Archives Infernationales de Physiologie, de Biochimie el de Biophysique, 1994, 102, A23-A35 A23

L’auto-rdgulation du poids et de la composition corporelle chez I’homme Une approche systdmique par moddlisation et simulation

Lucien GIRARDIER LXpartement de Physiologie, Centre Medical Universitaire, Faculte de MtMecne, I , rue MicheCServet, CH- 1211 Genhe 4, Suisse

Introduction

Le dkfi de l’enseignement de la physiologie intkgrative Le dtveloppement des sciences biologiques a tra-

verst au moins deux rholutions majeures : la premikre a rksultt de l’tmergence de la biochimie et la seconde, plus rkente, de celle de la biologie molkulaire. Ces mtthodologies rtductionnistes, extrgmement perfor- mantes, ont accumult une somme d’informations dif- ficilement makisable. Dans le contexte physiologique, le dhfi passionnant pour l’enseignant, et tgalement pour le thtoricien, est de dtgager dans cette masse de don- nks “la logique de la vie’’ (BOYD & NOBLE, 1993). L’un des dtfis de l’enseignement de la Physiologie inttgra- tive est de faire comprendre, par exemple, l’aspect auto- adaptatif des organismes vivants. Meme au premier niveau, le plus simple, le plus fondamental : le niveau matdriel (donc knergttique), le d6fi est considkrable. Tous les systbmes mattriels respectent les principes de conservation de l’tnergie et de l’accroissement de l’entropie. 11s tvoluent vers la “mort thennique”. Mais l’une des caracttristiques des systkmes vivants qui sont non isolts et non lintaires est de retarder cette marche vers le plus probable par des propridtds relationneiles c o m e l’homtostasie. I1 faut donc chercher il dtvelop- per des outils pour comprendre et faire comprendre cette complexitk relationnelle.

La simulation est un outil performant pour l’analyse de systbmes complexes et de leur comportement il par- tir de modbles. Un modkle est en effet une forme com- pacte et dynamique de la connaissance qui fait apparaitre toutes les interactions qui existent entre les dvfkrentes variables du systi?me. “ . . . c’est un merveil- leux outil de rtflexion, veritable support mattriel de la pens&. La moddlisation impose une cohkrence des idks. I1 est difficile, souvent trompeur, de prtvoir les effets d’un changement d’une grandeur sur le compor- tement d’un systbme dont toutes les variables sont inter- dtpendantes. L’esprit a tendance il raisonner en supposant fiies des variables qui ne le sont pas. La simulation tvite ce pitge. Aprks l’tnonct d’hypothb- ses prtcises, souvent simplificatrices certes, le modble a pour mission de faire respecter il tout instant les rtgles du jeu que l’on s’est donnks, libtrant ainsi l’imagina-

tion pour la conception de mkanismes plus tlaborts” (DUVBLLEROY, 1990).

Ce que je vous propose dans cet expost ce n’est ni la description d’un modble achevt, ni une revue sur le sujet, mais une rtflexion sur les premiers rtsultats d’un essai de moddlisation de la rkgulation du poids et de la composition corporelle entreprise dans mon groupe genevois de biotnergttique et qui nous sert il “voir la for& avant les arbres”.

L ’horndostasie du poids corporel et la ndcessitd d’un cadre thkorique pour l’ktudier.

La plupart des adultes maintiennent constant leur poids corporel pendant de nombreuses anntes sans rtglage conscient de leur prise de nourriture ou de leurs dtpenses Cnergttiques. De plus, il est d’observation banale, mais bien difficile ik expliquer, que le niveau de prise calorique peut stre nettement diffdrent entre sujets de meme poids et de meme activitt physique et l’exptrience montre que lorsque l’apport alimentaire est modifit par excb ou par dtfaut, le sujet peut rtali- ser un nouvel &at stationnaire it difftrents niveaux de prise calorique. Les mkanismes homtostatiques qui assurent la stabilitt du poids corporel permettent donc une variabilitd inter-individuelle importante ainsi qu’une remarquable adaptivitt. 11s intkgrent un vaste spectre de contrbles qui couvrent depuis les m&anis- mes de surveillance neuro-endocriniens qui rtagissent avec des constantes de temps pouvant &re trks courtes jusqu’aux processus lents d’adaptation chronique. De nombreuses ttudes ont ttt faites sur chacun des difft- rents mkanismes de contri3le et ceci il I’aide de proto- coles varies et dans des conditions exptrimentales diffkrentes. I1 en est rtsultt une quantitt impression- nante de donnks, cependant il n’existe pas encore de cadre thbrique capable d’accommoder tous ces faits et 1’4tude de la litttrature sur le sujet degage l’impres- sion dtcourageante que la recherche dans ce domaine t o m e en rond. Essayons de construire un modkle assez simple mais permettant d’identifier les paramktres les plus importants pour le contrdle des variables d’ttat de l’organisme entier et leur adaptivitt en fonction du niveau d’apport calorique.

