirocumab ont pré-senté des anticorps anti-alirocumab au cours du traitement versus 0,6% dans le groupe contrôle (placebo ou ézétimibe). La majorité de ces patients ont présenté des taux faibles et transitoires d’anticorps anti-alirocumab, sans activité neutralisante. »).

d. L’hypothèse d’une efficacité constante d’alirocumab dans le temps est acceptable bien qu’aucune donnée ne soit disponible après 78 semaines de traitement.

e. L’hypothèse selon laquelle un bénéfice persisterait pour des taux de LDL-C inférieurs aux seuils planchers est justifiée par les auteurs sur la base de deux études (essai IMPROVE-IT et méta-analyse de Boekholdt) qui montrent que la réduction du taux de LDL-C à des taux de 50mg/dL, voire même inférieurs, a un impact significatif sur la réduction de la fré-quence des évènements CV majeurs. Cependant, comme déjà mentionné, il existe une in-certitude sur l’impact de l’obtention de niveaux très bas de LDL-C sur les fonctions neuro-cognitives et le risque de diabète. Les taux moyens de LDL-C à 24 semaines sont supé-rieurs à 70mg/dL pour les populations HFhe (76,8mg/dL) et intolérantes aux statines (78,3mg/dL) mais pas pour la population non HFhe (58mg/dL).



Gestion de la dimension temporelle

La durée de simulation maximale jusqu’à la 90ème année de la cohorte n’est pas com-parée aux données d’espérance de vie des patients à haut risque cardiovasculaire.

La durée des cycles peut apparaître comme longue. L’impact d’une correction en demi-cycle sur des cycles de 1 an n’est pas discuté, surtout sur les états aigus dans lesquels le patient reste 1 cycle.

La méthode d’extrapolation des risques cardiovasculaires dans le temps est adaptée, bien qu’une discussion sur la source de données utilisée et les limites qui en découlent auraient dû être réalisée. D’après l’étude de Wilson et al (2012) [8], une augmentation annuelle de 3% pour les évènements cardio-vasculaires non fatals et 5% pour les dé-cès de cause CV a été appliquée. Cette étude porte sur les données de la cohorte REACH qui inclut 49 689 patients ayant des antécédents de pathologies CV ou étant à haut risque de pathologies CV, dont 33 419 patients considérés dans cette analyse. Ces patients sont suivis sur une durée maximale de 2 ans L’objectif de cette étude est d’identifier les déterminants de la survenue d’un second évènement CV et des décès CV. Les auteurs utilisent les hazard ratio obtenus dans le modèle de prédiction pour la variable âge (1,03 pour la survenue du prochain évènement CV et 1,05 pour le risque de décès CV) et appliquent ces sur-risques d’évènements CV à chaque cycle du mo-dèle et ce sur tout l’horizon temporel. Les auteurs ne discutent pas le fait que ces sur-risques d’évènement CV en fonction de l’âge sont mesurés sur une durée de seulement 2 ans et qu’il est possible que les risques augmentent davantage aux âges plus avan-cés.

La population simulée

Les 3 populations simulées sont adaptées et correspondent aux populations pour lesquelles le laboratoire demande le remboursement. Cependant, les caractéristiques de ces trois populations correspondent à des sous-groupes dans les essais dont les critères de sélection ne constituent pas des critères de stratification des essais.

Pour la population HFhe, les sous-groupes sélectionnés dans les essais ne distinguent pas les patients en prévention primaire de ceux en prévention secondaire alors que les risques CV sont supposés différents pour ces deux sous-populations. La répartition des patients dans les essais en prévention primaire et secondaire n’est pas connue, de fait leurs caractéristiques propres (âge, taux de LDL-C initial, traitement de fond) ne sont pas connues. Dans ce cas, il n’est pas possible de savoir dans quelle mesure la population sélectionnée dans les essais est représentative des patients HFHe d’une part en prévention primaire et d’autre part en prévention secondaire.

Pour la population HFhe, les auteurs auraient pu prendre en compte les données de l’essai HIGH FH pour définir plus précisément les caractéristiques des patients de cette population. En effet, cet essai est le plus représentatif de la population HFhe à haut risque cardiovasculaire avec près de 94% des patients inclus dans cette étude qui correspondent aux critères de sélection de la popula-tion de remboursement. Cependant, le nombre de patients issus du sous-groupe de cet étude (100 patients, 14%) est bien inférieur à ceux des sous-groupes des essais FH I et FH II (262 et 104 pa-tients, 51%). Ce point n’a pas été pas discuté par les auteurs.

Pour chacune des 3 populations, les patients sont répartis en fonction de profil de risque. Les choix des sources de données et des profils de risque pris en compte sont justifiés par les auteurs. Pour la population HFhe, une seule étude française est disponible (Béliard et al.) ; elle ne permet pas de distinguer les patients par profil de risque en prévention secondaire.

La base LPD Cegedim utilisée pour définir la prévalence des facteurs de risques des patients en prévention secondaire et chez les intolérants aux statines constitue un échantillon non aléatoire de la population française générale. Les auteurs ont dû procéder à un redressement de l’échantillon afin que les données extraites soient plus représentatives de la population française. Pour la popu-lation intolérante aux statines, la base LPD Cegedim ne permet pas d’identifier précisément cette



population mais uniquement des patients non traités par statines. Cette inadéquation des critères conduit à une incertitude autour de l’estimation de la prévalence des facteurs de risques dans cette population, ainsi qu’à l’identification d’une population dont les niveaux de LDL-C sont inférieurs à ceux issus des données post-hoc des essais cliniques ODYSSEY. Ces éléments auraient dû être plus discutés par les auteurs et testés en analyse de sensibilité.

Enfin, la publication de Beliard utilisée par les auteurs est acceptable et est représentative de la population HFhe française effectivement diagnostiquée. Cependant, le taux de diagnostic de cette maladie étant, à l’heure actuelle, seulement de 1%, une part non négligeable de cette population n’est pas identifiée et donc pas prise en compte. Enfin, cette publication distingue population en prévention primaire et population en prévention secondaire. Au sein de cette dernière, la répartition fine entre les différents profils de risque (SCA (0-1 an), SCA (1-2 ans), Antécédent d’AVC isché-mique, Antécédent de maladie coronarienne, Présence d’une AOMI, Polyvasculaire) n’a pas pu être effectuée en raison de l’absence de données adéquates.

L’estimation des probabilités

Estimation des risques cardiovasculaires pour les populations non HFhe et intolérants aux statines en prévention secondaire :

L’approche utilisée par les auteurs afin d’estimer les risques cardiovasculaires en fonction des pro-fils de risques des populations en prévention secondaire est cohérente avec la pathologie.

Les auteurs estiment les risques CV pour chaque profil de risque à partir de l’étude de UK THIN (2013). Cette base de données représente 6% de la population anglaise totale. Le profil d’âge des patients inclus dans cette base est comparable à celui de l’ensemble de la population anglaise, aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Cette base est par ailleurs reconnue pour la qualité de ses données sur les maladies chroniques. En revanche, il semble qu’elle sous-représente légèrement les classes sociales plutôt défavorisées.

La sélection des patients réalisée pour la présente évaluation permet d’estimer les risques CV sur une population sous traitement de fond, puisque 91% des patients sont traités par une statine seule. En revanche, les taux de LDL-C sont bien inférieurs à ceux des populations simulées. Il n’est pas certain que les patients de la base UK-THIN, même ceux sélectionnés pour la présente évaluation, soient tous sous statines à dose maximale tolérée. La calibration des risques CV sur les taux de LDL-C doit permettre de corriger cette différence.

En distinguant une population selon les antécédents CV et une population prévalente, l’étude de UK THIN, permet d’estimer les risques CV par profil de risque pour les états initiaux du modèle et les états avancés du modèle, c’est à dire après la survenue d’un évènement CV.

Concernant l’estimation des risques CV dans les états avancés du modèle, les points suivants sont à noter :

Le coefficient d’ajustement de 1,33 (sous-estimation de la base UK THIN de 25% le nombre de SCA non-fatals) appliqué par extrapolation aux risques d’AVC non-fatals et de revascularisation, n’a pas été testé en analyse de sensibilité.

La notion de population prévalente n’est pas suffisamment précisée par les auteurs. Les données ayant permis d’estimer les risques CV dans les états avancés du modèle ne sont par conséquent pas claires.

L’estimation des risques CV dans les états avancés du modèle, soit après la survenue d’un évènement, ne prend plus en compte l’ensemble des profils de risque initiaux. Dans ce cas, des jeux de données non spécifiques sont appliqués, c’est notamment le cas de façon sys-tématique pour le profil de risques AOMI. Seuls certains parcours d’évènements spéci-fiques tiennent compte des profils de risque initiaux dans les jeux de données associés aux états de santé. C’est le cas par exemple pour les patients ayant un antécédent de SCA à l’entrée du modèle pour lesquels un AVC va survenir dans le modèle. Leur nouveau risque sera associé au jeu de donnée « Ischemic stroke and old MI ». Ce n’est en revanche pas le



cas pour les profils de risque « Ischemic stroke », « Other CHD », « PAD » qui auront tous un risque équivalent associé au jeu de données non spécifique « Ischemic stroke ». La démarche est équivalente pour les patients ayant un antécédent d’AVC pour lesquels un SCA var survenir dans le modèle. Leur nouveau risque sera associé au jeu de données « Ischemic stroke and any ACS (0-1 year) », mais pour les autres profils de risque cités ci-dessus, leur risque sera identique et associé au jeu de données non spécifique « ACS (0-1 year) ». Seul le profil de risque « polyvascular » dispose de jeux de données spécifiques en fonction des antécédents CV et des évènements survenants. Le choix de considérer des risques CV identiques dans les états avancés du modèle pour des profils de risque diffé-rents n’est pas justifié par les auteurs et pourrait conduire à une estimation imparfaite des risques d’évènements CV dans ces sous-populations.

La méthode d’estimation des risques CV dans les états avancés du modèle conduit à des incohérences puisque les risques CV ré-estimés après la survenue d’un évènement CV peuvent être diminués par rapport aux risques initiaux. C’est notamment le cas pour les pa-tients avec un profil de risque de SCA récent (moins d’1 an) qui ont un AVC ou une revas-cularisation dans les états avancés. Par exemple, pour ces patients avec diabète, les risques CV dans les états initiaux sont de 8,5% de faire un SCA, 4,9% d’avoir une revascu-larisation, 1,7% de faire un AVC et 6% de décéder de causes CV.

o Après la survenue d’un AVC, les risques pour ces mêmes patients ne sont plus que de 2,7% de faire un SCA, 0,5% d’avoir une revascularisation, 2,8% de faire un AVC et 6,4% de décéder de causes CV.

o Après la survenue d’une revascularisation, les risques pour ces mêmes patients ne sont plus que de 3,7% de faire un SCA, 1,1% d’avoir une revascularisation, 0,8% de faire un AVC et 2,5% de décéder de causes CV. Après une revascularisation, une diminution des risques paraît acceptable.

La même incohérence se retrouve pour les patients avec un SCA de moins de 2 ans.

Il est à noter que l’application d’une calibration réalisée sur les risques initiaux (entre le Royaume-Uni et la France) dans l’analyse de référence amène à réduire ces risques ini-tiaux. Dans ce cas, cette incohérence n’est plus observée avec les risques d’ECV après ca-libration.

L’estimation des risques d’évènements CV dans les états avancés du modèle ne permet pas de prendre en compte plus d’une récurrence dans le temps. Dans le cas où un patient a eu un évènement dans les états avancés du modèle, les risques CV ne sont plus ré-estimés en cas de survenue d’un deuxième évènement, ce qui ne permet pas de prendre en compte le sur-risque voire même de diminuer les risques CV après le deuxième évène-ment (notamment avec un antécédent de SCA). Les auteurs mentionnent que l’impact de ce choix est supposé être mineur sachant que le nombre moyen d’évènement CV non fa-tals est inférieur à 1 sur tout l’horizon temporel dans chacune des populations. Par ailleurs, les auteurs appliquent une calibration pour prendre en compte le sur-risque d’évènements CV suite à une récurrence de SCA ou d’AVC pour les patients ayant un historique de SCA ou d’AVC.

Pour les patients avec un profil de risque initial de SCA, les risques d’évènements CV suite à la survenue d’un SCA ne sont pas ré-estimés ; les risques CV initiaux étant appliqués. Ainsi la survenue d’un autre SCA n’amène pas à augmenter les risques CV. Cette hypo-thèse n’est pas discutée par les auteurs, sachant que ce choix n’est pas appliqué pour les patients avec un profil de risque d’AVC faisant un AVC dans les états avancé du modèle (les risques d’évènements CV étant augmentés).

Pour la sous-population de patients polyvasculaires, le rapport de l’étude de UK-THIN mentionne que les risques CV de cette classe de patients ne sont décrits que pour les états avancés, ces patients ayant déjà subi plus d’un évènement cardiovasculaire. Or, il semblerait que ces risques



CV estimés pour des états avancés soient utilisés dans les états initiaux. Ce point n’est pas pré-senté par les auteurs.

Enfin, les risques associés à l’état AVC ne sont pas distingués en fonction de l’ancienneté de l’évènement, contrairement aux risques associés à l’état SCA (« SCA 0-1 an », « SCA 1-2 ans », « SCA > 2 ans »). Les auteurs posent alors l’hypothèse que les risques CV sont constants suite à l’évènement. Ce choix n’est pas argumenté par les auteurs.

Estimation des risques cardiovasculaires pour les populations HFhe :

Les risques d’évènements CV pour les profils de risque (prévention primaire/secondaire) associés aux patients HFhe sont estimés à partir d’une publication hollandaise de Mohrschaldt et al. Cette étude évalue les risques cardiovasculaires des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale aux Pays-Bas. Les patients inclus dans cette étude présentent un diagnostic clinique d’hypercholestérolémie familiale et non un diagnostic génétique.

La répartition des patients en prévention primaire et prévention secondaire est similaire à celle de la population française estimée dans la publication française de Beliard et al et prise en compte pour estimer les profils de risque dans la population HFhe (respectivement 62% vs 64% en pré-vention primaire et 38% vs 36% en prévention secondaire). L’âge moyen des patients hollandais est également comparable à celui des patients français (49,5 ans), en revanche leur taux de LDL-C est supérieur (187 mg/dL). Ce point n’est pas discuté par les auteurs mais une calibration est mise en œuvre pour ajuster les risques d’évènements CV sur le taux de LDL-C initial de chacune des trois populations simulées dans le modèle.

Les auteurs utilisent cette publication uniquement pour estimer les risques CV dans les états ini-tiaux du modèle. Pour estimer les risques CV dans les états avancés du modèle, après la surve-nue d’un évènement, les auteurs utilisent des jeux de données génériques provenant de UK-THIN. Ce point n’est pas mentionné par les auteurs et aurait dû être discuté. En effet, ce choix amène à réduire les risques de SCA, d’AVC et de revascularisation dans les états avancés du modèle pour les patients HFhe en prévention secondaire, par rapport aux risques qu’ils avaient dans les états initiaux et à avoir les mêmes risques que les patients en prévention primaire.

Par ailleurs, cette publication ne distingue pas les patients homozygotes des patients hétérozy-gotes. Cependant, cet élément n’est pas discriminant étant donné que la prévalence de l’hypercholestérolémie familiale homozygote est 2000 fois plus faible que l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les patients inclus dans cette étude sont donc relativement représentatifs de notre population HFhe.

L’estimation des risques d’évènements cardiovasculaires tels que SCA, AVC, revascularisation et décès de cause cardiovasculaire est critiquable. En effet, les auteurs ont fait l’hypothèse que la prévalence de ces risques est équivalente dans la population en prévention primaire et en préven-tion secondaire. Cet élément aurait dû être discuté par les auteurs.

Lors de l’échange technique, il a été demandé à l’industriel de justifier de ne pas avoir pris en compte les données de la base UK THIN afin d’évaluer les risques d’évènements cardiovascu-laires dans cette population. L’avantage de UK THIN était notamment de prendre en compte le caractère diabétique ou non des patients HFhe et de différencier le risque d’évènement cardiovas-culaire en fonction de ce paramètre, ce qui n’est pas possible avec la publication de Mohrschaldt. Si l’identification des patients HFhe dans la base de données UK-THIN ne semble pas fiable, il aurait toutefois été intéressant de comparer les risques d’évènements cardiovasculaires estimés à partir de UK THIN et ceux de la publication de Mohrschaldt et de discuter des éventuelles diffé-rences. Une analyse de sensibilité prenant en compte les données de UK THIN aurait également permis de mesurer l’impact du choix de la source de données sur les résultats.

Calibration des risques cardiovasculaires

Ajustement sur le différentiel du risque cardiovasculaire entre la France et le Royaume-Uni

Afin de tenir compte du différentiel de risque cardiovasculaire entre la France et le Royaume-Uni, les auteurs divisent par 1,75 les risques d’évènements CV estimés dans les états initiaux à partir



de la base UK THIN. Les études fournies par les auteurs pour justifier de ce coefficient dans l’ajustement des risques cardiovasculaires entre la France et le Royaume-Uni sont critiquables :

Ces études sont menées chez des patients en prévention primaire généralement âgés de moins de 60 ans ce qui ne correspond pas à notre population d’analyse ;

Ces études ne rapportent que les évènements cardiaques, les AVC ne sont jamais men-tionnés comme objet d’étude ;

Les données sont issues de cohorte relativement anciennes, parfois datant de plus de 20 ans, or les pratiques et risques cardiovasculaires ont évolué au cours de ces dernières an-nées ;

Les études de Laurier et Vergnaud étayent le fait que l’utilisation de l’équation de Fra-mingham surestime le risque cardiovasculaire en France, cependant l’équation de Fra-mingham a été établie à partir d’une cohorte américaine et non anglaise ;

L’étude de Conroy détaille l’élaboration du risque SCORE en Europe pour les régions à haut risque cardiovasculaire dont le Royaume Uni fait partie et pour les régions à bas risque cardiovasculaire auxquelles la France appartient. Cette étude montre bien que les risques d’évènements cardiovasculaires sont plus importants au RU qu’en France. L’étude de Bérard permet quant à elle de confirmer la bonne adaptabilité du SCORE des régions à faible risque pour prédire les risques cardiovasculaires en France. A la suite de la mention de ces deux études, les auteurs du rapport affirment qu’il existe un ratio situé entre 1.5 et 2 entre la population à haut risque et celle à bas risque. Cette affirmation n’est absolument pas justifiée par les auteurs et ne peut pas être recevable.

Enfin les auteurs citent trois autres publications (Ducimetière, Empana, Ruivadets) qui étu-dient toutes la même cohorte PRIME. Cette cohorte PRIME est composée d’hommes, âgés de 50 à 59 ans en prévention primaire recruté entre 1991 et 1993 et recrutés en France et à Belfast (Irlande du Nord). 2399 hommes de Belfast et 7329 hommes français ont partici-pés à cette cohorte et ont été suivis pendant 5 années. Les études montrent qu’il existe un facteur de 1,7 à 2 entre les risques cardiovasculaire à Belfast et en France. Toutefois, il est logique que ces 3 études parviennent aux mêmes conclusions puisqu’elles étudient la même cohorte. Il aurait été appréciable d’avoir une autre étude qui vienne corroborer les résultats de la cohorte PRIME.

Ces dernières études réalisées sur la cohorte PRIME permettent de justifier l’utilisation d’une ré-duction des risques CV de 1,75 entre le Royaume Uni et la France. Ce facteur de calibration est testé en analyse de sensibilité : valeur de 1,25 et absence de calibration. Ce paramètre a un im-pact fort sur les résultats.

L’absence de prise en compte d’une calibration des risques d’évènements CV dans les états avancés du modèle n’est pas mentionné par les auteurs alors que ces risques sont également estimés à partir de la base UK-THIN ce qui devrait par conséquent à conduire à une surestimation. Ce point aurait dû être précisé et discuté.

Pour la population HFhe, les auteurs n’ont pas appliqué de facteur de calibration des risques entre la population hollandaise et la population française. Cet élément est justifié par la publication de Nichols qui fournit des données épidémiologiques sur les maladies cardiovasculaires et les AVC à travers tous les pays d’Europe. Cette publication classe ainsi la France et les Pays Bas parmi les pays ayant des faibles taux de mortalité cardiovasculaire. Cette publication n’évalue cependant pas les taux d’évènements cardiovasculaires non fatals. Aucun coefficient d’ajustement n’a été testé en analyse de sensibilité.

Ajustement sur les taux de LDL-C

La méthode utilisée pour ajuster les risques CV sur les taux de LDL-C des 3 populations simulées est clairement explicitée par les auteurs et paraît adaptée.



En revanche, les auteurs ne mentionnent pas comment l’ajustement est réalisé sur l’âge sachant que les patients dans la base UK-THIN sont légèrement plus âgés que la population française (LPD Cegedim). L’impact de cette différence dans l’âge des patients sur les estimations des risques est supposé faible. L’ajustement sur le pourcentage de patients diabétiques n’est égale-ment pas présenté.

Sous-estimation du risque cardiovasculaire dans certains scénarios

L’estimation des risques cardiovasculaires à partir de la base britannique UK THIN ne prenant pas en compte la récurrence possible des évènements et ainsi une augmentation du risque, les au-teurs ont recalibré les risques pour prendre en compte cet effet « boule de neige » en cas de sur-venue de deux évènements identiques successivement.

Les auteurs se sont basés sur une étude anglaise de Smolina et al (2012). Les auteurs utilisent le sur-risque de décès toutes causes entre les patients ayant eu un SCA et la population générale. Ce sur-risque est appliqué au risque de décès CV dans le modèle mais aussi aux risques d’évènement SCA pour les patients ayant un profil de risque de SCA. Ce sur-risque de décès es-timé chez les patients ayant un antécédent de SCA est également appliqué aux patients ayant un antécédent d’AVC. En l’absence d’autres données disponibles, ce choix paraît acceptable sachant que le RDCR est peu sensible à ce paramètre (variation de +3% à +8% du RDCR).

Efficacité d’alirocumab et d’ézétimibe

L’effet d’alirocumab sur la morbi-mortalité n’est à ce jour pas connu et les résultats de l’essai ODYSSEY OUTCOME sur des données de morbi-mortalité sont attendus fin 2017. Le recours à un critère intermédiaire est donc incontournable en attendant les données de morbi-mortalité.

L’effet traitement sur les évènements cardiovasculaires est modélisé via le taux de LDL-C. Cela nécessite le recours à une étape supplémentaire faisant appel à la modélisation d’un lien entre la réduction du taux de LDL-C et la réduction des évènements cardiovasculaires.

Pour les trois populations considérées (HFhe, non HFhe, intolérantes aux statines), les données utilisées dans le modèle proviennent d’analyses en sous-groupe chez les patients à haut risque cardiovasculaire avec des taux de LDL-C >100mg/dL en prévention secondaire et >160mg/dL en prévention primaire. Les critères d’inclusion des essais prévoyaient des taux de LDL-C >70mg/dL en prévention secondaire et >100mg/dL en prévention primaire.

Ces analyses n’étaient pas prévues au protocole des essais cliniques ODYSSEY (analyses post-hoc) et contiennent de ce fait un nombre limité de patients :

- 53,9% de l’essai FH I (N=262) chez les patients HFhe ;

- 41,8% de l’essai FH II (N=104) chez les patients HFhe ;

- 15,2% de l’essai COMBO I (N=48) chez les patients non HFhe ;

- 18,3% de l’essai COMBO II (N=132) chez les patients non HFHe ;

- 44,9% de l’essai ALTERNATIVE (N=141) chez les patients intolérants aux statines.

Le taux de LDL-C n’étant pas un critère de stratification des essais cliniques, la randomisation dans chacun des essais n’est donc pas maintenue. Il aurait été pertinent d’évaluer si l’efficacité du traitement était affectée en fonction du taux initial de LDL-C. En effet, s’il n’y a pas d’argument pour suspecter une telle variabilité de l’efficacité en fonction du seuil de LDL-C initial, alors il est raisonnable de conclure à une bonne généralisabilité du résultat de l’essai aussi bien aux patients dont le taux de LDL-C est supérieur à 100mg/dL, que ceux dont le taux de LDL-C est inférieur à 100mg/dL. Cette étude d’interaction aurait alors peut-être permis d’utiliser l’ensemble des données d’efficacité de l’essai clinique, quel que soit le taux de LDL-C initial, et de s’affranchir ainsi d’une faible représentativité des patients.

Seul l’essai HIGH FH incluait des patients HFhe à très haut risque avec des taux de LDL-C supé-rieurs à 160mg/dL, ce qui correspondait à la population d’analyse et permettait de conserver 94% des patients. Cependant, les auteurs n’ont pas conservé cet essai dans la mesure où l’alirocumab



était administré directement à une dose de 150mg, sans option de titration. Sachant que cet essai permettait de conserver la quasi-totalité des patients, une justification davantage argumentée sur l’impact de la dose sur l’effet traitement aurait dû être menée.

Concernant la réduction du taux de LDL-C

Afin de documenter l’efficacité d’alirocumab chez les patients HFhe et non HFhe, les résultats poo-lés du bras alirocumab des essais concernés (FH I + FH II chez les patients HFhe et COMBO I + COMBO II chez les patients non HFhe) sont pris en compte. Les caractéristiques des patients des essais poolés ne sont pas comparées par les auteurs, alors que des différences sont à noter : pro-portions différentes de patients diabétiques entre les essais FH I et FH II (9,7% versus 5,6%) et de patients polyvasculaires entre les essais COMBO I et COMBO II (18,4% versus 44,7%). Ce point aurait au minimum nécessité une discussion.

Pour les populations HFhe et non HFhe, les données d’efficacité intégrées dans le modèle pour chaque stratégie comparée ne proviennent pas d’un critère de résultat relatif inter-bras mais d’un critère de résultat relatif intra-bras (réduction du taux de LDL-C à 24 semaines par rapport à l’inclusion) dans chacun des bras des essais. Ce critère de résultat est pris en compte du fait que les comparaisons prises en compte dans la présente évaluation ne correspondent pas aux compa-raisons réalisées dans les essais cliniques. L’efficacité de chaque stratégie comparée provient donc des bras de traitement de différents essais cliniques considérés comme pertinents par les auteurs dans le cadre de cette évaluation. Cette méthode n’est pas adaptée compte tenu du fait que dans un essai clinique contrôlé randomisé, le critère d’efficacité d’un traitement est estimé comparativement au bras contrôle ; sinon l’efficacité n’est plus évaluée dans le cadre d’un essai comparatif mais dans le cadre d’une étude observationnelle non comparative.

Chez les patients HFhe, les bras alirocumab des essais FH I et FHII sont pris en compte pour estimer l’efficacité d’alirocumab. Un traitement de fond continue à être administré sous alirocu-mab ; avec l’association d’une statine et d’ézétimibe chez respectivement 57% et plus de 77% des patients. Les auteurs font donc l’hypothèse d’une efficacité comparable quel que soit le contenu du traitement de fond (statine seule ou statine+ézétimibe). Cette efficacité est considérée comme identique en 2ème ligne et en 3ème ligne de traitement (réduction de 54,1% du taux de LDL-C à 24 semaines). L’efficacité d’alirocumab n’est donc pas estimée en fonction de la ligne de traitement mais peut seulement s’entendre comme l’efficacité avec un traitement de fond qui comprend sta-tine +/- ézétimibe.

Chez les patients HFhe, l’efficacité d’ézétimibe en 2ème ligne de traitement est estimée par la ré-duction du taux de LDL-C dans le bras ézétimibe de l’essai Combo II réalisé chez les patients non HFhe. Les auteurs ne discutent pas le fait de transposer l’efficacité d’ézétimibe estimée chez les patients non HFhe à la population HFhe. Ce point n’est pas considéré comme acceptable.

Chez les patients non HFhe, le bras alirocumab des essais COMBO I et COMBO II est pris en compte pour estimer l’efficacité d’alirocumab. Les auteurs appliquent cette efficacité à l’alirocumab en 2ème et 3ème ligne de traitement. Cependant, parmi les patients des bras alirocumab des deux essais, seuls 3 d’entre eux recevaient statine + ézétimibe. Aussi l’estimation de l’efficacité d’alirocumab dans cette population s’entend versus statine seule en traitement de fond et ne re-flète donc pas une utilisation d’alirocumab en 3ème ligne (statine + ézétimibe + alirocumab). En re-vanche, il est important de rappeler que l’efficacité d’alirocumab chez les patients non HFhe est estimée sur un nombre limité de patients (15% et 18% de la population globale des essais), et à partir de données poolées de deux essais cliniques n’ayant pas le même design, ce qui n’est pas acceptable.

Chez les patients non HFhe, l’efficacité d’ézétimibe en 2ème ligne de traitement est estimée par la réduction du taux de LDL-C dans le bras ézétimibe de l’essai Combo II. La réduction moyenne du taux de LDL-C estimée dans cet essai pour le bras ézétimibe était de 24,1%. Or, il apparaît que dans le modèle Excel, une réduction moindre soit appliquée (21,6%), ce qui est en faveur du pro-duit évalué.



Chez les patients intolérants aux statines, les efficacités d’alirocumab et d’ézétimibe provien-nent de l’essai ALTERNATIVE. La réduction moyenne du taux de LDL-C estimée dans cet essai était 50,9% pour le bras alirocumab et de 15,5% pour le bras ézétimibe. Or, il apparaît que dans le modèle Excel, des réductions supérieures soient appliquées (56,2% pour l’alirocumab et 17,1% pour l’ézétimibe). De plus, l’efficacité d’alirocumab ne peut s’entendre qu’en 2ème ligne versus ézétimibe. En effet, aucune donnée clinique d’alirocumab en 3ème ligne, lorsqu’il est en association à ézétimibe n’est disponible.

Concernant le lien entre réduction du taux de LDL-C et la réduction des risques CV

Le lien entre la diminution de LDL-c et la diminution d’évènements cardiovasculaires a été prouvé par une méta-analyse réalisée sur les statines : CTT 2010 (Baigent C et al. 2010). L’hypothèse est donc faite par les auteurs que l’impact du aux statines est applicable pour la classe des PCSK9 dont le mécanisme d’action est différent. Il s’agit d’une hypothèse ayant un impact majeur sur le RDCR et les conclusions de l’analyse (cf. analyses de sensibilité).

La collaboration Cholesterol Treatment Trialists (CTT) a réalisé 2 méta-analyses (CTT 2010 et CTT 2012) étudiant les effets de la réduction du taux de LDL-c sur le risque d’évènements cardio-vasculaire. CTT 2010 regroupe les données individuelles de 169 138 patients issus de 26 essais cliniques, CTT 2012 regroupe les données individuelles de 174 419 patients issus de 27 essais cliniques dont les 26 essais utilisés dans CTT 2010. Les deux méta-analyses sont très similaires dans la mesure où elles ont la même méthodologie, quasiment la même population et aboutissent à des résultats très proches. En revanche, elles se différencient par leur objectif :

CTT 2010 avait pour objectif d’évaluer les effets d’un traitement par statine à haute dose par rapport aux statines à dose standard pour les évènements coronariens majeurs, IDM non fatal, décès pour maladie coronarienne, revascularisation et AVC.

CTT 2012 avait pour objectif d’évaluer les effets de la réduction du taux de LDL-c chez les patients à faible risque cardio-vasculaire.

L’utilisation de CTT 2010 (Baigent et al.) paraît ainsi plus appropriée.

Les auteurs testent en analyse de sensibilité deux autres sources, qui sont critiquables :

La méta-analyse de Navarèse et al sur les PCSK9 : il s’agit d’une méta-analyse sur des essais randomisé de phase II et III comparant les pCSK9 aux autres traitements hypolipé-miants et dont l’objectif était de d’estimer les décès toute cause et CV.

Cette source est critiquable car les essais inclus sont de courte durée, un nombre faible d’ECV est observé et les patients ne sont pas tous à haut risque CV. Par ailleurs, la plupart des essais inclus avaient pour critère principal estimation du taux de réduction du LDL-C et non un critère de morbi-mortalité.

Les résultats post-hoc de l’essai LONG TERM (LTS ODYSSEY) : il s’agit d’une étude de phase III avec une durée de 78 semaines chez les patients HFhe ou avec des antécédents de maladies CV ou étant à risque d’ECV dont le critère principal est la réduction du taux de LDL-C. Une analyse post-hoc sur un critère composite d’évènement cardiovasculaire ma-jeur (décès par IDM, SCA non fatal, AVC fatal ou non, angine instable) a été réalisée et montre un taux de 4,6% pour le bras alirocumab et de 5,1% pour le bras placebo.

Cette source est critiquable car les résultats de morbi-mortalité sont obtenus sur analyse post-hoc d’une étude qui n’avait pas pour principal objectif de mesurer la morbi-mortalité.

Taux d’arrêt de traitement

Les taux d’arrêt de traitement appliqués au premier cycle (toutes causes) puis sur tout l’horizon temporel (pour attrition) semblent adaptés. Différentes analyses de sensibilité sont menées pour tester l’impact de ces taux sur les résultats. Une augmentation croissante dans le temps du taux d’arrêt de traitement pour attrition aurait pu être réalisée, afin de tenir compte du fait que la durée

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baigent%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21067804



de prise du traitement peut être longue et que l’alirocumab s’injecte par auto-injection, même si les études montrent une bonne acceptabilité à court terme.

Par ailleurs, les auteurs ne distinguent pas les arrêts de traitement pour EI parmi les taux d’arrêt appliqués la 1ère année et l’hypothèse selon laquelle ces arrêts de traitement pour EI ne survien-draient plus les années suivantes n’est pas discutée.

► Validation et Calibration du modèle

La validation du modèle présentée par les auteurs est relativement succincte et n’est pas distin-guée en fonction de la population (HFhe, non HFhe, intolérants aux statines).

Les auteurs comparent les données de la littérature avec le bras traitement de fond du modèle, sans faire la démonstration qu’il s’agit d’une population de patient dont le LDL-c est non contrôlé avec des risques similaires à la population d’analyse du modèle.

Les auteurs ne discutent pas les taux de de décès à 90 ans sur la base de données épidémiolo-giques dans une population à haut risque cardiovasculaire.

4.4 Mesure et valorisation des états de santé

4.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par les auteurs

Méthode et données

Utilités liées aux états du modèle

L’analyse proposée par les auteurs décrit les conséquences du traitement en termes de qualité de vie et distingue :

- D’une part, l’utilité initiale associée à chaque patient inclu dans le modèle. Cette utilité ini-tiale diffère en fonction des profils de risque des patients modélisés.

- D’autre part, la désutilité associée aux évènements cardiovasculaires. Cette désutilité prend la forme d’un coefficient multiplicatif qui est appliqué à l’utilité initiale suite à un ECV. Un coefficient propre à chaque état de santé du modèle (phase aigüe ou chronique de l’événement modélisé) est considéré.

Les auteurs ont fait l’hypothèse qu’aucune désutilité n’était associée au mode d’administration (auto-injections) du traitement par alirocumab (comparativement aux autres traitements oraux con-sidérés). Les auteurs fondent cette hypothèse sur la satisfaction des patients pour ce mode d’administration observée lors des essais : 72% (stylo) et 63% (seringue) de patients « très dispo-sés » à l’auto-injection. Ces taux passent respectivement à 96% et 93% en considérant les pa-tients « très disposés » et « plutôt prêts ». De plus, dans l’essai clinique ODYSSEY CHOIX II, 93% des patients se sont déclarés « extrêmement satisfait » du recours à l’auto-injection. Cette hypo-thèse est testée en analyse complémentaire.

Source de données

Utilité initiale

Afin de déterminer l’utilité initiale en fonction des profils de risque des patients modélisés, des données de qualité de vie ont été collectées auprès des patients à partir de l’ensemble des essais poolés de phase III d’ODYSSEY, pour chaque profil de risque, au moyen du questionnaire EQ5D.

Les auteurs précisent que les antécédents et facteurs de risques cardiovasculaires étaient rensei-gnées avant la randomisation permettant de classer les patients par profil de risque initial.

Les données d’utilité ont ensuite été obtenues à partir des résultats des questionnaires en utilisant les pondérations pour la population française provenant du travail de Julie Chevalier [10].

Les données d’utilité introduites dans le modèle sont présentées dans le Tableau 17.



Tableau 17 : Scores d’utilités initiales (Source : réponses à l’échange technique, février 2016).

Profil de risque Nombre de pa-

tients

Scores d’utilité

(moyenne)

Erreur

type

HFhe (prévention primaire) 682 0,942 0,005

HFhe (prévention secondaire) 572 0,883 0,007

SCA (0-1 an) 198 0,846 0,016

SCA (1-2 ans) 192 0,863 0,015

Antécédent d’AVC ischémique 344 0,790 0,014

Antécédent de maladies corona-

riennes 813 0,852 0,004

Présence d’une AOMI 98 0,757 0,019

Poly-vasculaire 157 0,773 0,020

Patient diabétique 1 268 0,815 0,007

Désutilité associée aux événements cardiovasculaires

Le modèle présenté par les auteurs considère une désutilité s’appliquant à la survenue d’un ECV. La désutilité engendrée a été exprimée par un coefficient multiplicatif s’appliquant à l’utilité initiale. Ces coefficients sont extraits de Guidelines du NICE publiées dans le cadre de de l’évaluation de l’efficience des statines dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires [11].

Lors de l’échange technique les auteurs ont comparé les scores d’utilités initiales calculés avec les pondérations françaises et britanniques. Ces scores sont repris dans le Tableau 18. Les auteurs remarquent que les scores d’utilités initiales sont similaires entre la pondération française et la pondération britannique. Ils concluent qu’il est raisonnable de penser que les scores de désutilités liés aux ECV sont similaires entre les populations françaises et britanniques. La transposabilité des scores de désutilité publiés par le NICE au cas français est justifiée par les auteurs sur cette simi-larité.

Tableau 18 : Comparaison des scores d’utilités initiales calculés avec les pondérations françaises et britanniques. (Source : réponses à l’échange technique, février 2016).

Profil de risque initial Scores d'utilités initiales (pondérations françaises)

Scores d'utilités initiales (pondérations britanniques)

Moyenne Erreur-type Moyenne Erreur-type

HFhe (prévention primaire) 0,942 0,005 0,930 0,005

HFhe (prévention secondaire) 0,883 0,007 0,875 0,007

SCA (0-1 an) 0,846 0,016 0,844 0,014

SCA (1-2 ans) 0,863 0,015 0,858 0,013

Antécédent d’AVC ischémique 0,790 0,014 0,797 0,014

Antécédent de maladie coronarienne 0,852 0,004 0,860 0,007

Présence d’une AOMI 0,757 0,019 0,775 0,026

Patient polyvasculaire 0,773 0,020 0,775 0,026

Patient diabétique 0,815 0,007 0,814 0,006

Les coefficients multiplicatifs de désutilité liés aux évènements cardiovasculaires sont présentés dans le Tableau 19.

Tableau 19 : Coefficients multiplicatifs liés aux ECV (Source : rapport technique, octobre 2015).

Evènement cardiovasculaire Phase aigue Phase chronique

SCA 0,76 (SE = 0,018) 0,88 (SE = 0,018)

AVC ischémique non fatal 0,628 (SE = 0,04)



Concernant l’évènement « revasculation cardiovasculaire », les auteurs font l’hypothèse que cet évènement n’est pas associé à un score de désutilité. Pour justifier cette hypothèse, ils citent une publication de Ploegmaker et al. [12] qui montre une absence d’impact sur la qualité de vie d’une revascularisation. De plus, du fait des événements évités par le traitement (comprenant la revascu-lairastion), le choix de ne pas associer de désutilité à la revascularisation est conservateur.

Suite à l’échange technique les auteurs ont effectué une recherche bibliographique sur les sources de données d’utilité initiales et coefficients multiplicatifs liés aux ECV. Ils indiquent que cette re-cherche a permis d’identifier deux sources de données permettant d’estimer des coefficient multi-plicatifs de désutilité pour les AVC ischémiques (Luengo-Fernandez et al. [13]) et les SCA (Ara et Brazier [14]). Les coefficients ainsi obtenus sont testés en analyse de sensibilité.

Effets indésirables

Les auteurs n’ont pas pris en compte les effets indésirables, ils ont estimé que la fréquence des effets indésirables d’alirocumab est comparable à celles du placebo et des statines, ils estiment également qu’à long terme la fréquence des effets indésirables d’alirocumab est comparable à celle du placebo.

Concernant les anticorps anti-médicament, les auteurs s’appuient sur le RCP pour justifier que ces derniers n’ont pas de conséquence sur l’efficacité, la sécurité et la durée d’exposition à l’alirocumab.

Résultats de santé

Résultats en 2ème ligne de traitement

Le Tableau 20 présente les résultats de santé issus de la modélisation en 2ème ligne de traitement en termes de qualité de vie (QALY par patient), survie (AVG) et survenue d’événements cardio-vasculaires.

Tableau 20 : Résultats de santé en 2ème

ligne de traitement. (Source : réponses à l’échange technique, février 2016).

Patients HFhe Bras alirocumab + statine Bras ézétimibe + statine

QALYs par patient 13,81 13,50

AVG par patients 15,40 15,15

Nombre d’ECV non fatals par patients 0,74 0,88

Nombre d’ECV fatals par patients 0,31 0,34

Patients non HFhe Bras alirocumab + statine Bras ézétimibe + statine


Années de vie gagnées 12,39 12,12



Patients intolérants aux statines Bras alirocumab seul Bras ézétimibe seul





Par rapport à l’ajout d’ézétimibe à un traitement par statine (ou absence de traitement hypolipémiant chez les intolérants aux statines), l’ajout d’alirocumab permet :

Des gains de qualité de vie : 0,31 QALY chez les HFhe, 0,28 QALY chez les non-HFhe et 0,41 QALY chez les intolérants aux statines ;



Des gains de survie : 0,25 AVG chez les HFhe, 0,27 AVG chez les non-HFhe et 0,39 AVG chez les intolérants aux statines ;

D’éviter des ECV non fatals : 0,14 ECV non fatals évités chez les HFhe, 0,11 ECV non fa-tals évités chez les non HFhe et 0,18 ECV non fatals évités chez les intolérants aux sta-tines.

D’éviter des ECV fatals : 0,03 ECV fatals évités chez les HFhe, 0,04 ECV fatals évités chez les non HFhe et 0,06 ECV fatals évités chez les intolérants aux statines.

Résultats en 3ème ligne de traitement

Le Tableau 21 présente les résultats de santé issus de la modélisation en 3ème ligne de traitement en termes de qualité de vie (QALY par patient), survie (AVG) et survenue d’événements cardio-vasculaires.


ligne de traitement. (Source : réponses à l’échange technique, février 2016).

Patients HFhe Bras statine/ézétimibe +

alirocumab Bras statine/ézétimibe


AVG par patients 15,40 14,94



Patients non HFhe Bras statine/ézétimibe +

alirocumab Bras statine/ézétimibe





Patients intolérants aux statines Bras ézétimibe +

alirocumab Bras ézétimibe seul





Par rapport au traitement par statine et ézétimibe (ou traitement par ézétimibe seul chez les intolérants aux statines), l’ajout d’alirocumab permet :

Des gains de qualité de vie : 0,57 QALY chez les HFhe, 0,49 QALY chez les non-HFhe et 0,63 QALY chez les intolérants aux statines ;

Des gains de survie : 0,46 AVG chez les HFhe, 0,48 AVG chez les non-HFhe et 0,61 AVG chez les intolérants aux statines ;

D’éviter des ECV non fatals : 0,28 ECV non fatals évités chez les HFhe, 0,21 ECV non fa-tals évités chez les non HFhe et 0,30 ECV non fatals évités chez les intolérants aux sta-tines.

D’éviter des ECV fatals : 0,06 ECV fatals évités chez les HFhe, 0,07 ECV fatals évités chez les non HFhe et 0,09 ECV fatals évités chez les intolérants aux statines.



4.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé

Méthode et données

La méthode de recueil des données d’utilités initiales et la façon dont elles sont combinées par profil de risque n’est pas détaillée par les auteurs.

La recherche bibliographique mentionnée par les auteurs lors de l’échange technique n’a pas été présentée.

Concernant le coefficient utilisé pour calculer la désutilité provenant d’une recommandation NICE [11], il est précisé dans la publication du NICE que ces coefficients proviennent de sources variées et ne sont peut-être pas cohérents (par exemple le coefficient de désutilité post SCA provient d’une étude de 1993).

Lors de l’échange technique les auteurs ont discuté la transposabilité des scores de désutilité bri-tanniques à une population française. En l’absence de données disponibles, la comparaison des scores d’utilités initiales britanniques à ceux observés avec l’application des pondérations fran-çaises permet de renseigner la similarité des pondérations sur cette pathologie.

Les auteurs n’ont pas distingué les IDM (SCA ST+) des angors instables (SCA ST-). Ils ont utilisé les coefficients de désutilité des IDM (SCA ST +) pour modéliser l’ensemble des SCA (soit l’atteinte la plus grave), ce qui est en faveur d’alirocumab (qui permet d’éviter ces évènements).

Les effets secondaires n’ont pas été pris en compte dans le modèle. Les auteurs considèrent qu’ils sont similaires pour le placebo, ézétimibe ou alirocumab, sur la base des données de tolérance issues de l’ensemble du programme de développement clinique ODYSSEY et du paragraphe « Effets indésirables » du RCP qui en découle. Néanmoins, ce choix aurait pu être d’avantage argumenté.

Résultats

Du fait des hypothèses faites par les auteurs sur l’efficacité d’alirocumab en fonction des diffé-rentes lignes de traitement, les résultats de santé ainsi calculés et reportés par les auteurs sont équivalents, pour le bras alirocumab, entre la 2ème et la 3ème ligne de traitement (2ème colonnes des Tableau 20 et Tableau 21 identiques). En termes de différentiel de résultat, la distinction entre les lignes de traitement est uniquement due aux résultats de santé calculés pour les bras compara-teurs.



4.5 Mesure et valorisation des coûts

4.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par les auteurs

Coûts pris en compte

Le modèle présenté par les auteurs prend en compte deux types de coûts :

- Les coûts associés à un évènement cardiovasculaire, incluant les coûts liés au décès pour les évènements fatals et des coûts de phase aigüe (coûts d’hospitalisation ainsi que coûts pour l’année qui suit l’évènement) ainsi que des coûts de phase chronique (coûts des an-nées suivantes) pour les événements non fatals. Ces coûts s’appliquent aux patients pré-sents dans les états de santé relatifs aux événements cardiovasculaires.

- Les coûts du traitement de base (statine, ézétimibe, alirocumab) sont également pris en compte et s’appliquent à tous les patients indépendamment de l’état de santé dans lequel ils se trouvent. Le coût du traitement de base dépend du bras de traitement modélisé.

Coûts des événements cardiovasculaires

Le modèle distingue les événements cardiovasculaires fatals ou non fatals. Ainsi les premiers en-trainent un coût lié au décès tandis que les seconds engendrent des coûts d’hospitalisation et de suivi.

Evénements cardiovasculaires non fatals

Pour l’estimation du coût des événements cardiovasculaires non fatals, les auteurs s’inspirent de la méthodologie utilisée par la HAS dans une étude sur l’efficience des antihypertenseurs [16]. Ainsi les coûts des ECV distinguent :

- la phase aigüe de l’événement qui comprend des coûts d'hospitalisation et les coûts de suivi de la première année post événement ;

- la phase stable ou chronique de l’événement, correspondant aux coûts des an-nées suivantes (tant que le patient reste dans l’état de santé).