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Les mod&les de dgulation ponderale

Toute modtiisation des khanges tnergttiques entre le milieu et l’organisme doit ntcessairement satisfaire au premier principe de la thermodynamique. Ce prin- cipe peut s’tcrire (ainsi que RUBNER (1883) l’a dtjjl fait il y a plus de 100 ans) : Energie mdtabolisable ingCde moins Energie ddpenstk

Variation du contenu en Cnergie corporelle Ainsi, si le contenu tnergttique (donc le poids et

la composition) de l’organisme est maintenu constant, la prise d’tnergie doit etre tgale A la dtpense. Cette rela- tion est sans tquivoque mais du point de vue du dtve- loppement d’un modkle, elle ne constitue pas une base de dtpart adtquate et ceci pour deux raisons : i) I1 est trts peu probable que l’organisme puisse con-

trbler le contenu en tnergie de chacun de ses com- posants et gtrer l’ensemble des flux d’tnergie en une strattgie commune. Le rtglage du poids et de la composition corporelle est certainement plus global.

ii) La relation entre balance tnergttique et balance pondtrale n’est pas simple. I1 est tvident que selon que l’tnergie sera stockte (ou utiliste) sous forme de glycogkne ou de graisse ou encore de prottines la variation pondkrale par calorie engrangk (ou uti- liste) sera difftrente. En bref, cette relation expli- que pourquoi le poids varie en fonction de l’tnergie ingtrk, mais n’explique pas comment. Le modtle devra expliciter les difftrents compartiments.

De nombreuses hypothbes ont tttC proposks pour l’tla- boration d’un modhle de la rtgulation pondtrale. GAR- ROW (1978) aprts avoir passt en revue une litttrature imposante conclut que les hypothtses concernant le contrble pondtral pouvaient kre class& en trois catt- gories : 1) Le contrble cognitif; 2) Le concept de point de consigne; 3) Le concept d’tquilibre dynamique.

Mod&les basks sur le concept de contrdle cognitif Les tenants de ce type de modtle tirent argument

du fait que, chez l’homme en tout cas, il existe un cer- tain degrt de contrSle conscient du poids ou de la masse corporelle. Le contrble peut porter sur la prise quali- tative ou quantitative de nourriture et/ou sur l’activitt physique. Bien que ce contrble puisse probablement jouer un rble chez l’homme, il est difficile de conce- voir que ce puisse &tre le cas chez d’autres espkes.

Mod2les bast% sur le concept d’un point de consigne Pour dkrire des systkmes rtgulatoires complexes de

nombreux biologistes utilisent volontiers le concept d’un point de consigne. Le raisonnement se fait par analogie avec les rtgulateurs dtveloppts en ingtnierie des systtmes de contrble et dont le thermostat est l’exemple le plus frtquemment utilist en ptdagogie. La structure d’un rtgulateur comprend a) unpoint de con- signe qui est la valeur souhaitte pour la variable con- trblte. C’est une grandeur imposte au systtme. b) un dktecteur mesure la valeur instantante de la variable contrblk et est A l’origine d’une voie de rttroaction qui adresse cette information au comparateur situC B l’entrte du systtme. c) un comparateur qui, comme son nom l’indique, compare la valeur obtenue pour la varia-

- -

ble contrblte B la valeur souhaitte et ceci, dans les cas les plus simples, par une simple optration arithmtti- que de soustraction. La difference obtenue est le signal d‘erreur. Ce signal (ou une fonction plus ou moins com- pliqute de ce signal) est appliqut au centre de com- mande du systtme qui est construit de facon B minimiser le signal d’erreur en modifiant en const- quence le signal de commande appliqut au systtme contrblt.