Coûts d’hospitalisation

Les auteurs ont identifié le coût lié à l’hospitalisation pour chacun des trois ECV considéré dans le modèle (Syndrome coronarien aigu, revascularisation et AVC ischémique) à partir de la répartition observée dans le PMSI 2014 valorisée selon l’ENCC 2013 (selon qu’il s’agit d’un établissement public ou privé). Les coûts d’hospitalisation ainsi obtenus sont présentés dans le Tableau 22.

Tableau 22 : Coûts hospitaliers des ECV. (Source : rapport technique mis à jour suite à l’échange technique, février 2016).

Evénement Coûts de l’hospitalisation

Syndrome coronarien aigu 5 653 €

Revascularisation 7 143 €

AVC ischémique 4 691 €

Coût de suivi post hospitalisation

Syndrome coronarien aigu

- 1ère année :

Les auteurs font l’hypothèse d’équivalence de coût de suivi entre le syndrome coronarien aigu et l’infarctus du myocarde. Ils déterminent ainsi ce coût de suivi à partir d’une étude observationnelle conduite en France entre 2007 et 2011 [17] via l’EGB (dont 37% des patients présentaient une hypercholestérolémie) : la consommation annuelle moyenne reportée dans l’étude (1 571 patients) passant de 3 940 € avant l’infarctus à 11 914 € l’année suivante. Les auteurs ont ainsi estimé que



le coût de suivi de la première année correspondait à la différence de ces deux coûts, soit 7 974 €.

- Années suivantes :

Se référant à la méthodologie utilisée par la HAS dans son étude sur l’efficience des hyperten-seurs de 2013, les auteurs considèrent que les coûts de suivi de la phase stable correspondent aux dépenses médicales globales de l’ALD. Les données publiées par l’Assurance Maladie en 2009 font état d’un coût annuel de 4 994€.

Revascularisation programmée

Les auteurs indiquent qu’aucun coût n’a été pris en compte. Ils expliquent que les patients simulés étant majoritairement en prévention secondaire, il a été fait l’hypothèse de revascularisations pro-grammées asymptomatiques ne nécessitant pas de changement thérapeutique.

AVC ischémique

- 1ère année :

Les auteurs ont utilisé le rapport charges et produits 2016 de la CNAMTS, selon lequel 625 000 bénéficiaires ont été pris en charge pour un AVC, dont 93 000 l’auraient été durant la phase aigüe. Les dépenses d’assurance maladie attribuables à la phase aigüe ont été estimées à 1,4 Mds. Ainsi les auteurs ont calculé les coûts liés à l’hospitalisation en utilisant les résultats de la valorisation PMSI précédente (soit 4 735 €) qu’ils ont multiplié par les 93 000 bénéficiaires estimés en phase aigüe. Ils retranchent ce coût relatif aux hospitalisations ainsi estimé (4 735 x 93 000 = 436 217 430) au coût total présenté dans le rapport charges et produit (1,4 Mds – 436 217 430 = 963 782 570) qu’ils rapportent au nombre de patients en phase aigüe pour obtenir un coût de suivi annuel moyen de 10 363 € (963 782 570/93 000).

- Années suivantes :

Le coût de suivi pour les années suivantes correspond au coût moyen de prise en charge au titre de l’ALD de l’infarctus cérébral (code CIM-10 I63), soit 6 051 €.

Le Tableau 23 récapitule les coûts des événements cardiovasculaires non fatals modélisés

Tableau 23 : Synthèse des coûts de suivi des événements cardiovasculaires du modèle. (Source : modèle d’efficience mis à jour suite à l’échange technique, février 2016).

Evénements Coût de la phase aigüe Coût de la phase

stable Coût d’hospitalisation Coût de suivi

Syndrome coronarien aigu

5 653 € 7 974 € 4 994 €

Revascularisation 7 143 € - -

AVC ischémique 4 691 € 10 363 € 6 051 €

Evénements cardiovasculaires fatals

Les coûts des événements fatals ont été pris en compte en distinguant les décès liés à des ECV ou non.

Les auteurs ont utilisé 2 sources de données :

- Les données PMSI de 2013 pour estimer les coûts de décès faisant suite à une hospitalisa-tion, en distinguant les décès liés à des maladies cardiovasculaires ou non.

- Une publication de 2008 issue de l’observatoire national de la vie et du registre CePiDC de l’INSERM [18] pour estimer la répartition des lieux des décès (hôpital, domicile, maison de retraite ou autres).



En l’absence de donnée disponible, les auteurs ont valorisé le coût du décès hors hôpital (domi-cile, maison de retraite et autres lieux) à 0 €.

Ainsi, en pondérant les coûts de décès par la répartition par lieu de décès, les auteurs obtiennent un coût moyen de décès présenté dans le Tableau 24.

Tableau 24 : Synthèse des coûts moyens de décès modélisés par les auteurs. (Source : modèle d’efficience mis à jour suite à l’échange technique, février 2016).

Cause de décès Décès à l’hôpital

Coût d’un décès à l’hôpital

Décès hors hôpital

Coût d’un décès hors

hôpital

Coût total moyen

Maladies cardio-vasculaires

54% 8 044 € 46% 0 € 4 366 €

Hors maladies cardiovasculaires

59% 7 990 € 41% 0 € 4 714 €

Les coûts des traitements médicamenteux

Pour le traitement par statine, les auteurs ont calculé le coût journalier moyen pondéré des parts de marché des différentes présentations disponibles, en fonction des volumes de ventes identifiés sur la base de données du GERS 2015. Pour le traitement par ézétimibe, les auteurs ont utilisé les données de volumes de remboursement de MEDIC’AM 2013 et le tarif des présentations issu de BdM-IT (Ameli). Le prix d’alirocumab correspond au prix revendiqué par Sanofi.

Les auteurs ont ensuite calculé un coût de traitement annuel aux posologies reprises dans le Ta-bleau 25. Ils ont également tenu compte dans ce calcul de la marge grossiste, de la marge phar-macien ainsi que de l’honoraire de dispensation afin d’aboutir à un coût de traitement annuel. Le Tableau 25 reprend les coûts de traitement annuels ainsi calculés.

Tableau 25 : Coût des traitements médicamenteux PPTTC. (Source : rapport technique, octobre 2015).

Médicament Fréquence Coûts annuels Sources

Alirocumab Injection bimensuelle XXXXX € Prix revendiqué par Sanofi

Statine 1 gélule par jour 172,59 € Volume : GERS 2015

Tarifs : GERS 2015 (PFHT)

Ezétimibe 1 gélule par jour 527,52 € Volume : MEDIC’AM 2013

Tarifs : BdM-IT, Ameli (PFHT)

Les auteurs ont considéré un coût d’injection sous-cutanée réalisée par une infirmière pour les patients réticents à l’auto-injection sur l’ensemble de l’horizon temporel. Ces patients sont estimés à 6% des patients (d’après une publication de Roth et al.). Ce coût correspond à l’injection réalisée par une infirmière au domicile du patient et est évalué à 7,76€ (3,15€ pour l’acte médico-infirmier, 1,35€ pour la majoration de l’acte unique, 2,50€ pour l’indemnité forfaitaire de déplacement, l’indemnité kilométrique moyenne estimée à 0,76€ à partir de données du système national inter-régimes de l’Assurance maladie). Les auteurs justifient le choix de ne pas étendre ce coût aux patients en incapacité de réaliser l’auto-injection à partir d’un certain âge du fait que ces patients auraient recours à une infirmière à domicile dans le cadre de la prise en charge de leur pathologie et/ou leurs comorbidités associées indépendamment du traitement par alirocumab.

Deux hypothèses sont testées en analyses de sensibilité :

Hypothèse basse : absence de coût d’injection sous-cutanée réalisée par une infirmière pour les patients réticents à l’auto-injection.

Hypothèse haute : coût d’injection réalisé par une infirmière pour 37% des patients (tous ceux indentifés comme n’étant pas « très disposés » à l’auto-injection).



Résultats de l’analyse de coût

Patients HFhe

Tableau 26 : Coûts chez les patients HFhe en 2ème

ligne de traitement. (Source : réponses aux questions techniques, février 2016).

Horizon temporel Vie entière (simulation jusqu’à la 90ème

année)

Statine + alirocumab Statine + ézétimibe

Coûts du traitement de base

XXXXX € XXXXX €

Coûts du traitement additionnel

XXXXX € XXXXX €

Coûts totaux des hypolipémiants

XXXXX € XXXXX €

Coûts des SCA XXXXX € XXXXX €

Coûts des revasculari-sations

XXXXX € XXXXX €

Coûts des AVC XXXXX € XXXXX €

Coûts des décès CV XXXXX € XXXXX €

Coûts totaux des ECV

XXXXX € XXXXX €

Coûts des décès non-CV

XXXXX € XXXXX €

COUTS TOTAUX XXXXX € XXXXX €

Tableau 27 : Chez les patients HFhe en 3ème ligne de traitement. (Source : réponses aux questions techniques, février 2016).


année)

Statine/ézétimibe +

alirocumab Statine/ézétimibe + placebo

Coûts du traitement de base XXXXX € XXXXX €

Coûts du traitement additionnel XXXXX € XXXXX €

Coûts totaux des hypolipémiants XXXXX € XXXXX €


Coûts des revascularisations XXXXX € XXXXX €



Coûts totaux des ECV XXXXX € XXXXX €

Coûts des décès non-CV XXXXX € XXXXX €




Patients non-HFhe

Tableau 28 : Coûts chez les patients non-HFhe en 2ème



année)

Statine + alirocumab Statine + ézétimibe


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €


Coûts des revascularisations

XXXXX € XXXXX €




XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €





année)

Statine/ézétimibe +

alirocumab Statine/ézétimibe + placebo

Coûts du traitement de base XXXXX € XXXXX €

Coûts du traitement additionnel XXXXX € XXXXX €

Coûts totaux des hypolipémiants XXXXX € XXXXX €


Coûts des revascularisations XXXXX € XXXXX €



Coûts totaux des ECV XXXXX € XXXXX €

Coûts des décès non-CV XXXXX € XXXXX €





Tableau 30 : Coûts chez les patients intolérants aux statines en 2ème



année)

Alirocumab Ezétimibe


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €



XXXXX € XXXXX €




XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €





année)

Ezétimibe + alirocumab Ezétimibe + placebo


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €



XXXXX € XXXXX €




XXXXX € XXXXX €


XXXXX € XXXXX €




4.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts


Malgré la demande faite lors de l’échange technique, les auteurs n’ont pas utilisé d’indice de prix à la consommation (IPC) afin de valoriser les coûts antérieurs à 2015 en euros courants. Leur justifi-cation de stabilisation de l’indice (+0,3% entre 2013 et 2014 et +0,4% entre 2014 et 2015 pour l’indice « Service de Santé » 4011 E de 122,81 en 2015 base 100, année 1998) n’est pas accep-table au vu des variations observées, bien que faibles. Pas plus que l’argument stipulant que « la majorité des coûts considérés dans le modèle étant valorisé en euros 2013 ». A titre d’exemple les prix des traitements médicaux sont exprimés en euros courants et aux tarifs en vigueur au 1er jan-vier 2016. Il n’est donc pas correct sur le plan méthodologique de ne pas valoriser l’ensemble des coûts en euros 2015.

La méthodologie utilisée pour obtenir les coûts de suivi des ECV est peu rigoureuse. Les coûts de suivi par patient pour les SCA et les AVC ischémiques correspondent à la moyenne des sommes remboursées pour l’affection ALD correspondante, or la méthodologie utilisé par l’assurance mala-die [19] ne précise pas qu’il s’agit d’un coût de suivi. Il s’agit en réalité de la moyenne du montant de remboursement pour ALD intégrant donc les coûts de l’évènement aigu.

L’évaluation d’efficience des médicaments anti-hypertenseurs de la HAS [16] citée par les auteurs dans le cadre de calcul du coût des ECV suivant l’année d’hospitalisation, n’incluait pas la variable première année de suivi dans les coûts de la phase aiguë. Cela pourrait aboutir à une surestima-tion des coûts en phase aigüe, ce qui serait en faveur d’alirocumab.

Lors de l’échange technique les auteurs ont justifié le recours à cette méthode de calcul par la mul-tiplicité des recommandations de prise en charge des ECV en fonction des différentes situations cliniques (facteurs de risque, comorbidités, complications potentielles). Néanmoins l’identification et la mesure des ressources consommées en accord avec ces recommandations, et le guide mé-thodologique [20] de la HAS auraient permis d’aboutir à des résultats plus précis. A minima, les coûts calculés selon ces méthodes et suivant certaines de ces recommandations auraient pu être testés en analyses de sensibilité.

Résultats de l’analyse de coût

Les résultats de l’analyse de coût sont présentés de façon claire par les auteurs.

4.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité

4.6.1 Présentation par les auteurs

Résultats de l’étude médico-économique

Les auteurs présentent les résultats de l’analyse de référence, réalisée jusqu’à la 90ème année de vie de la cohorte, dans une perspective collective et pour un prix revendiqué d’alirocumab de XXXXX € (PFHT). Les résultats sont présentés pour chacune des trois populations et par ligne de traitement (2ème et 3ème ligne).

Pour la population HFhe (prévention primaire et secondaire) : le RDCR de l’association sta-tine+alirocumab versus l’association statine+ézétimibe (2ème ligne) est de 266 207€/QALY supplé-mentaire et de 150 556€/QALY supplémentaire pour statine/ézétimibe + alirocumab vs staline/ ézétimibe + placebo (3ème ligne).

Pour la population non HFhe en prévention secondaire : le RDCR de l’association statine + ali-rocumab vs statine + ézétimibe (2ère ligne) est de 254 093€/QALY supplémentaire et de 149 489€/QALY pour statine/ézétimibe + alirocumab vs statine/ézétimibe + placebo (3ème ligne).

Pour la population intolérante aux statines et en prévention secondaire : le RDCR d’alirocumab seul versus ézétimibe seule (2ère ligne) est de 153 949€/QALY supplémentaire et de 102 384€/QALY supplémentaire pour ézétimibe + alirocumab vs ézétimibe + placebo (3ème ligne).



On note que les RDCR sont plus faibles en 3ème ligne qu’en 2ème ligne car les différences d’utilité entre alirocumab et placebo sont plus importantes qu’entre alirocumab et ézétimibe en raison d’un nombre différentiel d’évènements CV évités plus élevé, tandis que les différences de coûts sont relativement proches.

Le tableau ci-dessous présente les résultats des analyses réalisées sur les trois sous-populations :

Tableau 32. Résultats des analyses en coût-utilité (source : analyse de référence réalisée après échange technique, février 2016), avec S = Statine, A = Alirocumab, E = Ezétimibe et P = Placebo

Stratégie Δ Coût (€) Δ QALY(s) RDCR (€/QALY)

Patients HFhe

2ème

ligne :

S+A vs S+E + 82 847 + 0,31 266 207

3ème

ligne :

S/E+A vs S/E+P + 85 780 + 0,57 150 556

Patients non HFhe

2ème

ligne :

S+A vs S+E + 70 209 + 0,28 254 093

3ème

ligne :

S/E+A vs S/E+P + 73 353 + 0,49 149 489


2ème

ligne :

A vs E + 62 056 + 0,40 153 949

3ème

ligne :

A+E vs E+P + 64 368 + 0,63 102 384

Les résultats en année de vie gagnée sont proches de ceux prenant en compte la qualité de vie pour les populations en prévention secondaire non HFhe et intolérants aux statines. En revanche le RDCR de l’association statine+alirocumab versus statine+ézétimibe chez les patients HFhe est nettement plus élevé en année de vie gagnée (326 570€/année de vie gagné contre 266 207€/QALY) en raison d’un différentiel en année de vie gagnée moins important.

On note que les résultats des RDCR sont plus faibles en 3ème ligne qu’en 2ème ligne, cela s’explique principalement par le fait que en 2ème ligne l’alirocumab est comparé par rapport à ézétimibe alors qu’en 3ème ligne alirocumab est comparé au placebo, en effet, la différence en termes de nombre d’évènements évités entre alirocumab et ézétimibe est plus faible que la différence entre alirocu-mab et statine.

Prise en compte de l’incertitude et analyse de sensibilité

Des analyses de sensibilité déterministes, en scénario et probabilistes ont été réalisées afin d’explorer l’incertitude du modèle pour l’analyse de référence.

a) Incertitude liée aux choix structurants de l’évaluation

Horizon temporel

Les auteurs ont testé en analyse de scénario une durée de simulation jusqu’à la 85ième année de vie de la cohorte. On constate une augmentation des RDCR de +8 à +16% en fonction des popula-tions. L’impact sur le RDCR est plus important dans la population intolérante aux statines.

Selon l’industriel, ces résultats mettent en évidence que le bénéfice de l’alirocumab consiste en la prévention au cours de la vie entière d’événements cardiovasculaires, dans une population relati-vement jeune. Un horizon de 85 ans ne permet pas de prendre en compte tous les bénéfices at-tendus du produit.



Tableau 33. Analyse de scénario avec un horizon temporel de 85 ans (Source : échange technique, février 2016).

Taux d’actualisation RDCR 2ème

ligne (€/QALY) RDCR 3ème

ligne (€/QALY)

Patients HFhe

90 ans (Analyse de

référence) 266 207 150 556

85 ans 288 307 162 904

Patients non HFhe

90 ans (Analyse de

référence) 254 093 149 489

85 ans 283 082 165 937


90 ans (Analyse de

référence) 153 949 102 384

85 ans 179 251 118 590

Taux d’actualisation

Trois taux d’actualisation sont testés : absence d’actualisation, 2,5% et 6%. L’impact d’une modifi-cation du taux d’actualisation est important sur les RDCR : il varie de -18% à -27% en l’absence d’actualisation, de -7% à -11% pour un taux d’actualisation de 2,5% et de +10% à +16% pour un taux d’actualisation de 6%.

Selon l’industriel, l’actualisation a pour effet mécanique de minimiser les bénéfices d’alirocumab à moyen et long terme. Plus le taux d’actualisation est faible, plus le RDCR est favorable au produit.

Tableau 34. Résultats des analyses de scénario sur le taux d’actualisation (Source : échange technique, février 2016)

Taux d’actualisation RDCR 2ème

ligne (€/QALY) RDCR 3ème

ligne (€/QALY)

Patients HFhe

0% 194 157 109 910

2,5% 237 381 134 296

4% (référence) 266 207 150 556

6% 308 384 174 328

Patients non HFhe

0% 197 093 116 202

2,5% 231 269 136 164

4% (référence) 254 093 149 489

6% 287 041 168 714


0% 125 564 83 657

2,5% 142 717 94 975

4% (référence) 153 949 102 384

6% 169 950 112 934

b) Incertitude liée aux hypothèses de modélisation

Tableau 35. Résultats des analyses en scénario sur les principales hypothèses de modélisation (Source : échange technique, février 2016)

RDCR 2

ème ligne

(€/QALY)

RDCR 3ème

ligne

(€/QALY)

Patients HFhe Ref : 266 207 Ref : 150 556

Absence de calibration des risques ECV récurrent 287 570 162 570

Absence de calibration des risques UK-France 198 529 110 990



Absence des deux calibrations 215 171 120 005

Taux d’arrêt des traitements à 24,4% la première année 269 504 152 103

Efficacité d’alirocumab à la dose 150mg 259 803 148 525

Baisse de l’efficacité d’alirocumab dans le temps (1%/an) 307 956 162 714

Relation pseudo-sigmoidal entre taux LDL-C et RR des évènements 298 434 157 208

Désutilité liée à l’auto-injection de 0,975 285 687 156 380

Arrivée des génériques et biosimilaires 262 165 144 068

Patients non HFhe ref : 254 093 Ref : 149 489





Efficacité d’alirocumab à la dose 150mg 206 827 132 391





Patients intolérants aux statines Ref : 153 949 Ref : 102 384





Efficacité d’alirocumab à la dose 150mg NA NA





Absence de calibration

La calibration des risques initiaux entre le Royaume-Uni et la France a un impact important sur les RDCR. L’absence de calibration amène à simuler des risques d’évènements CV plus élevés, ce qui est favorable à l’alirocumab du fait d’un nombre d’évènements évités plus élevé : le RDCR di-minue de -25% à -38%, selon la population, avec un impact plus fort dans la population intolérante aux statines. Le choix fait par les auteurs d’un coefficient de 1,75 est en défaveur du produit et repose sur des données anciennes (2003) alors que les données de UK-THIN datent de 2013. Les auteurs indiquent que les données récentes de l’OCDE de 2015 montrent que les risques CV au Royaume-Uni restent légèrement supérieurs à ceux de la France (de l’ordre de 1,06 et 1,16) mais dans une moindre mesure que le taux appliqué dans la présente évaluation.

Concernant la calibration des risques pour les évènements récurrents, une absence de cette cali-bration conduit à une augmentation des RDCR de 6 à 8% selon la population et la ligne de traite-ment.


En analyse de référence, les auteurs ont considéré un taux d’arrêt de traitement de 14,3% la pre-mière année puis 2% par an. En analyse de sensibilité, d’autres taux sont testés (6,6% et 24,4% la première année, 0% et 8% puis décroissant dans le temps à partir de la deuxième année). La mo-dification des taux d’arrêt de traitement, que ce soit pour la première année et les années sui-vantes, n’a pas d’impact sur les résultats.

Efficacité d’alirocumab à la dose 150 mg

En analyse de référence, les essais cliniques estimant l’efficacité d’alirocumab à une dose de 75mg puis avec une possibilité de titration à 150mg sont pris en compte. En analyse de sensibilité,



les auteurs testent les résultats d’efficacité observés dans l’essai LONG TERM qui évalue l’alirocumab directement à la dose 150mg.

Les variations d’efficacité d’alirocumab selon la dose ont un impact important sur les RDCR : ils diminuent de -11% à -19% chez les patients non HFhe et de -2% chez les patients HFhe.

Baisse de l’efficacité d’alirocumab dans le temps

Les auteurs testent en analyse exploratoire une hypothèse de baisse d’efficacité de 1% par an. Ce taux est fixé arbitrairement en raison de l’absence de données prouvant une baisse d’efficacité d’alirocumab dans le temps. Une baisse de l’efficacité a un effet non négligeable sur les RDCR : ils augmentent de +5% à +16% en fonction de la population, la population la plus impactée étant les patients HFhe.

Relation pseudo-sigmoidal entre le taux de LDL-C et les RR des ECV

En analyse de référence, les auteurs considèrent une relation linéaire entre le taux de LDL-C et les risques relatifs des évènements CV. En analyse de sensibilité, les auteurs testent une relation peudo-sigmoidal en conservant une relation linéaire pour des taux entre 50 et 250mg/dL mais en bornant cette relation par un hypothétique effet plateau pour des taux de LDL-C inférieurs à 50mg/dL et supérieurs à 250mg/dL. Cette hypothèse a un impact non négligeable sur les résultats puisque les RDCR augmentent de +4% à +22% selon la population.

Désutilité liée aux injections sous-cutanées

Dans l’analyse de référence, aucune désutilité liée au mode d’administration d’alirocumab (auto-injection versus voie orale pour les comparateurs) n’était appliquée, considérant une très bonne satisfaction des patients vis-à-vis du mode d’administration du traitement.

Pour mesurer l’impact de cette hypothèse, un coefficient multiplicatif de 0,975 est appliqué aux QALYs des patients traités par alirocumab sur la première année de traitement. Cette désutilité provient d’une étude réalisée sur le traitement par injection sous cutanée dans l’hépatite C (Matza et al.).

L’impact sur les résultats de l’hypothèse d’une désutilité liée au mode d’administration d’alirocumab est faible : les RDCR augmentent de +3% à +7%.

Pour les auteurs, le fait d’intégrer une désutilité liée à l’auto-injection biaise les résultats puisqu’elle est en quelle sorte déjà prise en compte avec les arrêts de traitement ; les patients arrêtant leur traitement étant ceux ayant la désutilité liée au traitement la plus importante.

Arrivée des génériques et biosimilaires

La prise en compte des évolutions de prix liées à l’arrivée des génériques pour l’atorvastatine et l’ézétimibe et des biosimilaires pour l’alirocumab a un impact faible sur les résultats : la diminution des RDCR est inférieure à -4%.

Scénarios sur les coûts

Des analyses de sensibilité en scénario sont réalisées sur les hypothèses suivantes :

Pour intégrer les coûts liés à la formation à l’injection, les auteurs prennent en compte dans l’analyse de référence 2 séances de formation la première année. En analyse de sensibili-té, les auteurs considèrent l’absence de séance de formation et 13 séances de formation sur une durée d’un an. Cette hypothèse n’a aucun impact sur les RDCR (variation de +/- 1% des RDCR).

Pour intégrer les coûts d’injection réalisée par une infirmière, les auteurs considèrent en analyse de référence que 6% des patients sont réfractaires à l’auto-injection sur tout l’horizon temporel. En analyse de sensibilité des taux de 0% et 37% sont testés. Cette hy-pothèse n’a aucun impact sur les RDCR (variation de +/- 1% des RDCR).

En analyse de référence, aucun coût n’est pris en compte pour les décès en maison de re-traite. En analyse de sensibilité, les auteurs impactent un coût de 50% celui des coûts des



décès hospitaliers. Cette hypothèse n’a aucun impact sur les RDCR (variation de +/- 1% des RDCR).

Hypothèses sur les prix de l’alirocumab

Les analyses de sensibilité sur les prix simulés de l’alirocumab sont représentées dans le tableau ci-dessous. Les auteurs ont calculé les RDCR avec 4 prix annuels PFHT d’alirocumab diffé-rents de celui utilisé dans l’analyse de référence (XXXXX € PFHT/an) : une augmentation de 20% soit XXXXX € PFHT/an, une baisse de 10% soit XXXXX € PFHT/an, une baisse de 20% soit XXXXX € PFHT/an et une baisse de 30% soit XXXXX € PFHT / an.

La variation du RDCR par rapport au prix est proportionnelle.

Tableau 36. Analyse de sensibilité sur les prix d’alirocumab (Source : échange technique, Février 2016).

Prix annuel PFHT RDCR 2

ème ligne

(€/QALY)

RDCR 3ème

ligne

(€/QALY)

Patients HFhe (Ref : XXXXX €) Ref : 266 207 Ref : 150 556

Augmentation de 20% : XXXXX € 321 645 (+20,8%) 180 837 (+20,1%)

Baisse de 10% XXXXX € 238 492 (-10,4%) 135 418 (-10%)

Baisse de 20% : XXXXX € 210 709 (-20,8%) 120 242 (-20,1%)

Baisse de 30% : XXXXX € 181 247 (-31,9%) 104 149 (-30,8%)

Patients non HFhe (Ref : XXXXX €) Ref : 254 093 Ref : 149 489

Augmentation de 20% : XXXXX € 306 543 (+20,6%) 179 058 (+19,8%)

Baisse de 10% : XXXXX € 227 873 (-10,3%) 134 707 (-9,9%)

Baisse de 20% : XXXXX € 201 587 (-20,7%) 119 888 (-19,8%)

Baisse de 30% XXXXX € 173 714 (-31,6%) 104 174 (-30,3%)

Patients intolérants aux statines (Ref : XXXXX €) Ref : 153 949 Ref : 102 384

Augmentation de 20% : XXXXX € 186 464 (+21,1%) 123 231 (+20.4%)

Baisse de 10% : XXXXX € 137 694 (-10,6%) 91 962 (-10,2%)

Baisse de 20% : XXXXX € 121 399 (-31,1%) 81 514 (-20,4%)

Baisse de 30% : XXXXX € 104 120 (-32,4%) 70 436 (-31,2%)



c) Incertitude liée aux sources de données

Tableau 37. Résultats des analyses en scénario sur les sources de données (Source : échange technique, février 2016)

RDCR 2

ème ligne

(€/QALY)

RDCR 3ème

ligne

(€/QALY)


Réduction du risque d’EVC par réduction du LDL-C

Source : analyse post-hoc essai LONG TERM 144 074 103 389

Source : méta-analyse Navarèse 117 050 89 269

Désutilités associés aux évènements 272 736 154 885

Patients non HFhe ref : 254 093 Ref : 149 489










Estimation du lien entre réduction du LDL-C et réduction des ECV

Dans l’analyse de référence, la méta-analyse CTT 2010 est utilisée pour estimer le lien entre la réduction du LDL-C et la réduction des ECV. En analyse de sensibilité, deux autres sources sont utilisées pour l’estimation de ce lien pour l’alirocumab :

les données de l’essai clinique ODYSSEY LONG TERM : étude de tolérance et d’efficacité à long terme d’alirocumab versus placebo chez les patients présentant une hypercholesté-rolémie familiale et non familiale ;

la méta-analyse de Navarèse : études sur les inhibiteurs de PCSK9.

Dans le bras Ezétimibe, les données IMPROVE-IT sont utilisées.

Ces deux sources de données (méta-analyse de Navarèse et essai LONG TERM) amènent à es-timer des réductions de risque relatif d’ECV supérieures à la méta-analyse CTT 2010. Ces réduc-tions plus importantes sont favorables à l’alirocumab et ont un impact important sur les résultats :

avec les données de l’essai LONG TERM, le RDCR varie de -40 à -46% en 2ème ligne et de – 29 à -32% en 3ème ligne de traitement ;

avec les données de Navarèse, le RDCR varie de -50 à -57% en 2ème ligne et de -38 à -42% en 3ème ligne de traitement.

Les auteurs considèrent que ces deux sources de données permettent une meilleure estimation de l’efficacité d’alirocumab en termes de RR des évènements CV car ces données ont été observées directement sur les inhibiteurs de PCSK9 et au sein de populations à haut risque CV. Ils notent cependant que le nombre d’évènements CV majeurs observés dans ces deux sources de données est relativement faible par rapport à ce qui est observé dans la méta-analyse CTT 2010.

Désutilités liés aux évènements CV

Dans l’analyse de référence, les désutilités associés aux évènements CV sont extraits de Guide-lines du NICE publiées dans le cadre de l’évaluation de l’efficience des statines dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires. Les auteurs testent différentes sources de données pour estimer les coefficients multiplicatifs associés aux évènements CV : Ara et Brazier



pour les désutilités associées aux SCA et Luengo-Fernandez et al pour les désutilités associées aux AVC. L’utilisation de ces deux sources de données permet de distinguer les désutilités en fonction de l’ancienneté de l’évènement (moins d’1 an, entre 1 et 2 ans, plus de 2 ans). Les coeffi-cients multiplicatifs sont relativement identiques pour les SCA mais sont moins élevés pour les AVC par rapport à l’analyse de référence.

L’utilisation de ces deux sources de données, plutôt que celle du NICE, a un faible impact sur les RDCR : ils augmentent de +2% à +6%.

d) Incertitude liée à la variabilité des paramètres du modèle

L’impact de l’incertitude inhérente aux valeurs des principaux paramètres du modèle est exploré par des analyses de sensibilité déterministes et probabilistes.

Analyse de sensibilité déterministe

Les paramètres testés et les variations des bornes appliquées sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les résultats des analyses de sensibilité déterministes sont représentés pour chacune des 3 popu-lations et pour chaque ligne de traitement sous la forme de diagrammes de Tornado (non repro-duits ici).

Tableau 38. Variabilité des paramètres testés en analyse de sensibilité déterministe (Source : SEESP, à partir des données de l’échange technique, mars 2016)

Paramètres Patients HFhe Patients non HFhe Patients intolérants aux

statines

Ref BB BH Ref BB BH Ref BB BH

% diabète (+/-10pts) 4% 0% 14% 70% 60% 80% 25% 15% 35%

% hommes (+/-10pts) 57% 47% 67% 68% 58% 78% 70% 60% 80%

LDL-C initial (+/-15%) 167,3 142,2 192,4 128,4 109,14 147,66 178,8 151,98 205,62

Age initial (+/-10 ans) 54 44 64 62 52 72 67 57 77

Augmentation annuelle

des risques (IC95%)

3%

5%

2,9%

4,8%

4,4%

5,2%

3%

5%

2,9%

4,8%

4,4%

5,2%

3%

5%

2,9%

4,8%

4,4%

5,2%

Réduction moyenne du

taux de LDL-C

d’alirocumab (IC95% des

essais cliniques)

-54,1% -51,4% -56,8% -

54,8%

-

48,7%

-

60,9%

-

56,2% -52,1% -60,3%

Réduction moyenne du

taux de LDL-C

d’ézétimibe (IC95% des

essais cliniques)

-21,6% -18,5% -24,7% -

21,6%

-

18,5%

-

24,7%

-

17,1% -13,2% -21%

Réduction des risques

d’AVC pour alirocumab /

ézétimibe (IC95% CTT

2010)

0,69 0,50 0,95 0,69 0,50 0,95 0,69 0,50 0,95


de SCA pour alirocumab

/ ézétimibe (IC95% CTT

2010)

0,71 0,58 0,87 0,71 0,58 0,87 0,71 0,58 0,87


de revascularisation

pour alirocumab / ézé-

timibe (IC95% CTT 2010)

0,66 0,60 0,73 0,66 0,60 0,73 0,66 0,60 0,73

Réduction des risques 0,84 0,80 0,88 0,84 0,80 0,88 0,84 0,80 0,88



de décès CV pour ali-

rocumab / ézétimibe

(IC95% CTT 2010)

Utilités de base (IC95%)4

0,87

0,82

0,76

0,83

0,84

0,72

0,93

0,73

0,8

0,94

0,88

0,85

0,86

0,79

0,85

0,76

0,77 0,82

0,9

0,88

0,82

0,89

0,86

0,79

0,95

0,81

0,83

0,87

0,82

0,76

0,83

0,84

0,72

0,93

0,73

0,8

0,94

0,88

0,85

0,86

0,79

0,85

0,76

0,77 0,82

0,9

0,88

0,82

0,89

0,86

0,79

0,95

0,81

0,83

0,87

0,82

0,76

0,83

0,84

0,72

0,93

0,73

0,8

0,94

0,88

0,85

0,86

0,79

0,85

0,76

0,77 0,82

0,9

0,88

0,82

0,89

0,86

0,79

0,95

0,81

0,83

Désutilités des ECV

(IC95%)

0,76

0,88

0,628

0,628

0,72

0,84

0,55

0,55

0,8

0,92

0,71

0,71

0,76

0,88

0,628

0,628

0,72

0,84

0,55

0,55

0,8

0,92

0,71

0,71

0,76

0,88

0,628

0,628

0,72

0,84

0,55

0,55

0,8

0,92

0,71

0,71

Coût ECV (+/-25%) - - - - - - - - -

Les paramètres auxquels le résultat est le plus sensible sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Tableau 39 Paramètres les plus sensibles dans les analyses de sensibilité déterministes chez les patients HFhe (Source : Echange technique, Février 2016).

Paramètres

Patients HFhe 2ème

ligne Ref : 266 207 €/QALY RDCR (% variation)

Patients HFhe 3ème


BB BH BB BH

Efficacité alirocumab

(RR SCA) 211 380 (-21%) 411 675 (+55%) 130 369 (-13%) 190 934 (+27%)


(RR décès CV) 211 933 (-20%) 366 798 (+38%) 132 573 (-12%) 176 163 (+17%)

LDL-C initial 338 158 (+27%) 214 026 (-20%) 195 674 (+30%) 118 093 (-22%)

Efficacité ézétimibe

(RR SCA) 317 887 (+19%) 222 596 (-16%) - -


(RR décès CV) 307 165 (+15%) 235 249 (-12%) - -

Age initial 304 371 (+14%) 242 196 (-9%) 171 872 (+14%) 137 067 (-9%)


(variation LDL-C) 238 375 (-10%) 300 014 (+13%) - -


(RR AVC) 252 423 (-5%) 299 862 (+13%) 146 034 (-3%) 160 802 (+7%)

Désutilités associées

aux évènements 250 794 (-6%) 283 638 (+7%) 141 731 (-6%) 160 553 (+7%)

Tableau 40 Paramètres les plus sensibles dans les analyses de sensibilité déterministes chez les patients non HFhe (Source : Echange technique, Février 2016)

Paramètres

Patients non HFhe 2ème


Patients non HFhe 3ème


BB BH BB BH

4 Respectivement chez les patients HFhe en prévention primaire, patients HFhe en prévention secondaire, SCA (0-1an),

SCA (1-2ans), antécédents d’AVC ischémique, antécédents de maladies coronariennes, présence d’une AOMI, polyvas-culaire et patients diébétiques




(RR décès CV) 201 432 (-21%) 349 707 (+38%) 130 823 (-12%) 175 728 (+18%)


(RR AVC) 215 367 (-15%) 362 153 (+43%) 135 035 (-10%) 181 859 (+22%)

LDL-C initial 318 333 (+25%) 207 566 (-18%) 190 307 (+27%) 120 088 (-20%)


(variation LDL-C) 305 700 (+20%) 218 536 (-14%) 165 282 (+11%) 136 898 (-8%)


(RR SCA) 225 657 (-11%) 307 497 (+21%) 138 871 (-7%) 167 131 (+12%)


(RR décès CV) 291 196 (+15%) 225 967 (-11%) - -


(RR AVC) 286 582 (+13%) 222 447 (-12%) - -


(variation LDL-C) 228 944 (-10%) 284 507 (+12%) - -


(RR SCA) 275 034 (+8%) 233 256 (-8%) - -

Age initial 285 211 (+12%) 249 919 (-2%) 167 725 (+12%) 146 636 (-2%)


aux évènements 242 642 (-5%) 266 678 (+5%) 142 607 (-5%) 157 069 (+5%)

Tableau 41 Paramètres les plus sensibles dans les analyses de sensibilité déterministes chez les patients intolérants aux statines (Source : Echange technique, Février 2016)

Paramètres

Patients intolérants aux statines 2ème

ligne

Ref : 153 949 €/QALY RDCR (% variation)

Patients intolérants aux statines 3ème

ligne

Ref : 102 384 €/QALY RDCR (% variation)

BB BH BB BH


(RR AVC) 134 930 (-12%) 217 631 (+41%) 93 431 (-9%) 127 906 (+25%)

LDL-C initial 199 343 (+29%) 121 609 (-21%) 135 282 (+32%) 79 124 (-23%)


(RR décès CV) 127 559 (-17%) 198 685 (+29%) 90 815 (-11%) 118 884 (+16%)


(RR SCA) 141 001 (-8%) 180 379 (+17%) 96 200 (-6%) 114 114 (+11%)


(variation LDL-C) 136 324 (-11%) 175 536 (+14%) - -


(RR AVC) 169 967 (+10%) 137 295 (-11%) - -


ET d’ézétimibe

(RR AVC)

136 024 (-12%) 166 818 (+8%) 89 629 (-12%) 111 669 (+9%)


(variation LDL-C) 169 303 (+10%) 141 564 (-8%) 108 727 (+6%) 96 936 (-5%)


(RR décès CV) 169 013 (+10% 141 593 (-8%) -

-

Age initial 166 227 (+8%) 167 589 (+9%) 110 663 (+8%) 110 720 (+8%)


ET d’ézétimibe

(RR SCA)

142 171 (-8%) 162 961 (+6%) 93 622 (-9%) 109 100 (+7%)


(RR SCA) 163 247 (+6%) 144 119 (-6%) - -




ET d’ézétimibe

(RR décès CV)

145 386 (-6%) 162 523 (+6%) 97 040 (-5%) 107 728 (+5%)


aux évènements 147 087 (-4%) 161 482 (+5%) 97 718 (-5%) 107 517 (+5%)

Pour les trois populations, les paramètres ayant un impact important sur les résultats sont :

Les variations d’efficacité des traitements sur la réduction de la fréquence des évènements CV, exprimée en risques relatifs ;

Les variations de l’efficacité des traitements sur la réduction du taux de LDL-C à 24 se-maines (excepté pour la population HFhe) ;

Les variations des caractéristiques des patients sur le taux initial de LDL-C et l’âge initial.

Analyse de sensibilité probabiliste

Pour chacun des paramètres testés, l’industriel a présenté la valeur de référence du paramètre, la loi de distribution ainsi que les paramètres de la loi.

la loi log-normale est utilisée pour les paramètres de coûts, le taux de LDL-c initial, l’ajustement des risques cardiovasculaires sur l’âge et sur le LDL-c.

la loi beta est utilisée pour l’efficacité d’alirocumab et de ses comparateurs, les coefficients d’utilité et de désutilité et les caractéristiques des patients (âge initial, % d’hommes et % diabétiques) ;

la loi uniforme est utilisée pour les paramètres pour lesquels aucune distribution n’est con-nue : taux d’actualisation et coefficient de calibration.

L’analyse de sensibilité probabiliste est réalisée sur 1 000 simulations. La méthode utilisée pour présenter les résultats des analyses de sensibilité probabiliste est celle du bénéfice net (bénéfice net = (λ*ΔQALY– Δcoût) où λ correspond à un niveau de propension à payer.

Pour les trois populations analysées en 2ème ligne de traitement, la quasi-totalité des simulations sont dans le cadrant nord-est : l’alirocumab est plus coûteuse et plus efficace que l’ézétimibe, quelques rares simulations aboutissent à un résultat plus coûteux et moins efficace pour l’alirocumab versus ézétimibe (4 à 8 simulations).

Pour les trois populations analysées en 3ème ligne de traitement, la totalité des simulations sont dans le cadrant nord-est : l’alirocumab est plus coûteuse et plus efficace que le placebo.

Dans la population HFhe :

o En 2ème ligne de traitement, le RDCR moyen est de 244 123€/QALY gagné, l’intervalle de prédiction à 95% est de [119 957€ ; 884 144€]. L’alirocumab a une probabilité de 80% de maximiser le bénéfice net à partir d’une propension à payer de 382 000€/QALY.


Dans la population non HFhe :





Dans la population intolérante aux statines :



Les nuages de points et courbes d’acceptabilité sont présentées pour les 3 populations et selon la ligne de traitement. Les représentations pour les 2èmes lignes de traitement sont présentées ci-dessous.

Figure 5. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients HFhe en 2ème

ligne de traitement (Source : échange technique, février 2016)



Figure 6. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients non HFhe, en 2ème


Figure 7. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients intolérants aux statines, en 2ème


Analyses complémentaires en sous-populations

Les auteurs ont présenté des analyses en sous-populations pour les patients HFhe et non HFhe. Les caractéristiques de ces sous-populations et les sources de données ne sont pas présentées. Les auteurs concluent que ces analyses en sous-populations ont un impact important sur les RDCR.

Pour les patients HFhe avec un taux de LDL-C initial >160mg/dL, les RDCR diminuent de -23% à -26% selon la ligne de traitement.

Pour les patients HFhe en prévention secondaire, les RDCR diminuent de -18% à -20% selon la ligne de traitement.

Pour les patients non HFhe polyvasculaires, les RDCR diminuent de -9% à -10% selon la ligne de traitement. Lorsque les caractéristiques initiales des patients proviennent de la base LDP Cege-dim, plutôt que des essais cliniques ODYSSEY, les RDCR diminuent de -13% à -14% selon la ligne de traitement.

Pour les patients non HFhe diabétiques, les RDCR augmentent de +2% selon la ligne de traite-ment. Lorsque les caractéristiques initiales des patients proviennent de la base LDP Cegedim,



plutôt que des essais cliniques ODYSSEY, les RDCR diminuent de -4% à -8% selon la ligne de traitement.

Validité et transférabilité des résultats

Les auteurs considèrent que les résultats de l’étude sont valides compte du fait que les risques d’ECV estimés sont proches de ceux estimés dans l’essai IMPROVE-IT et SEARCH.

4.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité

Résultats de l’étude médico-économique

Les résultats sont présentés de manière claire et adaptée.

Il est à noter que les résultats ne distinguent pas les patients HFhe en prévention primaire et se-condaire. Des résultats globaux sont présentés et d’ailleurs des hypothèses identiques (même taux moyen initial de LDL-C, même efficacité, mêmes risques ECV dans les états avancés, excep-té pour la revascularisation) sont posées.

Les résultats indiquent que le gain moyen d’espérance de vie, ou de QALY, obtenu avec l’alirocumab versus l’ézétimibe en 2ème ligne de traitement ou versus le placebo en 3ème ligne de traitement est relativement faible considérant l’espérance de vie des patients traités avec les trai-tements de fond disponibles. Par exemple, ci-dessous les résultats en termes d’espérance de vie actualisés :

Chez les patients HFhe, l’espérance de vie moyenne sous statines+ézétimibe (2ème ligne de traitement) ou sous statine/ézétimibe + placebo (3ème ligne de traitement) est respecti-vement de 15,15 ans et 14,94 ans (âge d‘entrée dans le modèle : 54 ans), avec un gain moyen de 3 mois et 5,5 mois sous alirocumab.

Chez les patients non HFhe, l’espérance de vie moyenne sous statines+ézétimibe (2ème ligne de traitement) ou sous statine/ézétimibe + placebo (3ème ligne de traitement) est res-pectivement de 12,12 ans et 11,91 ans (âge d‘entrée dans le modèle : 62 ans), avec un gain moyen de 3 mois et 5,8 mois sous alirocumab.

Chez les patients intolérants aux statines, l’espérance de vie moyenne sous sta-tines+ézétimibe (2ème ligne de traitement) ou sous statine/ézétimibe + placebo (3ème ligne de traitement) est respectivement de 10,54 ans et 10,32 ans (âge d‘entrée dans le modèle : 67 ans), avec un gain moyen de 4,7 mois et 7,3 mois sous alirocumab.

Les gains apportés par alirocumab sont similaires en QALY. Compte tenu des coûts de traitement importants au prix revendiqué, cela se traduit par des RDCR élevés.

Les auteurs considèrent que les RDCR sont probablement surestimés, compte tenu des données utilisées pour estimer le lien entre la réduction des ECV et la réduction du taux de LDL-C (méta-analyse CTT 2010 sur statines à forte dose) et de la calibration des risques d’ECV entre le Royaume-Uni et la France. Cette calibration amène probablement à sous-estimer les risques d’ECV et est en défaveur d’alirocumab.

Concernant la source de données utilisée pour estimer le lien entre la réduction des ECV et la ré-duction du taux de LDL-C, la méta-analyse CTT 2010 semble la plus fiable car elle est réalisée sur un grand nombre de patients, avec un nombre important d’ECV, la méthodologie est robuste et la durée des essais inclus est conséquente. C’est par ailleurs cette source qui est utilisée ou recom-mandée dans toutes les évaluations sur les produits de la même indication, notamment le NICE sur évolocumab (document mis en consultation).



Une discussion de la transposition des résultats au contexte français aurait été nécessaire en réfé-rence aux taux de LDL-C minimum choisis par l’industriel, au regard des recommandations, afin d’éclairer le risque et l’impact du non-respect de ces taux en vie réelle.

Prise en compte de l’incertitude et analyse de sensibilité

Les résultats des analyses de sensibilité et des scénarios envisagés sont clairement présentés. L’analyse de l’incertitude est conforme aux recommandations de la HAS. Les auteurs fournissent les résultats des analyses de sensibilité déterministes et probabiliste sur les principaux paramètres et sur toutes les options prises en compte. Les graphiques de Tornado, nuages de points et courbes d’acceptabilité sont rapportés. Les résultats sont interprétés par les auteurs.

Analyses de sensibilité

Les analyses de sensibilité déterministes réalisées montrent que 4 paramètres ont un impact im-portant sur les résultats :

Les risques relatifs estimant la réduction des ECV pour une réduction d’1mmol/L du taux de LDL-C : la prise en compte des bornes basses et hautes des IC à 95% des risques relatifs ont un impact fort sur les RDCR. Dans les 3 populations, la diminution de l’efficacité d’alirocumab sur la survenue de SCA, AVC et décès CV (borne haute des RR) augmente les RDCR entre +13% et +55%. De façon symétrique, une augmentation de l’efficacité d’ézétimibe sur la survenue de SCA, AVC et décès CV (borne basse des RR) augmente les RDCR de +5% à +19%. En revanche, la modification des risques relatifs de SCA, AVC ou décès CV à la fois pour alirocumab et ézétimibe simultanément n’a pas d’impact sur les résultats, excepté dans la population intolérante aux statines, les RDCR étant augmentés de façon modérée (entre +5% et +9%) avec les bornes hautes des RR. La variation du RR de revascularisation n’a pas d’impact sur les résultats, quelle que soit la population.