Afin d’appliquer ce concept au contrble de la balance tnergttique, il s’agit tout d’abord d’identifier les Btments c lb du systhme de contrble putatif. On sait depuis les travaux de KELLER et NOBLE (1936) que cer- tains noyaux de l’hypothalamus sont considtrts comme centres de commande de la prise de nourriture et de fait, pendant de nombreuses anntes, on a penst que le contrble de la balance tnergttique s’exerpit exclu- sivement sur la prise de nourriture. L’impulsion en faveur de ce concept a ttt, pour une part importante, donnk par les ttudes effectuks par ADOLPH (1947) qui a montrt que lorsque la nourriture habituelle de rats est dilute en proportions varites avec des substances non digestibles comme la cellulose, l’animal compen- sait exactement les variations de la densitt tnergttique en modulant le volume ingtrt. Restait B identifier le signal d’erreur et dans ce cas aucun consensus ne s’est dtgagt. L’hypothalamus posstdant tgalement des neu- rones thermosensibles, BROBECK (1948) a suggtrt que l’animal mange pour conserver sa temptrature interne et termine son repas lorsque la temperature interne s’est tlevte : c’est la “thtorie thermostatique” du contrble de la prise de nourriture. Mais l’hypothalamus posstde de plus, dans son noyau ventromtdian, des neurones sensibles au glucose et MAYER (1955) a propost5 que la prise de nourriture est contrblte par la difftrence arttrio-veineuse en glucose : c’est la “thtorie glucos- tatique” de la prise de nourriture. KENNEDY (1953) pro- posa quant B lui la “thtorie lipostatique” selon laquelle la masse de graisse corporelle serait la variable rtglte et un mttabolite circulant le signal d’erreur.

Toutes ces thtories ont, dans le cadre de leur para- digme sptci fique, des arguments exptrimentaux con- vaincants A leur appui. La recherche en comportement alimentaire est tou jours trts active et fournit d’inttres- sants rtsultats dont il ressort que le contrble de la prise alimentaire est polyfactoriel, intkgrant un grand nom- bre d’afftrences sensorielles et humorales pour activer le dtclenchement de la prise alimentaire ou sa cessa- tion. Plusieurs Ctudes ont montrt, chez l’animal, que lorsque la nourriture est bien kqquilibrke et monotone la prise alimentaire est ajustte avec une remarquable prtcision aux besoins tnergttiques (ROTHWELL & STORCK, 1982; HANSEN et al., 1981).

En ce qui concerne le bilan tnergttique global, il est maintenant admis que le seul contrble de la prise de nourriture ne suffit pas B expliquer l’ensemble des donntes exptrimentales. En effet : i) La dtpense tnergttique augmente lors d’une sura-

limentation. Cette observation est due aux ttudes de NEUMAN (1902) qui suggtra le terme de “Luxus- konsumption” pour dtcrire ce phtnomhe. Cette augmentation du taux mttabolique pourrait parti- ciper au mtcanisme rtgulateur en dissipant sous

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L’AUTO-IU~QULATION DU PODS ET DE LA COMPOSITION CORPOREUE: cmz L’HOMME A25

forme de chaleur tout ou partie de l’exdent ingCrC. MIUER et PAYNE (1962) ont dactivt l’intCr6t dans ce domaine : dans une Ctude croisde ils ont nourri deux porcs, l’un au moyen d’une ditte - ad libi- tum - pauvre en protkines et l’autre au moyen d’une dihte restrictive riche en protkines. 11s obser- vkrent que le premier consommait approximative- ment 5 fois plus que le second mais que les deux maintenaient un poids constant. 11s en dkduisirent que l’animal nourri avec le rkgime pauvre en pro- tkines devait dissiper l’excb calorique en produisant de la chaleur. GURR et al., (1980) ont confirm6 ces rksultats chez d’autres esphces.

ii) I1 a Cttc montrC 11 maintes reprises que, lors d’un suralimentation, la prise de poids est presque inva- riablement infkrieure 11 celle prkdite en fonction de l’augmentation de la prise calorique (MILLER & MUWORD, 1%7; MIUER et al., 1967; Sms et al., 1973) et, inversement, lors d’un deficit d’apport calorique la diminution observke du poids corporel est plus petite que celle prkdite (KEYS et al., 1950). I1 apparait que le contr6le de la dkpense knergkti-

que fait obligatoirement partie de la rkgulation du poids et de la composition corporelle ce qui complique l’iden- tification du point de consigne et du signal (ou des