La réduction du taux de LDL-C chez les patients non HFhe et intolérants aux statines : avec une baisse de l’efficacité d’alirocumab sur la réduction du taux de LDL-C, les RDCR augmentent de +11% à +20% chez les patients non HFhe et de +6% à +10% chez les pa-tients intolérants aux statines. Il n’y a en revanche pas d’impact chez les patients HFhe, no-tamment du fait d’une incertitude sur l’efficacité d’alirocumab moins importante que dans les deux autres populations (IC95% moins large).

Une augmentation de l’efficacité d’ézétimibe sur la réduction du taux de LDL-C a égale-ment un impact sur les RDCR, en défaveur d’alirocumab : les RCDR augmentent de +12% à +14% dans les 3 populations.

Le taux initial de LDL-C : une diminution de 15% du taux initial de LDL-C a un impact im-portant sur les RDCR, en défaveur d’alirocumab ; les RDCR varient de +25% à +29% selon la population. Avec une augmentation de +15% du taux initial de LDL-C, les RDCR dimi-nuent de -18% à -23% selon la population.

L’âge initial des patients : une diminution de l’âge initial des patients de 10 ans a un impact important sur les RDCR, en défaveur d’alirocumab ; les RDCR augmentent de +14% et +12% chez les patients HFhe et non HFhe. En revanche, l’impact chez les patients intolé-rants aux statines est contre-intuitif puisque les RDCR augmentent même en cas d’augmentation de l’âge initial.

D’une façon générale, les variations des RDCR sont moins importantes en 3ème ligne de traitement qu’en 2ème ligne de traitement. Les analyses de sensibilité en scénario montrent que 3 choix/hypothèses de modélisation ou source de données ont un impact important sur les RDCR :

L’horizon temporel et le taux d’actualisation : le bénéfice de l’alirocumab consiste en la pré-vention au cours de la vie entière d’événements cardiovasculaires, un horizon temporel trop court ou un taux d’actualisation élevé sont en défaveur d’alirocumab.



L’hypothèse de calibration pour ajuster les risques ECV entre le Royaume-Uni et la France. (diminution des risques d’ECV pour la France) : l’absence de calibration, à savoir des risques équivalents entre le Royaume-Uni et la France, amène à simuler des risques d’évènements CV plus élevés, ce qui est favorable à l’alirocumab du fait d’un nombre d’évènements évités plus élevés : le RDCR diminue de -25% à -38%, selon la population. L’hypothèse posée dans l’analyse de référence amène probablement à sous-estimer les risques d’ECV pour la France.

La source de données pour estimer la relation entre la réduction des ECV et la réduction du taux de LDL-C : les RR estimés dans des publications spécifiquement sur les inhibiteurs de PCSK9 amènent à diminuer les RDCR de -40% à 57%. Cependant, ces deux sources ne sont pas être les plus fiables, étant donné qu’elles estiment des RR globaux pour les ECV et sur un faible nombre d’ECV.

Les analyses de sensibilité en scénario suivantes auraient mérité d’être réalisées :

L’absence de prise en compte des coûts de suivi la première année post AVC et SCA. On ne peut donc pas connaître l’incertitude liée au risque de double comptage des coûts : il est en effet possible que les coûts de l’hospitalisation durant la phase aiguë de ces 2 évène-ments soient pris en compte dans les coûts de suivi de la première année post-évènement.

Les analyses de sensibilité probabilistes indiquent que le décideur public doit consentir à une pro-pension à payer élevée pour que l’alirocumab maximise le bénéfice net dans 80% des cas :

Plus de 350 000€/QALY dans la population HFhe et non HFhe en 2ème ligne de traite-ment ;

Plus de 200 000€/QALY dans la population intolérante aux statines en 2ème ligne de trai-tement ;

Entre 100 000€ et 200 000€ en 3ème ligne de traitement.

Par ailleurs les intervalles de prédiction à 95% sont très larges dans toutes les populations, ce qui indique une forte incertitude sur les résultats.

Analyse de l’incertitude

Dans ce dossier, il existe une incertitude irréductible à ce jour, liée à l’absence de données de morbi-mortalité tant que les résultats de l’essai ODYSSEY OUTCOMES (de phase III) ne sont pas disponibles. Pour rappel, les résultats de cette étude sont attendus fin 2017.

En l’absence de telles données, l’évaluation de l’efficience nécessite de recourir à un critère inter-médiaire (la réduction du LDL-C), et la modélisation accumule les hypothèses méthodologiques (hypothèses de calibration, sources de données), ce qui génère une incertitude qui a pu être par-tiellement appréhendée par les analyses de sensibilité réalisées.

L’incertitude structurelle est générée par plusieurs sources.

Le recours à des données anglaises (UK THIN) pour estimer les risques d’ECV dans une population sous traitement de fond, qui n’est pas à haut risque d’ECV à amener à procéder à des calibrations pour (1) ajuster les risques d’ECV entre le Royaume-Uni et la France, (2) ajuster les risques d’ECV sur le taux de LDL-C initial dans les populations simulées à haut/très haut risque (3) ajuster les risques d’ECV récurrents.

Les analyses de sensibilité ont permis de tester l’impact des calibrations effectuées pour ajuster les risques d’ECV. L’absence de calibration se traduit par une augmentation du risque de base, notamment en raison de la calibration des risques entre le Royaume-Uni et la France qui a le plus fort impact, ce qui a pour conséquence de diminuer le RDCR.

Le recours à une fonction modélisant le lien entre réduction absolue du LDL-C et réduction du nombre d’ECV issue d’une méta-analyse sur les statines à haute dose. La source de données est très influente sur le RDCR, conduisant à des réductions d’environ 50% des



RDCR (par exemple en 2ème ligne de traitement, RDCR de 117 050€/QALY pour les pa-tient HFHe, 109 463€/QALY pour les patients on HFhe et 77 334€/QALY pour les patients intolérants aux statines).

Deux hypothèses sont également influentes : la durée de traitement et le niveau de LDL-C initial. Ces deux résultats appellent à la prudence quant à la transition du RDCR en vie ré-elle. Si le produit est prescrit chez des patients moins sévères (niveau de LDL-C plus faible, RCV plus faible) ou si le traitement n’est pas poursuivi sur la vie entière, la conséquence sera une augmentation du RDCR.

Les variables caractérisant le lien entre réduction du LDL-C et réduction des ECV ont le plus d’influence sur le RDCR, quelle que soit la population étudiée. Ceci confirme que la modélisation à partir d’un critère intermédiaire est source d’une forte incertitude qui pourra être supprimée dès que des données en morbi-mortalité seront disponibles.

Le prix est également une source de variation du RDCR : une variation du prix se traduit par une variation proportionnelle du RDCR.

L’incertitude paramétrique globale sur le RDCR est testée dans l’analyse probabiliste. Cette ana-lyse teste la variabilité du RDCR liée à la valeur des caractéristiques des patients, à l’efficacité de d’alirocumab, au lien entre LDL-C et ECV, aux variables de coût et d’utilité, et aux facteurs de cali-bration et de correction.

Sous les hypothèses et les choix méthodologiques retenus, elle permet de conclure, d’une part, que la probabilité que l’adjonction d’alirocumab réduise les coûts est nulle et, d’autre part, que la probabilité qu’elle ait une efficacité inférieure au traitement de fond seul est quasi-nulle en 2ème ligne de traitement et nulle en 3ème ligne de traitement.

Par rapport à l’incertitude structurelle évoquée précédemment, l’incertitude paramétrique est relati-vement faible.

Validité et transférabilité des résultats

Les auteurs ne discutent pas de la transférabilité des résultats en vie réelle.



5. Annexe 3 - Analyse critique détaillée du modèle d’impact budgétaire

Si l’analyse d’impact budgétaire diffère d’une analyse coût-efficacité dans ses objectifs, de nom-breux éléments sont communs aux deux analyses. Dans le cas présent, les stratégies comparées, les données sources d’efficacité, l’estimation des coûts par patient et la plupart des paramètres modélisés sont identiques. Ces éléments ont été discutés dans le cadre de l’analyse critique de l’analyse coût-efficacité ; les critiques formulées et leur impact potentiel sur les conclusions restent valables dans le cadre de l’analyse d’impact budgétaire. Seuls les éléments propres à l’analyse d’impact budgétaire sont présentés et discutés dans cette section.

5.1 Objectif de l’analyse proposée

5.1.1 Objectif tels que proposé par les auteurs

Les auteurs indiquent que le modèle d’impact budgétaire qu’ils présentent a pour objectif d’estimer le coût supplémentaire et les économies générées par la mise à disposition des professionnels de santé de l’alirocumab dans le cadre de la demande de remboursement5.

5.1.2 Analyse critique de l’objectif

L’objectif énoncé est conforme avec la conduite d’une analyse d’impact budgétaire.

5.2 Choix structurants de l’analyse d’impact budgétaire

5.2.1 Les choix structurants tels que présentés par les auteurs

Perspective et horizon temporel

La perspective retenue par les auteurs est celle de l’Assurance Maladie.

L’horizon temporel de la modélisation est de 5 ans. La modélisation commence à la date de début de commercialisation de l’alirocumab, à savoir XXXXX, d’après les estimations du laboratoire. Les années ainsi considérées dans la modélisation de l’impact budgétaire correspondent à des années de commercialisation (XXXXX) et non des années civiles. Les auteurs précisent que l’unité de temps considérée pour la modélisation est le mois.

Population cible

Les auteurs expliquent que la taille de la population cible est estimée pour la première année de modélisation sur la base de données issues de la littérature. Pour les années suivantes, cette po-pulation cible initiale est ajustée sur la base des taux de croissance annuels issus de données de l’INSEE pour la population française âgée de 65 ans et plus.

Ainsi, pour la première année modélisée, la population cible est estimée par les auteurs comme suit :

5 Patients avec un taux de LDL-C au-dessus de l’objectif thérapeutique malgré un traitement par une statine à la dose

maximale tolérée avec ou sans autre traitement hypolipémiant qui présentent :

o une hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec un taux de LDL-C > 160 m/dL ou en prévention se-

condaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL

o une hypercholestérolémie non familiale en prévention secondaire athérosclérotique avec un taux de

LDL-C > 100 mg/dL et un niveau de risque aggravé (soit patients diabétiques, soit patients coronariens poly-vasculaires ou avec évènements coronariens récurrents)

Chez les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre indiquées avec un taux de LDL-C > 100

mg/dL et en prévention secondaire athérosclérotique.



Patients HFhe

- Prévalence de l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote en France : 1/250 d’après Fer-rières et al. [21], soit 206 143 patients en appliquant la prévalence aux données de l’INSEE (population de plus de 18 ans au 1er janvier 2015).

- Seuil de LDL-C : d’après la publication de Béliard et al. [22], il a été estimé que :

o 44,07% des patients HFhe ont un taux de LDL-C > 1,6 g/L soit 90 838,

o 9,69% sont en prévention secondaire avec un taux de LDL-C > 1 g/L soit 19 967,

o 4,23% des patients sont en prévention secondaire et ont un taux de LDL-C > 1,6 g/L soit 8 718.

En évitant le double compte des patients prévention secondaire ET avec un taux de LDL-C > 1,6 g/L (90 838 + 19 967 – 8 718), les auteurs aboutissent à une estimation de 102 087 patients HFhe avec un taux de LDL-C > 1,6 g/L ou en prévention secondaire avec un taux de LDL-C > 1 g/L.

- Nombre de patients traités par statine : toujours selon la publication de Béliard et al., il a été estimé que 79,3% des patients HFhe sont traités par statines, soit 102 087 x 79,3% = 80 918 patients HFhe avec un taux de LDL-C > 1,6 g/L ou en prévention secondaire avec un taux de LDL-C > 1 g/L traités par statine.

- Nombre de patients traités par statine à la dose maximale tolérée : le pourcentage de pa-tients traités par statine à la dose maximale tolérée est estimé en supposant l’égalité sui-vante :

o Dans les essais tous les patients sont traités par statine à dose maximale tolérée :

o Dans les essais ODYSSEY :

o D’après Béliard et al. , en vie réelle :

Ainsi, XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX soit 67,85% de pa-tients HFhe traités par statine le sont à dose maximale tolérée, ce qui équivaut à 80 918 x 67,85% = 54 905 patients.

Le nombre de patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote trai-tée par statine à la dose maximale tolérée et avec un taux de LDL-C > 1,6 g/L ou en pré-vention secondaire athérosclérotique avec un taux de LDL-C > 1 g/L est estimé à 55 000 patients.

Les auteurs précisent que seulement 1% des patients HFhe seraient diagnostiqués en France limitant la part rejointe de la population cible ainsi estimée.

Patients non-HFhe



- Patients diabétiques en prévention secondaire traités par statine à dose maximale tolérée avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL :

D’après la base LPD CEGEDIM ces patients sont estimés à 159 512.

En considérant le pourcentage de patients traités par statine à la dose maximale tolérée (évalué selon la même méthode décrite ci-dessus pour la population HFhe) : XXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX soit 37,01% des patients non-HFhe traités par statine le sont à dose maximale tolérée.

Cela équivaut à 159 512 x 37,01% = 59 031 patients diabétiques en prévention secondaire traités par statine à dose maximale tolérée.

- Patients polyvasculaires traités par statine à dose maximale tolérée avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL :

o Nombre de patients polyvasculaires

1) Calcul du nombre d’antécédents d’IDM : population française en 2015, 66 317 994 x 1,2% prévalence des antécédents d’IDM (InVS) = 795 816.

2) Calcul du nombre de cas d’angor instable : les auteurs font l’hypothèse que la répartition entre IDM et angor instable est équivalente en incidence et en préva-lence, ainsi ils estiment la prévalence relative de l’angor instable par rapport à l’IDM à partir du ratio :

incidence de l’angor/incidence des IDM = 52 947/62 156 = 85,18%.

A partir du résultat précédent (1), ils obtiennent ainsi le nombre de cas d’angor instable = prévalence relative de l’angor instable par rapport à l’IDM x nombre d’antécédents d’IDM = 85,18% x 795 816 = 677 908.

3) Nombre de SCA : en additionnant le nombre d’IDM (1) et d’angor instable (2) ainsi calculés, les auteurs estiment le nombre de SCA en 2015 à 795 816 + 677 908 = 1 473 727.

4) Nombre de patients polyvasculaires parmi les patients ayant un antécédent de SCA : les auteurs utilisent la proportion de patients polyvasculaires parmi les pa-tients hospitalisés avec un SCA issue du registre FAST-MI 2010 [23]. Cette pro-portion est de 882 polyvasculaires sur les 3 079 patients hospitalisés avec un SCA, soit 882/3 079 = 28,6%. En appliquant cette proportion au nombre de patients polyvascualires précé-demment calculé (3) on obtient 1 473 727 x 28,6% = 422 158 patients polyvas-culaires.

o Nombre de patients polyvasculaires sous statine : d’après la base LPD CEGEDIM 448 649 patients avec un antécédent polyvasculaire sont sous statines, cela cor-respond à 21,61% des 2 076 037 patients avec un antécédent polyvasculaire.

En appliquant cette proportion aux patients polyvascualires estimés précédemment (4), on obtient 422 158 x 21,61% = 91 232 patients polyvasculaires traités par sta-tine.

Selon la méthode précédemment employée (cf. patients diabétiques),

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX soit 37,01% des patients non-HFhe traités par statine le sont à dose maximale tolérée.

Cela équivaut à 91 232 x 37,01% = 33 762 patients polyvasculaires traités par statine à dose maximale tolérée.

- Patients polyvasculaires ET diabétiques :



Les auteurs ont repris le nombre de patients polyvasculaires précédemment estimé (4) : 422 158.

Afin de déterminer le nombre de diabétiques parmi ces patients polyvasculaires, les au-teurs utilisent la proportion de patients diabétiques sous statine avec antécédents polyvas-culaire (108 991 patients) parmi les patients avec antécédents polyvasculaire (2 076 037 patients) dans la base de données LPD CEGEDIM, soit 108 991/2 076 037 = 5,2%.

Les patients polyvasculaires ET diabétiques sous statines sont donc estimés à 422 158 x 5,24% = 22 163 patients.

De la même façon que pour les sous-groupes de patients précédents, la proportion de pa-tients traitée par statine à dose maximale tolérée parmi les patients traités sous statine est estimée à 37,01%.

Le nombre de patients polyvasculaires ET diabétiques traités par statine à dose maximale tolérée est donc estimé à 22 163 x 37,01% = 8 202 patients.

Au total, le nombre de patients diabétiques en prévention secondaire traités par statine à dose maximale tolérée avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL (59 031 patients) OU polyvas-culaires traités par statine à dose maximale tolérée avec un taux de LDL-C > 100 mg/dL (33 762 patients), en considérant le double compte (8 202 patients) est estimé à 59 031 + 33 762 – 8 202 = 84 591 patients.

Afin de tenir compte du possible double compte des patients HFhe ET en prévention se-condaire (traités par statine à dose maximale tolérée), les auteurs estiment ce nombre à 3 527 patients et le retranche au 84 591 patients non HFhe en prévention secondaire esti-mé précédemment pour aboutir à une estimation finale de la population non HFhe de 81 000 patients.


Prévalence de l’intolérance/contre-indication aux statines en prévention secondaire athérosclérotique : les auteurs ont identifiés 2 017 232 patients traités par statines en prévention secondaire athérosclérotique à partir de la base de données LPD CEGE-DIM. Ils appliquent à ce nombre le pourcentage de 1,1% qui correspond au nombre de cas ou le traitement par statine est inapproprié ou mal toléré d’après l’avis de la Com-mission de la Transparence d’EZETROL [24]. Ainsi 22 436 patients sont estimés comme étant contre-indiqués ou intolérants aux statines en prévention secondaire athé-rosclérotique.

Seuil de LDL-C : toujours à partir de la base de données LPD CEGEDIM, les auteurs ont estimé que 65,03% des patients traités par statine ont un taux de LDL-C supérieur à 1g/L.

Ainsi le nombre de patients intolérants aux statines ou contre indiqués avec un taux de LDL-C > 1g/L en prévention secondaire athérosclérotique est estimé à 15 000 (22 436 x 65,03% = 14 590).

Le Tableau 42 récapitule le nombre de patients de la population cible pour la première année de traitement.



Tableau 42 : Estimation du volume de la population cible d’alirocumab pour la première année de commercialisation (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Libellé Taille de la population

Patients HFhe 55 000

Patients non-HFhe 81 000

Patients intolérants aux statines 15 000

POPULATION CIBLE TOTALE 151 000

Pour les années suivantes, une augmentation annuelle de la population de la population des plus de 65 ans est estimée à partir des données de l’INSEE :

- Pour les patients non-HFhe et intolérants aux statines, les auteurs ont considéré la propor-tion des personnes de 65 ans ou plus. D’après les données de l’INSEE, elle passerait de 18,4% des 63,7 millions d’habitants en 2015 à 20,1% des 65 millions d’habitants en 2020. Cela correspond à une augmentation du nombre de personnes âgées de plus de 65 ans de 11,38% en 5 ans6, ce qui équivaut à une augmentation annuelle de 2,181%7.

Ainsi la population cible estimée pour l’année 1 est augmentée par 2,181% annuellement pour obtenir la population de chaque année de l’horizon temporel considéré.

- Pour les patients HFhe, plus jeunes (l’âge moyen estimé par les auteurs à partir des essais ODYSSEY est de 54 ans), une augmentation annuelle de 1,5% a été considérée suite à l’échange technique (les projections de l’INSEE pour la tranche 60-64ans ont été utilisées : augmentation de 8,6% prévue entre 2015 et 2020, soit une augmentation annuelle moyenne d’environ 1,66%).

Les résultats sont présentés dans le Tableau 43.

Tableau 43 : Estimation de la population cible d’alirocumab pour les différentes années de l’horizon temporel de l’AIB (Source : modèle Excel d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Taille Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

HFhe 55 000 55 825 56 662 57 512 58 375

Non-HFhe 81 000 82 767 84 572 86 416 88 301

Intolérants 15 000 15 327 15 661 16 003 16 352

6 63 728 000 x 18,4% = 11 725 952 personnes âgées de plus de 65 ans en 2015.

64 984 000 x 20,1% = 13 061 784 personnes âgées de plus de 65 ans en 2020.

Soit une augmentation en 5 ans de (13 061 784 - 11 725 952)/11 725 952 = 11,38%. 7 (1+0,1138)

1/5 -1 = 2,181%



Scénarios comparés

Les traitements initiaux considérés dans l’AIB sont :

- Le traitement par statine seule (ou l’absence de traitement hypolipémiant chez les patients intolérants aux statines) en 1ère ligne,

- Le traitement par ézétimibe + statine (ou le traitement par ézétimibe seul chez les patients intolérants aux statines) en 2nd ligne.

La répartition des patients selon les traitements initiaux est présentée dans le Tableau 44 ci-dessous. Les auteurs indiquent que la répartition a été estimée à partir de la base de données LPD-CEGEDIM ainsi que de la publication de Béliard et al. [22].

Tableau 44 : Estimation de la répartition des traitements initiaux dans les populations-cibles (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Populations Répartition des traitements initiaux

Patients atteints d’une HFhe 47% traités par statine seule

53% traités par statine + ézétimibe

Patients non-HFhe 90% traités par statine seule

10% traités par statine + ézétimibe

Patients intolérants aux statines 83% sans traitement hypolipémiant

17% traités par ézétimibe

Deux scénarios sont ensuite comparés : un premier scénario sans alirocumab disponible, et un second scénario correspondant à l’arrivée d’alirocumab sur le marché.

Scénario sans alirocumab :

- un ajout d’ézétimibe est prescrit pour les patients traités par statine seule (ou sans traite-ment hypolipémiant) 2ème ligne de traitement,

- une absence de changement thérapeutique est considérée pour les patients déjà traité par statine (ou sans traitement hypolipémiant) + ézétimibe 3ème ligne de traitement.

Scénario avec alirocumab :

- les patients initialement traités par statine seule (ou sans traitement hypolipémiant) se voient prescrire soit alirocumab, soit ézétimibe en fonction de leurs part de marché respec-tives 2ème ligne de traitement,

- de la même façon, les patients précédemment traités par statine (ou sans traitement hypo-lipémiant) + ézétimibe se voient prescrire un ajout d’alirocumab ou ne subissent aucun changement thérapeutique 3ème ligne de traitement.

Ainsi alirocumab est comparé à :

- L’ajout d’ézétimibe, lorsque les patients sont initialement traités par statine seule (ou sans traitement hypolipémiant) en 2ème ligne de traitement,

- L’absence de changement thérapeutique lorsque les patients sont traités par statine (ou sans traitement hypolipémiant) + ézétimibe correspondant à une 3ème ligne de traitement.

La prescription d’alirocumab est déterminée par son taux de pénétration à travers les parts de marché considérées. Ces dernières sont récapitulées dans le Tableau 45 et proviennent



d’estimations de Sanofi. Le rationnel sur lequel de fonde ces estimations n’a pas été précisé par les auteurs.

Tableau 45 : Projections des proportions de patients traités par alirocumab après la commercialisation (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Populations Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Patients HFhe XX % XX % XX % XX % XX %

Patients non-HFhe XX % XX % XX % XX % XX %

Patients intolérants aux statines XX % XX % XX % XX % XX %

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Hypothèses retenues et état des connaissances en termes d’effets de santé

Répartition du dosage sous alirocumab

La proportion de patients traités par alirocumab à une dose de 150 mg ou 75 mg est définie de la même façon que pour le modèle coût-efficacité et n’est pas reprise dans le modèle d’impact bud-gétaire (voir Tableau 12).