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Poids

Total 65.0

GR 6.9

GS 4.1

MMR 3.0

MML 51.0

-52 GR

MML

%

100,o

10.6

6.3

4,6

78.5

B

~ __

signaux) d’erreur. Le concept d’un point de consigne est donc contrairement 11 ce qui parait au premier abord, difficilement modklisable dans le contexte de la rkgulation de la composition corporelle.

Mod&le bast! sur le concept d’t!quilibre dynamique Ce modtle ne nkessite pas l’hypothkse d’un point

de consigne. Puisque, en effet, l’augmentation de l’ap- port calorique est invariablement suivi d’un accroisse- ment de la masse corporelle et corrklativement du coat mCtabolique et qu’une diminution de cet apport produit l’effet inverse, le systkme comporte un mkanisme in- trinshue de stabilisation. La variation du taux metabo- lique en rCponse au changement de l’apport calorique n’est toutefois pas une fonction simple de la variation de poids car le tissu adipeux posstde un t a w mCtabo- lique infCrieur B celui des organes formant la masse mai- gre . I1 faut donc tenir compte de la composition des pertes ou des guins de poids. PAYNE & DUGDAI~ (1 977) sont les premiers chercheurs 11 avoir pris en considbra- tion cette variable dans un modtle mathkmatique de la rbgulation du poids corporel. L’objectif de leur modde a CtC de prCdire les variations de poids en rCponse B des modifications de la prise calorique. Les tentatives faites pour atteindre cet objectif A l’aide d’un modhle simple ne comprenant que deux composants tis-

Contenu energetique

Apport calorique

1 Meta bolisme

Therrnogenese Activite

GR

MML

MJ

GR 202.8 GS 19.2 MMR 14.0 MML 238.7

Et-Ssm MMR

%

42.8 4.0 2.9

50.3

C

CoCt de la maintenance

kJ/kg/jour kJ/jour %

Total 6695.0 100,O

GR 16.7 115.5 1.7

GS 16.7 68,5 1.0

MMR 836.0 2508.0 36.1

MML 83,6 4263,6 61,2

-GS MML

MMR

FIG. 1. - Representation quantitative des quatre compartiments constitutifs de “‘l’homme standard” du mod&le de Payne et Dugdale : Grais- ses de rCerve (GR); Graisses de structure (GS); Masse maigre lente (MML); Masse maigre rapide (MMR). La surface des rectangles est propor- tionnelle B la contribution relative de chacun des compartiments dans les unit& indiqubs. Fig. lB, partie sufirieure : schkma-bloc du modkle, pour explication voir texte.

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L. QIRARDIER A26

sulaires et un mttabolisme de repos qui soit fonction du poids ou de la surface corporelle ont tchout. 11s ont alors ddveloppt un modtle A 4 compartiments qui atteint, nous d o n s le voir, raisonnablement l’objectif.

Le modble de Payne et Dugdale Structure du modPIe

Dans ce modtle, l’organisme est considtrt comme &ant form6 d’un ensemble de 4 compartiments inter connectts et dont les correspondances anatomiques sont : le tissu adipeux blanc (GR); la graisse de struc- ture (GS) considtrk cornme &ant la masse grasse asso- cite aux structures cellulaires, dans les membranes en particulier; la masse maigre rapide (MMR) dans laquelle sont regroup& les organes A taux mttabolique tlevt tels le cerveau, le foie, le coeur, les intestins et les reins; la masse maigre lente (MML) regroupant le reste des tissus maigres, les muscles squelettiques en particulier. La Figure 1 illustre la composition des qua- tre compartiments chez 1’“homme standard” des auteurs. Figure 1A : poids des difftrents comparti- ments; Figure 1C : corit de maintenace des comparti- ments. Par ce terme on entend le taux mttabolique d’entretien de chacun des compartiments dont la somme est le mktabolisme de base. Ce coQt a t t t cal- cult en fonction du poids et du taux mttabolique reprt- sentatifs des difftrents constituants; la Figure 1B montre, outre la composition en tnergie stockte et cal- culte en fonction du poids et de la densitt tnergttique des constituants, le diagramme-bloc du modtle. Ce der- nier fonctionne de maniere ittrative sur une base jour- nalitre de la facon suivante : la machine mttabolique (M) recoit une certaine quantitt d’tnergie (+ E) sous forme d’un apport de nourriture et couvre pour la mCme ptriode les dtpenses (-E) ntcessaires au mtta- bolisme de repos (suppost Ctre 1,5 fois le mttabolisme de base), A l’activitt physique, dtpenses auxquelles s’ajoutent les pertes sous forme de thermogenhe. Dans la simulation, prise de nourriture et activitt physique varient altatoirement de jour en jour autour d’une moyenne dont la variance peut Ctre modifik grace A un gtntrateur de nombres quasi altatoires. Lorsque le bilan des entrtes-sorties est nu1 (AE = 0), il n’y aura ni dtpdt ni retrait d’tnergie A partir des tissus. Lorsque la balance est positive (fltche dpaisse, AE > 0), l’tner- gie exctdentaire est transformte en tissus et stock&. Dans le cas inverse (AE <O), une certaine quantitt de tissus est prtlevte et transformte en tnergie. Les rCsul- tats de la simulation obtenus sur une journte consti- tuent le point de depart pour la simulation du jour suivant. La proportion de masse maigre prdlevte pour compenser un dtficit d’apport calorique est quantifite par le rapport P qui est la proportion de l’tnergie prt- levte A partir des prottines divis& par la quantitt totale d’tnergie utiliste. Lors d’excts d’apport calorique, la fraction de prottines dtposte doit ttre tgale A P car si ce n’ttait le cas, la composition corporelle dtriverait continuellement suite aux variations journalitres d’ingesta. Ceci rtsulte de l’asymttrie des rendements tnergttiques de dtpat et de prtltvement. En effet, le

prtllhement A partir des tissus et sa conversion en tner- gie sont supposts avoir un rendement de 100%. Par contre, on sait que la mise en reserve d’tnergie en tis- sus a un rendement plus faible. Selon les valeurs publites A disposition, le rendement du dtpdt de pro- ttines n’est que de 40% et celui du dtpat de graisse est de 70%. La rtgle, arbitrairement choisie, qui rtgit les transferts entre masse maigre rapide et masse maigre lente est telle que le rapport de ces deux masses reste constant.

Caractkristique du modPle L’aspect le plus inttressant de ce modtle est l’hypo-

thbe qu’il existe, chez un individu donnt, un rapport P fixe de rtpartition de l’tnergie dtposte ou prtlevte entre masse maigre et masse grasse. Le corollaire qui en dkoule est que la variabilitt inter-individuelle dans la propension A accumuler de la graisse rtsulterait de la difftrence inter-individuelle dans la valeur du rap- port P.

La mesure du rapport P La valeur de P correspond A la contribution des pro-

ttines par rapport A la balance tnergttique totale. En principe, il peut Ctre calcult par la mesure simultante de la balance tnergttique et du bilan d’azote. Mais cette dernitre mesure est sujette A des erreurs importantes car la dttermination de la quantitk de prottines ingk- rtes devrait &re d’une prtcision difficile A atteindre (FORBES, 1987a) et, de plus, la perte urinaire d’azote dtpend de la qualitk des prottines ingtrks. Ce bilan, par contre, peut Ctre calcult de facon beaucoup plus prkise lors d’un jeQne prolongt. Dans ce cas, les sujets catabolisent leurs propres tissus et le bilan se rtsume A la mesure de l’azote tlimint et pratiquement A celle de l’azote urinaire. On sait, en effet, depuis les travaux de Benedict que l’exrttion rtnale d’azote reprtsente environ 90% des pertes d’azote totales de l’organisme. L’tnergie dtrivte des prottines pourra Ctre calculte en admettant que les prottines corporelles contiennent en moyenne 16% d’azote et posstdent une tnergie mtta- bolisable de 16.7 kJ/g. La valeur du P caracttristique du sujet est obtenue par le rapport entre l’tnergie d’ori- gine prottique diviste par le mttabolisme total de 24 heures. HENRY (1984) et HENRY et al. (1988) ont effec- tut une compilation exhaustive de la litttrature A la recherche d’exptriences de jeQne prolongt chez l’homme incluant un suivi rtgulier de l’azote urinaire et du mttabolisme tnergttique. 11s n’ont pas trouvt, dans la litttrature rkente, une seule ttude dans laquelle ces deux valeurs ont t t t simultantment mesurtes. Par contre, dans les travaux des physiologistes classiques du dtbut du sikle, ils ont pu extraire 10 exemples dans lesquels les donnks exptrimentales ttaient suf fisantes pour permettre ce calcul. L’un de ces 10 cas est illustrd dans la Figure 2 qui provient de la ctltbre exptrience de BENEDICT (1915) rtaliste avec un sujet du nom de Levanzin, jeQneur professionnel ayant jeQnC 31 jours dans son laboratoire. Ce qui ressort de cette figure c’est le contraste marqut entre la constance du rapport P A partir du troisitme jour de jeilne en regard de la varia- tion continue de l’excrttion urinaire et du taux mtta-