Les hypothèses retenues en termes d’effets de santé sont identiques à celles faites dans le cadre de la modélisation coût-efficacité. En effet les taux d’arrêts de traitements considérés dans l’AIB sont identiques à ceux du modèle coût-efficacité (Estimation des taux d’arrêt de traitement page 39) et ne sont pas repris ici.

Bénéfices sous alirocumab

Les bénéfices économiques du traitement par alirocumab sont exprimés en termes de coûts d’événements cardiovasculaires évités et sont directement issus du modèle coût-efficacité. Ces coûts correspondent aux coûts moyens par patient qui sont évités sur les 5 premières années de traitement. Les auteurs répartissent ces coûts évités uniformément sur les 5 années de l‘horizon temporel considéré.

Tableau 46 : Coûts évités par alirocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Population Comparateur Coûts évités (€) sur 5

ans

Coûts évités (€) an-

nuels

Utilisés dans le modèle

Patients HFhe

Ezétimibe - 1 021 € - 204 €

Absence de changement

thérapeutique - 1 982 € - 396 €

Patients non-HFhe

Ezétimibe - 653 € - 131 €



Patients intolérants aux

statines

Ezétimibe - 1 220 € - 244 €






Outre les coûts évités liés aux bénéfices du traitement par alirocumab présentés ci-dessus, les auteurs ont également considéré les coûts des traitements administrés. Il s’agit uniquement des coûts de traitement par ézétimibe et alirocumab, les statines étant administrées uniformément dans les deux stratégies comparées (avec et sans alirocumab disponible).

En accord avec l’adoption d’une perspective Assurance Maladie, les auteurs ont considéré un taux de remboursement à 100% au titre de l’ALD pour les patients en prévention primaire. Une partie de patients HFhe étant en prévention secondaire (80% d’après Béliard et al. [22]), un taux de rem-boursement de 65% leur a été appliqué.

Ezétimibe

Le coût d’ézétimibe est calculé à partir du coût PPTTC (incluant la marge grossiste et la marge pharmacien selon les barèmes en vigueur au 1er janvier 2016) pour chaque présentation d’ézétimibe disponible sur le marché français. Un coût moyen a ensuite été calculé en pondérant le coût unitaire de chaque présentation par le nombre de boîtes identifiées à partir des données de remboursement MEDIC’AM 2013. La posologie considérée est d’une gélule tous les jours.

Les auteurs ont anticipé l’arrivée des génériques d’ézétimibe en octobre 2017 et ont appliqué une baisse de prix de 55% à partir de janvier 2018. Cette baisse de prix a été estimée à partir de l’exemple de l’arrivée des génériques de l’atorvastatine présenté dans un rapport de la Commis-sion des comptes de la Sécurité sociale (CCSS) [25].

Alirocumab

Le coût d’alirocumab est déterminé à partir du prix revendiqué par l’industriel à une posologie de deux seringues par mois.

Ces coûts sont repris dans le Tableau 47.

Tableau 47 : Coûts unitaires des traitements. (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Ezétimibe avant

génériques (avant octobre 2017)

Ezétimibe après génériques

(après octobre 2017) Alirocumab

Présentation 28 gélules 28 gélules 2 seringues

PFHT 31,22 € 16,55 € xxxxx €

PPTTC 40,19 € 21,83 € xxxxx €

Coût d’acquisition 41,21 € 22,85 € xxxxx €

5.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants

Perspective et horizon temporel

La perspective de l’Assurance Maladie est conforme avec la conduite d’une analyse d’impact bud-gétaire. Dans cette perspective, les coûts pris en compte sont correctement ajustés en fonction des taux de remboursement.

L’horizon temporel est lui aussi conforme avec la conduite d’une AIB dans le cadre de la patholo-gie et du traitement évalué.

La modélisation mensuelle est peu informative dans la mesure où les résultats sont présentés an-nuellement. Hormis le lissage des initiations et arrêts de traitement au cours de l’année, ce ni-veau de détail n’apporte pas d’autre information complémentaire, la pathologie n’étant pas saisonnière et les résultats annuels. Il aurait été plus intéressant de détailler le modèle pour ren-seigner d’autres éléments plus pertinents.



Population cible

Le calcul de la population cible tel que présenté par les auteurs n’est pas clair. Suite à l’échange technique, les auteurs ont fourni une annexe présentant les différentes étapes de calcul de la po-pulation cible. Néanmoins ces calculs, présentés sous forme de feuille de calcul Excel, ne sont pas commentés. Ils ne correspondent pas à ceux qui étaient proposés dans le dossier initial, qui eux étaient commentés. Les deux documents aboutissent bien à des résultats identiques, mais diffè-rent par leur mode de présentation ce qui ne permet pas d’éclairer sur le mode de calcul de la po-pulaion cible de façon simple et transparente.

En particulier pour la sous-population non-HFhe pour laquelle le double compte des patients HFhe en prévention secondaire pose question (ce calcul nécessiterai d’être explicité pour comprendre sa pertinence).

Cela ne favorise ni la transparence ni la confiance relative à ces estimations.

Scénarios comparés et population rejointe

De même que dans l’analyse coût-résultat, l’evolocumab (Repatha®), produit de la même classe thérapeutique avec des indications similaires n’a pas été pris en compte dans l’analyse d’impact budgétaire.

Les scénarios comparés (avec et sans alirocumab disponible) et traitements considérés (substitu-tion avec ézétimibe en 2ème ligne de traitement et en adjonction pour la 3ème ligne) sont cohérents avec la conduite d’une AIB.

Les parts de marché considérées ne sont pas justifiées par les auteurs malgré la demande qui a été formulée lors de l’échange technique. Il s’agit d’un paramètre central de toute analyse d’impact budgétaire. L’absence de détails sur la façon dont a été estimé ce paramètre ne permet pas de juger de sa crédibilité.

Par ailleurs, les parts de marché ne sont pas distinguées par ligne de traitement. La population rejointe par alirocumab ainsi présentée est composée de patients en deuxième et troisième ligne de traitement sans que leur répartition ne soit fournie.

Il est par ailleurs regrettable que le modèle ne fournisse pas d’information sur la population rejointe pour les autres traitements considérés (ézétimibe en 2ème ligne et absence de changement théra-peutique en 3ème ligne).

Les auteurs notent que la population rejointe ne prend pas en compte le taux de dépistage actuel de l’HFhe en France, ce dernier étant de 1%. Cependant, une partie de la population HFhe pour laquelle le diagnostic n’est pas établi serait tout de même traitée comme patient non HFhe en pré-vention secondaire. Il se pourrait que cela entraîne une sur estimation de l’impact budgétaire pour la population non HFhe et une sous-estimation chez les HFhe sans que cet écart ne soit documen-té. Un possible test génétique pour le diagnostic des patients HFhe n’a pas été évoqué.

Hypothèses retenues et état des connaissances en termes d’effets de santé


Les hypothèses retenues en termes d’effets de santé sont identiques à celles faites dans le cadre de la modélisation coût-efficacité. En l’occurrence l’analyse critique sur les taux d’arrêt de traite-ment émise dans ce cadre (page 49) s’appliquent également ici et ne sont pas reprises.

Bénéfices sous alirocumab

Les bénéfices sous alirocumab (exprimés en termes de coûts d’événements cardiovasculaires évités) sont issus du modèle coût-efficacité. A ce titre, l’ensemble des limites et réserves expri-mées à ce sujet en annexe 1 s’appliquent à l’utilisation de ce paramètre dans l’AIB.



Il convient de noter que ces bénéfices sont calculés sur un horizon temporel de 5 ans (en accord avec l’horizon temporel retenu pour l’AIB) et sont répartis uniformément à chaque année du mo-dèle d’impact budgétaire (1/5ème des coûts des ECV évités et appliqué tous les ans). L’hypothèse implicite de survenue de façon uniforme des ECV les premières années de traitement est discu-table. Il est en effet attendu que ceux-ci interviennent plus fréquemment au cours du temps. Dé-duire des coûts évités d’un même montant la 1ère année (attendus moindres) et la 5ème (attendus plus importants) revient à surestimer les coûts évités les premières années de traitement. Compte tenu de l’horizon à 5 ans de l’AIB, cela revient à surestimer les coûts évités par alirocumab les premières années d’initiation du traitement (plus nombreuses) et sous-estimer les coûts évités les dernières années de traitement (moins nombreuses sur l’horizon à court terme). Il s’agit donc d’un choix non conservateur car il y a plus d’entrées de nouveaux patients chaque année dans le mo-dèle et ces derniers n’ont pas le temps de bénéficier des coûts évités à long terme.

Lors de l’échange technique les auteurs ont justifié l’absence de changement dans la taille de la population du fait de la mortalité. Cette justification se fonde sur le faible impact d’alirocumab en termes de mortalité sur un horizon temporel de 5 ans (de 0,7% à 3,3% de décès évités). Les au-teurs soulignent en outre que tous les patients du modèle ne sont pas tous effectivement traités pendant 5 ans. Par ailleurs les auteurs indiquent que, compte tenu des faibles parts de marché considérées et la faible durée de l’horizon temporel, la modification de la population du fait de la mortalité par le traitement sous alirocumab est négligeable au regard de la taille de la population cible totale. Cette hypothèse simplificatrice est acceptable au vu de la justification fournie.


Coûts de traitement

Le coût d’administration d’alirocumab (formation à l’auto-injection, possibilité de faire appel à un infirmier - Les coûts des traitements médicamenteux page 58) n’a pas été considéré dans l’AIB sans justification de la part des auteurs.

Le coût du traitement par statine n’a pas été intégré dans l’AIB. Ceci est justifié dans la mesure où ce coût ne diffère pas d’un scénario comparé à l’autre (qu’alirocumab soit disponible ou non) et n’intervient pas dans l’impact budgétaire final. De même, le coût total du traitement par ézétimibe n’est pas présenté et seuls les surcoûts d’alirocumab par rapport à ézétimibe sont considérés. Si le calcul de l’impact budgétaire final (différentiel de coûts entre les scénarios comparés) n’est pas impacté par cette méthode, elle prive néanmoins de l’information sur le coût total du traitement appliqué à la population cible considérée.

Le coût de l’ézétimibe diffère entre les détails du calcul fournis lors de l’échange technique dans l’annexe 6 (coût moyen annuel 527,52€) et le coût utilisé dans le modèle (524,26€ pour un coût de présentation à 40,19€).

Coûts des ECV évités

Ces coûts sont issus du modèle coût-efficacité et l’ensemble des réserves et limites méthodolo-giques détaillées dans l’annexe 1 s’appliquent à l’utilisation de ces coûts qui représentent un résul-tat intermédiaire de la modélisation proposée.

Coûts des EI

Les auteurs n’ont pas intégré de coûts de gestion des EI estimant qu’ils ne diffèrent pas entre les scénarios comparés. Au même titre que pour les coûts de traitement, cela prive de l’information sur le coût total des traitements comparés.



5.3 Résultats

5.3.1 Les résultats de l’analyse d’impact budgétaire tels que présentés par les auteurs

Nombre de patients traités par alirocumab

Les auteurs présentent le nombre de patients traités par alirocumab pour chacune des années de l’horizon temporel considéré ainsi que pour chacune des sous-populations étudiées.

Le nombre de patients traités correspond à la population cible pondérée de la part de marché d’alirocumab.

Le nombre de patients initiés au cours de l’année correspond au nombre patients traités au cours de l’année duquel est déduit le nombre de patients traités les années précédentes.

Le nombre de patients année correspond à la moyenne annuelle du cumul des patients traités chaque mois.

Tableau 48 : Population traitée par ailrocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Année

1

Année

2

Année

3

Année

4

Année

5

Cumulé

sur 5

ans

Patients

HFhe

Nombre de patients

traités par alirocumab

au cours de l'année

xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx

Dont nombre de patients

initiés au cours de

l'année


Nombre de patients

année xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx

Patients

non-

HFhe

Nombre de patients






l'année


Nombre de patients


Patients

intolérant

s aux

statines

Nombre de patients






l'année


Nombre de patients


TOTAL

Nombre de patients






l'année


Nombre de patients




Les auteurs précisent que sur les XXXXX patients ayant initiés un traitement par alirocumab sur 5 ans, 29% de patients étaient HFhe, 48% de patients étaient non-HFhe et 23% de patients étaient intolérants aux statines.

Surcoûts liés à l’introduction d’alirocumab

Les auteurs ont considéré la différence de coût entre alirocumab et ézétimibe (pondérée du pour-centage de patients en deuxième ligne de traitement afin de tenir compte de l’addition du traite-ment par alirocumab en 3ème ligne). Les résulats sont présentés dans le Tableau 49 ci-dessous.

Tableau 49 : Coûts de traitement supplémentaires associés à l’arrivée d’alirocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Cumulé sur

5 ans

Patients HFhe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 19%

Patients non-HFhe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 53%

Patients intolérants aux statines XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 28%

TOTAL XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Economies générées par alirocumab

Les économies générées suite à la commercialisation d’alirocumab correspondent aux ECV évités. Les auteurs précisent que les économies se distribuent de manière égale entre les 3 populations et qu’elles représentent une baisse de XX % des dépenses de traitement supplémentaires associées à alirocumab. Ces résultats sont présentés dans le Tableau 50 ci-dessous.

Tableau 50 : Coûts évités associés à l’arrivée d’alirocumab. (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).


Cumulé

sur 5 ans

Patients HFhe 92 881 244 802 380 532 488 538 574 967 34%

Patients non-HFhe 126 102 292 436 415 428 454 629 442 841 33%

Patients intolérants aux statines 157 456 322 340 411 068 432 898 402 252 33%

TOTAL 376 439 859 578 1 207 029 1 376 064 1 420 060 5 239 170



Impact budgétaire d’alirocumab

L’impact budgétaire présenté par les auteurs est présenté dans le Tableau 51 ci-dessous.

Tableau 51 : Impact budgétaire d’alirocumab. (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).


Cumulé sur

5 ans

Patients HFhe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 18%

Patients non-

HFhe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 52%

Patients

intolérants

aux statines

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 27%

TOTAL XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

5.3.2 Analyse critique concernant les résultats de l’analyse d’impact budgétaire

La présentation des résultats de l’AIB faite par les auteurs ne permet pas de distinguer :

L’impact budgétaire en fonction de la ligne de traitement (2ème ou 3ème).

Le détail des postes de coûts ou d’économie.

Le coût de la population traitée estimé par le modèle pour les traitements comparés (ézétimibe et statine seule, ou sans traitement hypolipémiant, en 2ème ligne de traite-ment ; statine, ou absence de traitement hypolipémiant, + ézétimibe en 3ème ligne de traitement). Seuls les surcoûts ou économies pour alirocumab sont présentés.

Le coût total de la stratégie thérapeutique dans l’indication selon les scénarios compa-rés (soit la somme des coûts de tous les traitements avec ou sans alirocumab dispo-nible).

La population initiée calculée présente des incohérences qui ne sont pas expliquées par les au-teurs : XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX (voir Tableau 48). Ces incohérences dans les résultats du modèle posent question sur la fiabilité des estimations présentées.

Le détail et la variation des ressources consommées à l’origine de ces coûts étaient attendus. Cela aurait notamment pu permettre de discuter d’éventuels enjeux organisationnels et de redéploie-ment des ressources du fait de la mise à disposition d’alirocumab (variation du nombre de consul-tations, du nombre de séjours hospitaliers, des transferts de coûts des soins hospitaliers vers des soins de ville…).

La présentation du coût estimé pour les traitements existants aurait pu servir pour valider les résul-tats fournis du modèle.

L’impact budgétaire tel que présenté par les auteurs est donc peu détaillé et prive le décideur d’informations qui pourraient lui être utiles.



5.4 Analyses de sensibilité

5.4.1 L’analyse de sensibilité du modèle telle que présentée par les auteurs

Les résultats des analyses de sensibilité menées par les auteurs sont présentés dans le Tableau 52.

Tableau 52 : Résultats des analyses de sensibilité. (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).


Cumulé sur

5 ans (écart

par rapport

au modèle

de

référence)

Prix alirocumab

annuel PFHT – XX € XX XX XX XX XX

XX €

(-19,9%)

Prix alirocumab

annuel PFHT – XX € XX XX XX XX XX

XX €

(-10,0%)

Prix alirocumab

annuel PFHT XX € XX XX XX XX XX

XX €

(+19,9%)

Bénéfices

d’alirocumab :

données LTS

XX XX XX XX XX XX €

(-0,6%)

Bénéfices

d’alirocumab : méta-

analyse Navarèse


(-1,3%)

Pas de prise en

compte de l’arrivée

des génériques

ézétimibe


(-2,3%)

Hausse de 10% de la

taille de la pop. cible XX XX XX XX XX

XX €

(+10%)

Baisse de 10% de la

taille de la pop. cible XX XX XX XX XX

XX €

(-10%)

Hausse de 1 point

des parts de marché XX XX XX XX XX

XX €

(+25,9%)

Baisse de 1 point

des parts de marché XX XX XX XX XX

XX €

(-25,9%)

Les auteurs concluent que l’impact budgétaire présenté dépend principalement du prix d’alirocumab et des volumes de ventes estimés. Ils estiment que les économies générées ne sont que partiellement prises en compte par l’horizon temporel court de l’AIB et se cumuleront au cours du temps.



5.4.2 Analyse critique concernant l’analyse de sensibilité du modèle

La faible variation des parts de marché (1 point de pourcentage) ne permet pas de renseigner un grand intervalle de variation de l’impact budgétaire autour de leur valeur, par ailleurs non justifié par les auteurs. De plus il s’agit d’un paramètre pour lequel les résultats sont très sensibles la va-riation d’un point de pourcentage des parts de marché fait varier l’impact budgétaire de 26%).

Les faibles différences entre les différentes sources de données utilisées pour estimer les coûts évités (Tableau 53) limitent l’information transmise sur la variation de l’impact budgétaire en fonc-tion des variations de données de coûts évités introduites.

Tableau 53 : Coûts évités par alirocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016).

Population Comparateur Coûts évités (€) sur 5 ans

Données LTS

Patients HFhe

Ezétimibe XXXX €

Absence de changement thérapeutique XXXX €

Patients non-HFhe

Ezétimibe XXXX €



Ezétimibe XXXX €


Données Navarèse

Patients HFhe

Ezétimibe XXXX €


Patients non-HFhe

Ezétimibe XXXX €



Ezétimibe XXXX €


Par ailleurs, la suppression suite à l’échange technique du détail de la répartition des patients en fonction des doses d’alirocumab administrées (75mg ou 150mg) ne permet plus de tester ce pa-ramètre dans le modèle. L’impact attendu intervient au niveau des coûts des ECV évités par ali-rocumab. Le modèle actuel suppose que la répartition des patients selon la dose administrée ne variera pas par rapport à celle des essais (qui a été utilisée pour la modélisation). Cette hypothèse n’est pas testée.



6. Annexe 5 – Echange avec l’industriel

La liste de questions techniques ci-dessous a été adressée à l’industriel.

Les éléments en gras doivent être traités en priorité. Lorsque des modifications de la modélisation

sont demandées, l’ensemble des analyses mises à jour doit être fourni (y compris les analyses de

sensibilité).

Tous les choix et hypothèses doivent être justifiés et les auteurs doivent mentionner l’impact de

ces choix sur les résultats (en faveur ou en défaveur du produit évalué).

Analyse de référence

Il est attendu une nouvelle analyse de référence avec modification des éléments ci-dessous, sauf justification solide contraire :

- Simulation jusqu’à la 90ième année de la cohorte ;

- Prise en compte d’une baisse de l’efficacité sur l’horizon temporel, prenant notam-

ment en compte la possibilité de développer des anticorps antimédicament à long

terme ;

- Modification de la prise en compte de l’option de titration sous alirocumab à la dose

de 150mg à partir des taux observés dans les essais ;

- Prise en compte d’un coût lié à la formation à l’injection pour tous les patients

(comme indiqué dans le RCP) ;

- Prise en compte du coût d’injection réalisée par une infirmière pour les patients réti-

cents à l’auto-injection et ceux en incapacité à partir d’un certain âge ;

- Prise en compte d’un seuil plancher de LDL-C de 70 mg/dL en dessous duquel aucun

bénéfice de réduction du taux de LDL-C n’est attendu.

Les risques relatifs utilisés pour estimer la relation entre la réduction du LDL-C et la réduction des ECV a un impact majeur sur les résultats. Si vous le jugez nécessaire vous pouvez utiliser les données de Baigent 2010 (Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N et al. Efficacy and

safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised

trials. Lancet 2010; 376(9753):1670-1681.) dans l’analyse de référence. Les risques relatifs retrouvés dans cette publication sont les suivants :

CTT 2010 Source CTT 2010

Tout événement RR : 0,72 (0,66 – 0,78)

Figure 2. more vs less statin

– Any major vascular event

(RR weighted)

Infarctus du myocarde non fatal RR : 0,71 (0,58 – 0,87)


- Non-fatal MI (RR weighted)

Revascularisation RR : 0,66 (0,60 – 0,73)


- Any coronary

revascularisation (RR

weighted)

AVC ischémique RR : 0,69 (0,50 – 0,95)


- Ischemic stroke (RR

weighted)

Décès cardiovasculaire RR : 0,80 (0,74 – 0,87) Figure 5 Vascular causes of

death – CHD (RR weighted)



Ces données ont été utilisées dans le rapport publié sur les PCSK9 (http://cepac.icer-review.org/wp-

content/uploads/2015/04/Final-Report-for-Posting-11-24-15.pdf), et par le NICE (http://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG498/documents/committee-papers https://www.nice.org.uk/guidance/GID-

TAG498/documents/appraisal-consultation-document)

Par ailleurs, le taux d’arrêt de traitement choisi (8%) chaque année amène à ce que seulement 44% des patients soient encore sous traitement à la 10ème année de simulation (soit à 62 ans pour les patients HFhe, 70 ans pour les patients non HFhe et 75 ans pour les patients intolérants aux statines). Si vous le jugez nécessaire, vous pouvez utiliser un taux d’arrêt de traitement pour attri-tion moindre dans l’analyse de référence, en vous basant sur des publications. Les choix effectués devront être discutés.

Choix structurants de l’évaluation

Concernant l’horizon temporel

1) Il est attendu une modification de l’analyse de référence sur un horizon temporel plus court.

a. Pour l’analyse de référence : simulation jusqu’à la 90ème année de la cohorte. b. En analyse de sensibilité, jusqu’à la 75ème année de la cohorte.

Explication de la question : La durée de simulation maximale jusqu’à 100 ans n’est pas justifiée par l’industriel par des données d’espérance de vie des patients à haut risque cardiovasculaire.

Concernant les stratégies comparées

2) Dans l’évaluation mise en œuvre, les données d’efficacité d’alirocumab ne permettent pas de distinguer un positionnement en 2ème ou 3ème ligne de traitement. Pouvez-vous discuter du positionnement à attendre de votre produit en vie réelle et de l’impact at-tendu sur l’efficacité en fonction de la ligne de traitement ?

Explication de la question : La place de l’alirocumab dans la stratégie thérapeutique par rapport à l’adjonction d’un autre antihypolipidémiant n’est pas clair. Après augmentation des doses de sta-tine et échec sur la réduction du LDL-C, quelles sont les stratégies possibles et quelles sont les stratégies les plus fréquentes en vie réelle. Des données permettant de décrire les pratiques ré-elles en France après échec sous statine existent-elles?

Modélisation

Concernant la structure du modèle

3) Pourquoi ne pas avoir d’état « insuffisance cardiaque », consécutif à un SCA ? A dé-faut de pouvoir inclure cet état dans le modèle, à minima une discussion est attendue sur l’impact possible sur les résultats.

Explication de la question : Il est surprenant de ne pas voir figurer l’insuffisance cardiaque gauche (ICG) dans la mesure où le SCA a plus de chance de déboucher sur une insuffisance

http://cepac.icer-review.org/wp-content/uploads/2015/04/Final-Report-for-Posting-11-24-15.pdf


http://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG498/documents/committee-papers

https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG498/documents/appraisal-consultation-document

https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG498/documents/appraisal-consultation-document



cardiaque que sur un décès par infarctus du myocarde du fait de l’efficacité des prises en charge immédiates. L’insuffisance cardiaque est en train de devenir la première cause de mortalité car-diovasculaire et les patients en ICG ont une espérance de vie réduite. La non prise en compte de cet état est supposée être en faveur du produit évalué mais son impact ne peut être quantifié.

4) Quels sont les effets indésirables attendus à long terme, en présence d’un anticorps mono-clonal ?

Concernant la population simulée

5) Pouvez-vous préciser les critères de sélection des sous-populations dans chacun des essais et ce en distinguant les trois populations simulées (HFhe, non HFhe, intolérants aux statines) ? Les critères de sélection correspondent-ils à des critères de stratifica-tion pour la randomisation dans les essais ?

6) Pouvez-vous préciser pour chaque essai :

a. le pourcentage de patients ainsi sélectionnés ;

b. les caractéristiques des populations totales et sous-populations sélection-nées pour chaque essai (correspondant à la demande de remboursement) :

- taux de LDL-C initial, avec les indicateurs statistiques (moyenne, min, max, écart-type) ;

- âge à l’inclusion, avec les indicateurs statistiques (moyenne, min, max, écart-type) et pourcentage de patients de plus de 65 ans ;

- pourcentage de patients diabétiques, polyvasculaires ; - pourcentage de patients sous statines + ézétimibe et pourcentage de patients

sous statines + autres hypolipémiants (précisez lesquels) dans les deux bras ; - taux de LDL-C initial, avec les indicateurs statistiques (moyenne, min, max, écart-

type), âge initial, % diabétiques, % polyvasculaires en distinguant les patients sous statines seules ou sous statines+ézétimibe ;

- durée de traitement et durée de suivi ; - pourcentage de patients sous alirocumab passant de la dose 75mg à 150mg ; - les résultats en termes de réduction du taux de LDL-C à 12 et 24 semaines.

c. la façon dont ont été poolées les sous-populations de chaque essai pour cor-respondre aux trois populations demandées au remboursement.

7) Une discussion est attendue sur la représentativité des patients HFhe de l’étude de Béliard par rapport à la population totale HFhe française, notamment sur la répartition entre les pa-tients en prévention primaire et secondaire qui est très inégale dans l’étude de Béliard.

8) Pouvez-vous justifier le fait de ne pas avoir pris en compte les profils de risque pour les patients HFhe en prévention secondaire ? Il est attendu que les profils de risque soient pris en compte pour les patients HFhe en prévention secondaire, sauf justifica-tion contraire argumentée.

9) Dans le tableau 23, il semble qu’il y ait une inversion pour la population HFhe entre préven-tion primaire et secondaire. La publication de Béliard semble indiquer la répartition suivante : 64% en prévention primaire et 36% en prévention secondaire.

10) Pouvez-vous discuter les autres facteurs de risques potentiels non pris en compte (autre que le diabète, par exemple le tabagisme) ?



Concernant l’estimation des probabilités de transition

Estimation des risques cardiovasculaires pour les populations en prévention secondaire

11) Pouvez-vous préciser l’effectif de la population sélectionnée dans UK-THIN, les carac-téristiques des patients (âge, taux de LDL-C) et indiquer le traitement de fond de ces patients ? Les patients sélectionnés sont-ils tous uniquement sous statines ?

Explication de la question : la population de 348 231 patients présentée dans l’encadré p.83 n’est pas retrouvée dans l’annexe. Les caractéristiques de la population sélectionnée ne sont pas pré-sentées alors qu’elles vont être par la suite utilisées pour réajuster les risques cardiovasculaires sur les taux de LDL-C de la population simulée.

12) Concernant l’estimation des risques d’ECV dans les états avancés du modèle, des pré-cisions sont attendues :

a. Pouvez-vous préciser la méthode et la population utilisée pour estimer les risques par profil sur les états avancés du modèle ?

Explication de la question : D’après la méthode d’analyse de UK THIN présentée en annexe, il semble que les risques cardiovasculaires des états initiaux par profil de risque soit observés sur la période de suivi d’1 an à partir du 1er janvier 2010. En revanche, la méthode utilisée pour esti-mer les risques sur les états avancés n’est pas claire : ces risques sont-ils estimés à partir de la même population que celle utilisée pour estimer les risques initiaux ? S’agit-il de la population « PREVALENT » définie dans UK THIN en annexe ?

b. Combien d’évènements récurrents sont pris en compte dans les états avancés du modèle ?

Explication de la question : Il semblerait que l’estimation des risques prend en compte la surve-nue potentielle de 2 évènements cardiovasculaires dans le temps : l’un dans l’état initial du mo-dèle (risques estimés dans le graphique 8 en fonction du profil de risque) qui conduit à un état de santé avancé (l’un des états mentionné sur l’axe des ordonnées dans le graphique 9) et un deu-xième dans les états avancés avec les risques d’évènements estimés dans le graphique 9.

c. D’après le tableau 29, les jeux de données associés aux états avancés semblent ne plus tenir compte des profils de risque initiaux. Pouvez-vous éclaircir ce pont ?

Explication de la question : par exemple, lorsque le patient a un AVC et est donc dans l’état de santé « P-NF-IS (0-1) », le jeu de données appliqué dans le modèle est celui d’ « ischemic stroke » et est identique, que le patient ait un profilt de rique initial HFhe (prévention primaire), HFhe (pré-vention secondaire), other CHD ou PAD. Ce point n’est pas discuté par les auteurs et laisse donc à penser que les risques cardiovascualires ne diffèrent plus en fontcion du profils de risque initial.

d. D’après le tableau 29, il semblerait que le tunnel des états associés à un AVC ne sert à rien puisque ce sont les mêmes risques qui sont appliqués à chaque état (« Ischemic stroke »). Pouvez-vous éclaircir ce point

e. Le jeu de données associé à l’état avancé « CHD due to elective revasc » n’est pas retrouvé dans la figure 9. Pouvez-vous éclaircir ce point ?

f. Pour une meilleure compréhension, des exemples des risques estimés pour un ou deux profils de risque dans les états avancés seraient très utiles (par exemple, risques dans les états avancés pour un patient avec un profil de CHD et qui a fait un SCA dans l’état initial).



13) Les tableaux de résultats présentés en annexe correspondent-ils aux graphiques 8 et 9 ? Si on regarde le profil « SCA moins d’1 an » diabétique, on retrouve +20% de risques cumulés dans le graphique 8 et 17.4% dans le tableau en annexe. Dans le cas contraire, pouvez-vous nous fournir les tableaux correspondants aux graphiques 8 et 9 ?

14) Le recueil de UK THIN est réalisé uniquement sur les soins primaires. Or les auteurs men-tionnent en annexe que le recueil en soins primaires sous-estime de 25% les évènements de SCA non fatals. L’ajustement a-t-il été effectué pour les risques présentés dans les tableaux de résultats et les graphiques ? A-t-il été effectué uniquement sur les évènements SCA ou aussi sur les autres évènements cardiovasculaires ?

Estimation des risques cardiovasculaires pour les populations HFhe

15) Il est attendu que les risques cardiovasculaires des populations HFhe soient estimés à partir de UK THIN, sauf justification contraire argumentée aux questions suivantes :

a. Pourquoi ne pas avoir utilisé les données de UK THIN pour les patients HFhe ? sa-chant que les critères d’inclusion de UK THIN comprennent les patients HFhe en prévention primaire et secondaire (avec ou sans diabète) ?

b. La publication de Mohrschladt ne semble pas distinguer les patients hétérozygotes et homozygotes. Pourriez-vous justifier l’utilisation de cette source pour estimer les risques cardiovasculaires ?

c. Les risques cardiovasculaires ne semblent pas être distingués selon leur cause (AVC, SCA, revascularisation) mais semblent être comptabilisés de façon globale dans la publication de Mohrschladt. Pouvez-vous expliquer la provenance des esti-mations des risques SCA, AVC et revascularisation dans le graphique 8 des pa-tients HFhe ?

Augmentation des risques cardiovasculaires sur certains scénarios

16) Pouvez-vous préciser dans quels scénarios exactement le sur-risque lié aux évènements ré-currents n’est pas pris en compte ? Les transitions sur lesquelles s’applique la calibration n’est pas claire. Pouvez-vous préciser les états du modèle et les transitions concernés ?

Explication de la question : l’augmentation des risques face à une récurrence d’évènements n’est en effet pas prise en compte pour les SCA, pour les patients ayant un profil de risque de SCA. Cependant, il semble que cette récurrence soit prise en compte dans certaines estimations de risque par exemple pour « ischemic stroke and any ACS » où les risques cardiovasculaires sont estimés pour un patient ayant fait un AVC et ayant un historique de SCA.

17) Pouvez-vous justifier le fait de transposer un sur-risque de décès à un sur-risque d’évènement ?

Explication de la question : Le sur-risque de décès toute cause entre les patients ayant eu un SCA et la population générale est appliqué au risque de décès cardiovasculaire dans le modèle mais aussi aux risques de SCA et d’AVC pour les patients ayant un profil de risque de SCA et d’AVC. Les auteurs ne justifient pas la transposition d’un sur-risque de décès à un sur-risque d’évènements (les résultats de Danchin et al. portent également sur un sur-risque de décès). D’autant plus que l’étude de Smolina et al. étudie également le risque de faire un deuxième SCA. Les auteurs n’expliquent pas pourquoi ces résultats ne sont pas utilisés pour prendre en compte l’effet « boule de neige » des risques suite à des SCA récurrents.



18) Pouvez-vous justifier le fait d’appliquer le sur-risque de SCA chez les patients avec un profil de risque de SCA aux AVC ?

Ajustement sur les taux de LDL-C

19) Pouvez-vous préciser les taux moyen de LDL-C pris en compte dans l’étude UK THIN et dans l’étude de Mohrschladt en fonction des 3 populations simulées pour lesquelles les risques cardiovasculaires sont ajustés ?

20) Pouvez-vous confirmer que l’utilisation de l’équation 2 (p.91) amène à augmenter les risques cardiovasculaires pour les trois populations simulées ?

Explication de la question : Il est supposé que les taux moyens de LDL-C provenant de l’étude UK THIN ou de l’étude de Mohrschladt et utilisés dans l’équation 2 (L0) sont inférieurs aux taux moyen initiaux de LDL-C des trois populations simulées (correspondant au L dans l’équation) et que cet ajustement conduit à augmenter les risques cardiovasculaires. Un exemple d’utilisation de l’équation 2 sur un risque cardiovasculaire serait utile pour une meilleure compréhension du mé-canisme d’action de cet ajustement.

Ajustement sur l’âge

21) Pouvez-vous confirmer que l’augmentation des risques cardiovasculaires de 3% pour les évènements cardiovasculaires non fatals et de 5% pour les décès de cause cardiovasculaire s’applique à chaque cycle dès le deuxième cycle, et ceci quelle que soit la population simu-lée ?

Au final,

22) Pouvez-vous nous fournir un tableau avec les risques cardiovasculaires initiaux esti-més, les risques après chaque étape de calibration et les risques finaux appliqués se-lon les profils de risque à chaque transition dans le modèle ? Pour plus de lisibilité, les risques finaux pourraient également être reportés sur le modèle de Markov.

23) Pouvez-vous présenter la méthode utilisée pour passer des risques cardiovasculaires à des probabilités de transition par état de santé ?

Concernant l’estimation de l’efficacité des traitements

24) Pouvez-vous indiquer si les résultats d’efficacité d’alirocumab proviennent des résultats des essais en population totale ou des trois sous-populations (HFhe, non HFhe, intolérants) ?

Explication de la question : Les auteurs considèrent que la réduction du taux de LDL-C est iden-tique quel que soit le traitement de base et le taux de LDL-C initial. Ainsi, les résultats globaux des essais sont pris en compte. Le terme « global » porte à confusion et nécessite des précisions. Les tableaux 10 et 11 du rapport technique montrent des résultats différents, en fonction des taux ini-tiaux de LDL-C et du statut diabétique ou polyvasculaire, que ceux utilisés et présentés dans le tableau 32. Par ailleurs, les résultats par sous-populations ne semblent pas identiques à ceux de la population globale des essais. Les auteurs n’explicitent pas suffisamment quels sont les résultats pris en compte.

25) Pouvez-vous préciser le pourcentage de patients sous alirocumab passant à la semaine 12 de 75mg à 150mg dans chacun des essais pris en compte pour estimer son efficacité ? Il est



attendu que ces pourcentages soient intégrés en analyse de sensibilité pour prendre en compte l’option de titration à la dose de 150 mg.

26) Pouvez-vous précisez les essais pris en compte pour estimer l’efficacité d’alirocumab pour chacune des trois populations et la façon dont les résultats ont été poolés ?

27) Pouvez-vous préciser l’efficacité d’alirocumab en fonction de la dose chez les patients intolérants aux statines (tableau 32 p.96) ?

28) Pouvez-vous préciser les essais pris en compte pour estimer l’efficacité d’ézétimibe pour chacune des trois populations ? Avez-vous intégré les patients sous statines + /- ézétimibe du bras placebo pour estimer l’efficacité d’ézétimibe ou avez-vous isolé les patients recevant statines ET ézétimibe ?

Explication de la question : L’estimation de l’efficacité d’ézétimibe provient des essais cliniques ODYSSEY et distingue l’efficacité d’ézétimibe prescrit en monothérapie ou en ajout aux statines. Les essais cliniques pris en compte ne sont pas mentionnés. Notamment il n’est pas précisé si les essais dans lesquels les bras placebo contiennent de l’ézétimibe sont utilisés pour estimer son efficacité en ajout aux statines.

29) Pouvez-vous discuter le fait qu’il y ait un effet synergique pour l’association sta-tines+ézétimibe qui n’existe pas dans l’association statines (+/-ézétimibe) + alirocumab ?

30) Pouvez-vous discuter les différences observées de diminution ou d’augmentation du taux de LDL-C dans les bras placebo des essais ?

Explication de la question : Les auteurs indiquent que les taux de LDL-C augmentent dans les bras placebo des essais cliniques ODYSSEY (+0,4% à + 4,3%) et qu’ils ne prennent pas en compte ces augmentations dans le modèle. Cependant, les résultats de chacun des essais p.47 du rapport technique montrent des résultats différents avec des taux de LDL-C qui peuvent augmenter jusqu’à + 9,1% mais aussi qui peuvent diminuer jusqu’à -6,6%. Ces différences entre les essais ne sont pas discutées par les auteurs , ni un potentiel effet dans le bras placebo (qui comprennent statines +/- ézétimibe) ne sont pris en compte.

31) Quelles sont les données disponibles qui permettraient d’argumenter l’hypothèse d’une efficacité constante dans le temps et égale à l’efficacité observée à 12/24 se-maines ? Une analyse de sensibilité est attendue testant l’impact d’une réduction de l’effet traitement à plus long terme, qui pourrait par exemple être liée à des problèmes d’observance ou de formation d’anti-corps antimédicament.

32) Quelle est la fiabilité de l’hypothèse d’une relation linéaire de la réduction relative d’ECV sur le taux de LDL-C ?

- Quel serait l’impact sur l’efficience d’alirocumab d’une remise en cause de cette hypo-

thèse de linéarité ? Une analyse de sensibilité est attendue pour tester l’impact

d’un effet sigmoïdal (et non linéaire) entre le taux de LDL-C et les effets cardio-

vasculaires ?

Explication de la question : Selon une publication de 2014, la relation entre taux de LDL-C et les risque d’ECV n’est pas linéaire. Charland S.L. and Stanek E.J. Sigmoidal Maximal Effect Modeling of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration and Annual Incidence of Coronary Heart Disease Events in Secondary Prevention Trials. Pharmacotherapy 2014 ; 34(5) : 452–463

33) Pouvez-vous nous indiquer à partir de quelle donnée de la méta-analyse CTT 2012, le HR pour l’évènement « Infarctus du myocarde non fatal (0.74 [0.71-0.77]) » a été obtenu ?



Explication de la question : Après lecture de la publication relative à la méta-analyse CTT 2012, il s’avère que nous n’avons pas retrouvé ce chiffre.

Concernant les taux d’arrêt de traitement

34) Les taux d’arrêt de traitement dans les autres essais sont-ils similaires pour le bras ali-rocumab, par rapport à celui utilisé (issu de COMBO II) ? Les données dans la littéra-ture sont-elles cohérentes avec le taux utilisé pour ézétimibe ?

35) Pouvez-vous considérer ou discuter de taux d’arrêts de traitements différents en fonc-tion des sous-population considérées ?

Explication de la question : Il pourrait être attendu des taux d’arrêts de traitement différents selon les sous-population considérées, en particulier chez les patients présentants déjà une intolérance aux statines.

36) Pourriez-vous mener une recherche dans la littérature concernant l’observance et la persis-tance des traitements chroniques :

a. dans l’hypercholestérolémie ?

b. en prévention primaire ou secondaire ?

c. en sous-cutanée ?

Estimation des résultats de santé

Concernant les scores d’utilités/désutilités

37) Les utilités initiales proviennent des essais poolés de phase III. Pouvez-vous préciser comment sont déterminés les utilités par niveau de risque ?Pouvez-vous présenter les scores d’utilité par essai et la façon dont ont éte poolés les résultats ?

Explication de la question : les essais cliniques ne sont pas utilisés pour déterminer la répartition des patients dans chacun des profils de risque. Les auteurs le justifient pas le fait que les données épidémiologiques des maladies cardiovasculaires sont très hétérogènes entre les pays. Par ail-leurs, les caractéristiques des patients des essais permettent-elles de distinguer exactement les patients selon les profils de risque ?

38) Pouvez-vous discuter de la transposabilité à la population française des scores de dé-sutilités appliqué lors d’événements cardiovasculaires issus d’une publication du NICE ?

39) Pouvez-vous envisager d’appliquer, dans la mesure où des données seraient disponibles, un score d’utilités (désutilités) lié à la revascularisation ?

40) Pouvez-vous réaliser et présenter une recherche bibliographique sur les sources de données disponibles sur les utilités initiales et les coefficients multiplicatifs liés aux évènements cardiovasculaires ? Pouvez-vous discuter de la disponibilité d’autres sources de désutilités liées aux événements cardiovasculaires et, si possible, tester leur introduction dans la modélisation en analyse de sensibilité ?



Estimation des coûts

Concernant les coûts pris en compte

41) Sur combien d’années sont appliqués les coûts associés aux évènements cardiovasculaires lors de la phase stable (post 1ère année de suivi) ?

Explication de la question : il est fait mention dans le rapport technique à deux notions de durée différentes : application des coûts associés aux évènements CV la « 1ère, 2ème et 3ème année » et des « années suivantes ». Ces « années suivantes » correspondent-elles aux années de suivi 2 et 3 ou bien à l’ensemble des années passées dans l’état stable associé à un événement cardio-vasculaire ?

42) Pouvez-vous justifier le fait de ne pas avoir pris en compte le coût du test de détection des anticorps anti-alirocumab ? Pouvez-vous nous indiquer les modalités de mise en œuvre de ce test (quel type de population, à quelle fréquence) ?

43) Dans le cas où l’injection d’alirocumab est effectuée par un infirmier, pouvez-vous prendre en compte les indemnités kilométriques ?

Concernant la mesure des coûts

44) Pouvez-vous préciser la méthode pour mesurer les ressources consommées asso-ciées aux hospitalisations pour AVC, SCA ou revascularisation, à partir du PMSI (nombre de séjours, répartition par GHM, répartition selon les établissements publics et privés) ?

45) Il semble y avoir une erreur dans le tableau 41 page 105, pouvez-vous expliquer ou corriger ce point ?

Explication de la question : la somme des effectifs pour les causes de décès hors maladies car-diovasculaires est égale à 391 654 alors que l’effectif total présenté est de 230 874. Par ailleurs, lorsque l’on somme ces chiffres à l’effectif correspondant aux décès pour maladies cardiovascu-laires (148 940), il n’est pas possible de retrouver l’effectif total de l’ensemble des causes de dé-cès (541 135).

46) De même que pour les hospitalisation pour AVC, SCA ou revascularisations, pouvez-vous préciser la méthode utilisée pour mesurer les ressources consommées associées aux séjours se terminant par un décès (nombre de séjours, répartition par GHM, répar-tition selon les établissements publics et privés) ?

47) Le nombre de décès pris en compte diffère selon la source utilisée (PMSI : 283 508 décès, 541 135 pour la publication de l’Observatoire national de la vie et du registre CePiDC). Pou-vez-vous discuter de la cohérence de l’utilisation de ces deux sources délivrant une informa-tion discordante dans le calcul et la valorisation du coût de décès ?

48) Pouvez-vous fournir le détail et l’ensemble des données permettant d’aboutir aux coûts an-nuels des traitements médicamenteux ? Pour les coûts de traitement par statines, quels pro-duits sont pris en compte ? Il est attendu que les principales statines (rotuvastatine, atorvas-tatine et simvastatine) soient prises en compte dans le calcul du coût.



Explication de la question : Il est attendu le détail ainsi que les sources des données ayant servies aux calculs des coûts annuels des traitements médicamenteux présentés dans le tableau 44 page 107. En particulier, les références ayant permis d’estimer le volume de consommation annuel con-sidéré pour les différents traitements, les données de parts de marché utilisées pour pondérer les différents traitements selon les formes disponibles ainsi que le détail du calcul du coût d’acquisition d’une boîte en précisant notamment quelle marge grossiste a été prise en compte.

49) Pouvez-vous discuter la transposabilité de l’étude « Increased costs due to myocardial in-farction (MI) in France : an observational analysis using a claims database » à la population du modèle dans l’estimation des coûts de première année de suivi des SCA.

Concernant la valorisation des coûts

50) Concernant la mesure et la valorisation des coûts associés aux évènements cardio-vasculaires sur la 1ère année et les années suivantes pouvez-vous, pour confirmer la méthode utilisée, mesurer les ressources consommées post-SCA et post-AVC à partir de recommandations et les valoriser par les tarifs en vigueur ?

51) Pouvez-vous, en l’absence de données disponibles, considérer d’autres hypothèses de valo-risation des coûts de décès en maison de retraite (domicile et autres lieux) ?

Explication de la question : Il a été considéré qu’en l’absence de données disponibles, pour les 41% de décès survenant ailleurs qu’à l’hôpital (maisons de retraites, domicile et autres lieux), la valorisation du décès serait de 0€. Afin de tester l’impact de cette hypothèse et pour s’inscrire au mieux dans une perspective collective, pouvez-vous tester d’autres hypothèses de valorisation de ce coût (par exemple, coût équivalent au coût hospitalier pour les maisons de retraites, différents % de ce coût…).

Concernant le calcul des coûts

52) Pouvez-vous préciser les indices de prix à la consommation utilisés pour revaloriser les coûts en euros 2015?

53) Concernant les coûts associés au suivi de la phase aigüe pour les évènements SCA et AVC, le coût de l’hospitalisation semble inclus dans les études prises en compte pour estimer les coûts de suivi la 1ère année, ce qui amènerait à un double compte du coût des hospitalisa-tions. Pouvez-vous clarifier ce point ?

54) Dans le tableau 42 page 106, il semble y avoir une inversion entre les pourcentages de décès attribuables à des maladies cardiovasculaires et les décès hors maladies cardiovasculaires (par rapport à ce qui est indiqué dans les tableaux 40 et 41 page 105). Pouvez-vous corriger ou expliquer ces incohérences ? Par ailleurs, dans ce même tableau, en pondérant les coûts par les pourcentages présentés, il n’est pas possible de retrouver les coûts moyens totaux. Pouvez-vous détailler et/ou corriger ces calculs ?

55) Dans les résultats de l’analyse de coût (118 et 119) les coûts totaux ne correspondent pas à la somme des coûts des traitements hypolipémiants et des coûts des évènements cardiovas-culaires, pouvez-vous donner une explication ?



Résultats et analyses de sensibilité

Concernant la présentation des résultats

56) Pouvez-vous présenter les résultats cliniques de la progression de la pathologie au cours du temps ? Il est attendu que les auteurs commentent les courbes. En particu-lier, une discussion est attendue sur les taux de décès simulés à partir des données épidémiologiques disponibles en vie réelle.

Explication de la question : Il est attendu que les auteurs fournissent dans le rapport technique les tableaux correspondant à la trace de Markov, c.-à-d. la répartition des patients par état de santé, à chaque cycle, sur l’horizon temporel considéré par le modèle, pour l’intervention d’une part et le comparateur d’autre part, et ce pour les 3 populations. Idéalement, ces tableaux pourraient être accompagnés de représentation graphique avec la probabilité en ordonnée, le temps en abscisse, et ce pour les données les plus pertinentes (e.g décès cumulés, SCA).

Concernant la présentation des analyses de sensibilité

Il est attendu que les résultats des analyses de sensibilité déterministes et en scénario soient présentées en prenant en compte de façon simultanée toutes les stratégies (ap-proche en frontière d’efficience et non pas des comparaisons en deux à deux). Cette pré-sentation a pour objectif de voir si la variation d’un paramètre ou la mise en place d’un scé-nario modifient la frontière d’efficience.

Pour les résultats des nouvelles analyses en scénarios ou les mises à jour, pouvez-vous présenter les résultats de la façon suivante :

RDCR sta-

tine+ézétimibe vs

statine

RDCR sta-

tine+alirocumab vs

statine+ézétimibe


Désutilité liée à l’auto-injection sur la 1ère

année de traitement 13 781 421 313 (+17%)

Désutilité liée à l’auto-injection sur toute la durée du traitement 13 781 Dominée

Arrivée des génériques et biosimilaires 3 954 361 650 (+0.4%)

Patients non HFhe Ref : 24 047 Ref : 367 287


année de traitement 24 047 426 287 (+16%)

Désutilité liée à l’auto-injection sur toute la durée du traitement 24 047 5 090 878 (+1286%)

Arrivée des génériques et biosimilaires 13 470 370 156 (+0.8%)



année de traitement 19 662 239 688 (+9.7%)

Désutilité liée à l’auto-injection sur toute la durée du traitement 19 662 501 894 (+130%)

Arrivée des génériques et biosimilaires 10 699 220 631 (+1%)

Résultats retravaillés par le SEESP à partir du modèle Excel

Pour les résultats des nouvelles analyses de sensibilité déterministes ou les mises à jour, pouvez-vous présenter les résultats de la façon suivante, sachant qu’il est nécessaire au préalable que la frontière d’efficience n’ait pas été modifiée par les variations de paramètres.

Patients HFhe RDCR statine+alirocumab vs statine+ézétimibe

(Ref : 360 204 €/QALY)

% de variation du

RDCR

Borne basse Borne haute

LDL-C Initial (142,2-192,4) 466 184 289 741 [+29% ; -20%]

Age initial (44-64) 434 251 307 179 [+21% ; -15%]



Taux d’attrition (0%-16%) 301 405 413 408 [-16% ; +15 %]

Efficacité ézétimibe (18%-25%) 321 678 407 465 [-11% ; +13 %]

Calibration UK-France (1,5-2) 327 839 390 659 [-9% ; +8%]

Désutilités associés aux ECV 333 272 391 872 [-7% ; +9%]

Efficacité alirocumab 390 035 334 297 [+8% ; -7%]

Augmentation annuelle du risque CV 339 387 385 343 [-6% ; +7%]


Concernant les analyses de sensibilité déterministes et en scénario

57) Des analyses de sensibilité en scénario supplémentaires sont attendues :

a. Une analyse sur un horizon temporel jusqu’à la 75ème année de vie de la co-horte.

b. Des analyses sur des taux d’actualisation de 0%, 2,5% et 6% (les résultats ne sont pas présentés dans le rapport technique).

c. Des analyses testant l’impact de la calibration :

- Absence de calibration des risques CV (coefficient 1,5) ; - Absence de calibration des risques CV pour ajuster à la population fran-

çaise (coefficient 1,75) ; - Absence des deux calibrations.

d. Des analyses testant des hypothèses sur le coût d’injection réalisée par une infirmière sur tout l’horizon temporel.

e. Des analyses testant les sources de données pour estimer le lien entre la ré-duction du LDL-C et la réduction des ECV :

- Utilisation des données de CTT 2010 pour le bras alirocumab ET ézétimibe (si pas intégrées en analyse de référence) ;

- Utilisation des données LTS pour le bras alirocumab ET ézétimibe ; - Utilisation des données Navarèse pour le bras alirocumab ET ézétimibe.

f. Des analyses testant des taux d’attrition différents, par exemple :

- 2% (cf Naderi 2012) ; - 8% la 1ère année et décroissant dans le temps.

g. Compte tenu du double compte possible des hospitalisations associées aux évènemenst SCA et AVC sur la 1ère année, pouvez-vous réaliser une analyse en ne considérant que les couts d’hospitalisation provenant du PMSI en ex-cluant les coûts de suivi de l’année de l’évènement ?

58) Concernant l’analyse sur la place d’alirocumab dans la stratégie thérapeutique :

a. Pouvez-vous identifier clairement les stratégies comparées ? S’agit-il de comparer les stratégies « statine+ézétimibe » versus « statine+ézétimibe+alirocumab » ?

b. Pouvez-vous expliquer pourquoi les coûts et QALY de la stratégie « sta-tine+ézétimibe » nouvellement identifiée comme le traitement de base ne sont pas identiques à ceux de la stratégie « statine+ézétimibe » dans l’analyse de réfé-rence ?



Explication de la question : par exemple, dans la population HFhe, le coût de la stratégie « sta-tine+ézétimibe » est de 45 079€ et les QALYs de 12,70 dans l’analyse en scénario. En revanche, dans l’analyse de référence, cette même stratégie « statine+ézétimibe » a un coût de 38 927€ et des QALYs de 12,83. Il semblerait que dans l’analyse en scénario, la stratégie «sta-tine+ézétimibe » prenne les QALYs de la stratégie « statines seules » de l’analyse de référence.

c. Pouvez-vous discuter les résultats en comparant simultanément les stratégies avec alirocumab en substitution d’ézétimibe en 2ème ligne de traitement versus alirocu-mab en 3ème ligne de traitement en ajout d’ézétimibe ? Comment justifiez-vous que l’ajout d’alirocumab à « statine+ézétimibe » n’apporte rien en termes de QALY par rapport à « statine+alirocumab » ?

Explication de la question :

Patients HFhe Coûts QALYs

statine+ézétimibe 45 079 € 12,70

statine+alirocumab 90 530 € 12,97

statine+ézétimibe+alirocumab 98 445 € 12,97


59) Des analyses de sensibilité déterministes supplémentaires sont attendues :

a. Réduction du risque relatif lié au SCA pour une réduction de 1mmol/L, dans les bras alirocumab ET ézétimibe.

b. Réduction du risque relatif lié à l’AVC pour une réduction de 1mmol/L, dans les bras alirocumab ET ézétimibe.

c. Réduction du risque relatif lié à la revascularisation pour une réduction de 1mmol/L, dans les bras alirocumab ET ézétimibe.

d. Réduction du risque relatif lié au décès cardiovasculaires pour une réduction de 1mmol/L, dans les bras alirocumab ET ézétimibe.

60) Concernant les analyses de sensibilité sur les prix :

a. Pouvez-vous nous indiquer où dans le fichier Excel il est possible de modifier le prix d’alirocumab (le prix indiqué dans la cellule C494 dans la feuille ‘costs’ ne correspond pas au prix de référence dans le rapport technique) ?

b. Pouvez-vous tester une baisse de 50% du prix d’alirocumab ? c. Pouvez-vous réaliser les analyses de sensibilité probabilistes sur les diffé-

rents prix ?

Concernant les analyses de sensibilité probabilistes

61) Pouvez-vous nous fournir un tableau récapitulatif présentant pour chaque paramètre les lois de distribution testées ainsi que les indicateurs statistiques de la distribution choisie permet-tant d’apprécier la pertinence de ce choix au regard de l’incertitude existante sur les valeurs possibles du paramètre (par exemple intervalle intercentile, intervalle interquartile, médiane).

62) Pouvez-vous nous fournir les RDCR moyens estimés dans les analyses de sensibilité probabilistes, ainsi qu’un intervalle de confiance à 95% à partir de l’ellipse de con-fiance ?



Validité du modèle

63) Pouvez-vous discuter vos résultats d’évènements cardiovasculaires, de décès cardio-vasculaires et autres, à partir des traces de Markov à différents moments de la simula-tion, et les comparer par exemple avec les données publiées suivantes :

Evènements cardio-vasculaires majeures pour la prévention secondaire - PEGASUS-TIMI54 (Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372(19):1791-1800).

Mortalité cardio-vasculaires majeures en prévention primaire – Calculé avec le modèle SCORE

Taux d’évènement fatal et non fatal de population HFhe - Base de données de la NSFA si disponible

Un réel travail de validation externe est attendu afin de valider la simulation qui a été faite sur l’évolution de la pathologie.

Explication de la question : par exemple, à la 85ème année de la cohorte, encore 31% des patients HFhe et non HFhe sont encore en vie sous alirocumab et plus de 36% des patients intolérants aux statines. Ces pourcentages semblent élevés, pour des patients à hauts risques cardiovascu-laires, notamment pour les patients intolérants aux statines pour lesquels nous nous attendions à un taux de patients encore en vie plus faible que dans les deux autres populations. Par ailleurs, le pourcentage de patients encore en vie à la 85ème année est plus élevé dans le bras « statines seules » que dans le bras « statines+ézétimibe » ou « ézétimibe seule » et ce dans les trois po-pulations ; un résultat inverse était attendu. Ces résultats doivent être discutés et confirmés par des données externes. Le même travail doit être réalisé sur les évènements cardiovasculaires.

64) Pouvez-vous intégrer dans votre discussion une analyse critique de l’étude d’efficience ré-cente menée aux Etats-Unis par ICER sur les inhibiteurs PCSK9 (http://cepac.icer-review.org/wp-content/uploads/2015/04/Final-Report-for-Posting-11-24-15.pdf) et com-menter la différence de résultats ?

Analyse d’impact budgétaire

Population cible

65) Pouvez-vous expliquer le choix de l’utilisation de la prévalence de 1/250 de Ferrières et al. pour l’estimation de la population cible de patients HFhe, plutôt que la prévalence de 1/500 évoquée chez Béliard et al. ainsi que chez Nordestgaard et al., qui sont deux références éga-lement utilisées pour le calcul de cette même population cible.

66) Pouvez-vous nous indiquer les tableaux, figures ou paragraphes de l’article de Béliard et al. d’où sont issus les pourcentages de patients HFhe avec seuil de LDL-C correspondant à la population estimée car nous ne parvenons pas à retrouver ces chiffres ?

67) Pouvez-vous détailler/expliciter d’avantage les calculs de la population cible.





Explication de la question : Nous souhaiterions d’avantage de détails sur les don-nées/formules de calcul utilisées car, malgré l’utilisation des valeurs exactes, nous ne parve-nons pas à aboutir aux résultats présentés.

68) Pouvez-vous considérer, pour prendre en compte l’accroissement de la population cible lié à l’augmentation de la population française, un taux de croissance issus de données adaptées à l’âge moyen de la population HFhe ?

Traitements considérés et parts de marché

69) Pouvez-vous détailler de quelle façon a été estimée la répartition du dosage sous ali-rocumab et discuter de l’application d’une répartition identique pour les trois sous-populations ?

70) Pouvez-vous considérer des taux d’arrêts de traitements différents selon les sous-populations considérées (cf. question 35) ?

71) Pouvez-vous expliquer pourquoi les données LPD-CEGEDIM ont été utilisées pour estimer la répartition des traitements initiaux des patients non-HFhe et intolérants aux statines, et les données de Béliard et al. chez les patients HFhe ? Chez ces derniers, pouvez-vous préciser où se trouve, dans l’article de Béliard et al., la répartition retenue ?

72) Concernant cette répartition des patients selon les traitements initiaux, pouvez-vous discuter le choix d’une hypothèse de répartition constante pour les 5 années modélisées?

73) Pouvez-vous détailler les sources de données et les hypothèses utilisées pour l’estimation des parts de marché d’alirocumab ?

74) Pouvez-vous, en particulier, expliquer la baisse de parts de marché d’alirocumab ob-servée chez les patients non-HFhe et intolérants aux statines pour les années 4 et 5 ?

75) Confirmez-vous que les patients précédemment traités par statines (ou absence de traitement hypolipémiant pour les intolérants aux statines) sont tous traités par ézé-timibe dans le scénario 2 (sans alirocumab), et que, dans le scénario 1 avec alirocu-mab, ceux non traités par alirocumab sont tous traités par ézétimibe ?

76) Pouvez-vous fournir, suite à l’application des parts de marché des traitements considérés après le traitement initial, la répartition des patients pour chaque stratégie thérapeutique con-sidérée (à savoir traitement par ézétimibe seul, traitement par ézétimibe + alirocumab, traite-ment par alirocumab seul, absence de changement thérapeutique), et ce pour chaque année, chaque scénario et chaque sous-population considérée ?

Explication de la question : il est attendu, pour chaque scénario, chaque sous-population, l’information sur le nombre de patients nouvellement traités permettant de remplir le tableau ci-dessous (présentation à titre indicatif).

Populations Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Patients HFhe

Précédemment traités par statine seule

Ajout d’ézétimibe

Ajout d’alirocumab

Précédemment traités par statine




+ ézétimibe thérapeutique

Ajout d’alirocumab

Total HFhe


77) Pouvez-vous confirmer que la mortalité est prise en compte à travers les coûts évités ? Il est attendu une présentation de la taille de la population traitée sur l’horizon temporel pre-nant en compte la mortalité au même titre que les arrêts de traitements.

78) Pouvez-vous fournir, pour les coûts évités issus du modèle coût-efficacité, les para-mètres de la modélisation ayant permis d’obtenir ces coûts, la/les références des cel-lules du modèle coût-efficacité permettant de retrouver l’information utilisée sur les coûts évités pris en compte dans l’AIB, ainsi que le détails des éventuels calculs ap-pliqués aux données issues du modèle coût-efficacité.

79) Dans la mesure du possible, il est attendu une présentation des coûts évités faisant apparaître les postes de coûts affectés, ressources épargnées ainsi que leur valorisa-tion en cohérence avec la perspective retenue pour l’AIB.

80) Bien que l’impact budgétaire corresponde à la différence de coûts entre les deux scénarios considérés (limitant l’impact de la non prise en compte des coûts identiques pour les deux scénarios comparés), le coût total pour le financeur dont on a adopté la perspective de cha-cun de ces scénarios constitue également une information utile à faire figurer dans l’AIB. A ce titre, pouvez-vous présenter le coût total annuel de chaque scénario, (en détaillant le calcul pour chaque poste de coût et pour chaque stratégie thérapeutique), incluant en plus :

- le coût du traitement par statine,

- le coût de prise en charge des événements indésirables (qui n’est pas inclus dans l’analyse coût-efficacité et donc non pris en compte dans l’AIB).

Analyses de sensibilité

81) L’introduction des génériques et les conséquences attendues sur les prix des traitements étant sources d’incertitudes, pouvez-vous considérer une analyse en scénario ne prenant pas en compte l’arrivée des génériques ?

82) Pouvez-vous présenter des analyses de sensibilité portant sur les tailles des popula-tions rejointes (variation de la population cible, scénarios de variation des parts de marché considérées…) ?



Bibliographie

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Liste des tableaux

Tableau 1 : Synthèse de l’analyse critique de l’évaluation économique .......................................................... 11

Tableau 2 : Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire .................................................. 12

Tableau 3. Caractéristiques des essais cliniques versus statine+/-ézétimibe (Source : SEESP, à partir

de données fournies par l’industriel, mars 2016). ............................................................................................ 16

Tableau 4. Caractéristiques des essais versus statine+ézétimibe ou versus ézétimibe seul (Source :

SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016). .................................................................. 17

Tableau 5. Estimation de l’effet traitement en fonction de la ligne de traitement chez les patients HFhe

(Source : échange technique, février 2016). .................................................................................................... 22

Tableau 6. Age d’entrée des 3 populations dans le modèle et horizon temporel finalement simulé

(Source : échange technique, février 2016). .................................................................................................... 26

Tableau 7. Caractéristiques des 3 populations estimées à partir des analyses post-hoc ODYSSEY

(Source : rapport technique, octobre 2015). ..................................................................................................... 27

Tableau 8. Prévalence des facteurs de risques au sein des 3 populations simulées (Source : rapport

technique, octobre 2015) .................................................................................................................................. 28

Tableau 9. Répartition et caractéristiques des patients de l’étude observationnelle issus de la base de

données UK-THIN (Source : échange technique, Février 2016)...................................................................... 30

Tableau 10. Caractéristiques des patients de la publication Mohrschladt et al (Source : Mohrschladt et

al, 2003) ............................................................................................................................................................ 31

Tableau 11. Résultats d’efficacité d’alirocumab selon les analyses post hoc menées dans les

populations de remboursement (Source : échange technique, février 2016) .................................................. 34

Tableau 12. Pourcentage de patients ayant eu une titration dans les essais ODYSSEY (Source :

échange technique, février 2016) ..................................................................................................................... 35

Tableau 13. Efficacité d’ézétimibe estimée à partir des essais cliniques ODYSSEY (Source : rapport

technique, octobre 2015) .................................................................................................................................. 35

Tableau 14. Réduction du risque d’ECV pour une réduction d’1mmol/l du taux de LDL-C (Source :

échange technique, février 2016 et rapport technique, octobre 2015) ............................................................. 36

Tableau 15. Synthèse des données bibliographiques ayant permis d’estimer le risque d’évènement

cardiovasculaire (Source : SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars 2016). ...................... 37

Tableau 16. Validation externe (Source SEESP, à partir de données fournies par l’industriel, mars

2016). ................................................................................................................................................................ 38

Tableau 17 : Scores d’utilités initiales (Source : réponses à l’échange technique, février 2016). ................... 49

Tableau 18 : Comparaison des scores d’utilités initiales calculés avec les pondérations françaises et

britanniques. (Source : réponses à l’échange technique, février 2016). .......................................................... 49

Tableau 19 : Coefficients multiplicatifs liés aux ECV (Source : rapport technique, octobre 2015). ................. 49


ligne de traitement. (Source : réponses à l’échange technique,

février 2016). ..................................................................................................................................................... 50


ligne de traitement. (Source : réponses à l’échange technique,

février 2016). ..................................................................................................................................................... 51

Tableau 22 : Coûts hospitaliers des ECV. (Source : rapport technique mis à jour suite à l’échange

technique, février 2016). ................................................................................................................................... 53

Tableau 23 : Synthèse des coûts de suivi des événements cardiovasculaires du modèle. (Source :

modèle d’efficience mis à jour suite à l’échange technique, février 2016). ...................................................... 54

Tableau 24 : Synthèse des coûts moyens de décès modélisés par les auteurs. (Source : modèle

d’efficience mis à jour suite à l’échange technique, février 2016). ................................................................... 55

Tableau 25 : Coût des traitements médicamenteux PPTTC. (Source : rapport technique, octobre 2015). ..... 55

Tableau 26 : Coûts chez les patients HFhe en 2ème

ligne de traitement. (Source : réponses aux

questions techniques, février 2016). ................................................................................................................. 56

Tableau 27 : Chez les patients HFhe en 3ème ligne de traitement. (Source : réponses aux questions

techniques, février 2016). ................................................................................................................................. 56










ligne de traitement. (Source :

réponses aux questions techniques, février 2016). .......................................................................................... 58


ligne de traitement. (Source :

réponses aux questions techniques, février 2016). .......................................................................................... 58

Tableau 32. Résultats des analyses en coût-utilité (source : analyse de référence réalisée après

échange technique, février 2016), avec S = Statine, A = Alirocumab, E = Ezétimibe et P = Placebo ............. 60

Tableau 33. Analyse de scénario avec un horizon temporel de 85 ans (Source : échange technique,

février 2016). ..................................................................................................................................................... 61

Tableau 34. Résultats des analyses de scénario sur le taux d’actualisation (Source : échange

technique, février 2016) .................................................................................................................................... 61

Tableau 35. Résultats des analyses en scénario sur les principales hypothèses de modélisation

(Source : échange technique, février 2016) ..................................................................................................... 61

Tableau 36. Analyse de sensibilité sur les prix d’alirocumab (Source : échange technique, Février

2016). ................................................................................................................................................................ 64

Tableau 37. Résultats des analyses en scénario sur les sources de données (Source : échange

technique, février 2016) .................................................................................................................................... 65

Tableau 38. Variabilité des paramètres testés en analyse de sensibilité déterministe (Source : SEESP,

à partir des données de l’échange technique, mars 2016) .............................................................................. 66

Tableau 39 Paramètres les plus sensibles dans les analyses de sensibilité déterministes chez les

patients HFhe (Source : Echange technique, Février 2016). ........................................................................... 67


patients non HFhe (Source : Echange technique, Février 2016) ..................................................................... 67


patients intolérants aux statines (Source : Echange technique, Février 2016) ................................................ 68

Tableau 42 : Estimation du volume de la population cible d’alirocumab pour la première année de

commercialisation (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange

technique, février 2016). ................................................................................................................................... 80

Tableau 43 : Estimation de la population cible d’alirocumab pour les différentes années de l’horizon

temporel de l’AIB (Source : modèle Excel d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février

2016). ................................................................................................................................................................ 80

Tableau 44 : Estimation de la répartition des traitements initiaux dans les populations-cibles (Source :

rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016). .............. 81

Tableau 45 : Projections des proportions de patients traités par alirocumab après la commercialisation

(Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février

2016). ................................................................................................................................................................ 82

Tableau 46 : Coûts évités par alirocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire

révisé après l’échange technique, février 2016). .............................................................................................. 82

Tableau 47 : Coûts unitaires des traitements. (Source : rapport technique du modèle d’impact

budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016)............................................................................. 83

Tableau 48 : Population traitée par ailrocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact


Tableau 49 : Coûts de traitement supplémentaires associés à l’arrivée d’alirocumab (Source : rapport

technique du modèle d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016). .......................... 87

Tableau 50 : Coûts évités associés à l’arrivée d’alirocumab. (Source : rapport technique du modèle

d’impact budgétaire révisé après l’échange technique, février 2016). ............................................................. 87

Tableau 51 : Impact budgétaire d’alirocumab. (Source : rapport technique du modèle d’impact




Tableau 52 : Résultats des analyses de sensibilité. (Source : rapport technique du modèle d’impact


Tableau 53 : Coûts évités par alirocumab (Source : rapport technique du modèle d’impact budgétaire

révisé après l’échange technique, février 2016). .............................................................................................. 90



Liste des figures

Figure 1. Etudes de phase III en fonction des populations et comparateurs (Source : rapport technique,

octobre 2015). ................................................................................................................................................... 16

Figure 2. Modèle de Markov (Source : rapport technique, octobre 2015). ....................................................... 25

Figure 3. Risques d’évènements cardiovasculaires dans les états initiaux (Source : rapport technique,

octobre 2015) .................................................................................................................................................... 31

Figure 4. Risques d’évènements cardiovasculaires dans les états avancés (Source : échange

technique, Février 2016) ................................................................................................................................... 32

Figure 5. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients HFhe en 2ème

ligne de traitement

(Source : échange technique, février 2016) ..................................................................................................... 70

Figure 6. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients non HFhe, en 2ème

ligne de

traitement (Source : échange technique, février 2016) .................................................................................... 71

Figure 7. Nuage de points et courbe d’acceptabilité, chez les patients intolérants aux statines, en 2ème

ligne de traitement (Source : échange technique, février 2016) ...................................................................... 71

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N°

ISB

N :

97

8-2

-11

-15

228

5-5

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