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L’AUTO-RBQULATION DU POIDS ET DE LA COMPOSITION CORPOREUE CHEZ L’HOMME A21

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‘5, = - 2 ; m c

bolique qui ont tous deux diminut de plus de 25% A la fin de l’exptrience. La valeur de P montre que dts le troisitme jour de jeOne, 18,7070 de l’knergie de ce jeO- neur proviennent du catabolisme de ses protkines. Les rtsultats obtenus sur les 9 autres jeQneurs sont analo- gues avec des valeurs de P variant de 0’10 A 0’30 selon les individus. Particulitrement inttressant est le fait qu’il existe une corrtlation inverse entre la valeur de P et la composition corporelle chez un sujet donnk : plus la fraction de graisse du sujet est tlevke, plus le P mesurk est petit : PAYNE & DUQDALE (1977) ont insist6 sur le fait que les sujets obtses ont un P trts net- tement inftrieur A celui des sujets maigres. Ceci sug- gtre que la valeur de P mesurte pendant le jeOne prolong6 est fonction de la composition initiale du sujet.

DUGDALE & PAYNE (1987) ont validt leur modtle en montrant, A partir de mesures exptrimentales, qu’il permettrait de simuler de facon satisfaisante l’tvolu- tion du poids et de la composition corporelle en rtponse A une modification du niveau de la prise alimentaire. Ce faisant, ils dtmontrent qu’un tquilibre dynamique du poids peut i3re rWSe sans imposer I’hypothtse d’un point de consigne ( m i ne prouve kvidemment pas qu’il n’en existe pas mais dtmontre que sa nkcessitt n’est pas obligatoire) et enfin HENRY (1984) a montrt que la valeur de P mesurk est relativement constante pendant une pkriode de jeiine.

- m Y -

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- 56

~ 52 - 5 0 ~ 48 - 4 6

n 0.3 g 0.2 4 0.1 II:

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- 2 10

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.- m - m .- 5 6 m - a n

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0 4 8 12 16 20 24 28

Jours

FIG. 2. - Evolution du poi& corporel, du mdtabolime et de I’azote urinaire lors d’une jeline total de 31 jours (&/tats provenant d’une expdrience rdalisee par BENBDICT (1915). Rapport P : fraction de I’energie tirk des prothes (calculk par HENRY (1 984) sur la base des resultats publies relatifs A cette experience.

Test du modHe

A partir de la description de l’algorithme de PAYNE & SUGDALS (1977) nous avons krit un programme per- mettant de simuler les variations de poids et de com- position corporels conskutives A un changement de l’apport calorique. L’tquilibre dynamique du modtle a t t t test6 en imposant A un mCme sujet virtue1 difft- rents niveaux d’apports caloriques. Puis l’influence de

la valeur de P a ttk explorte en simulant les rtponses A une mCme variation de l’apport calorique chez dew sujets : l’un A “prckiisposition maigre”, caracttrist par un rapport P de 0’3 (ce qui signifie que les prottines participent pour 30% la mobilisation ou au dtp6t d’tnergie) et le second A “prtdisposition obtse” (P =0,1). Au dtpart de toutes les simulations les sujets ont le mCme poids, la mCme composition corporelle et une activitt physique moyenne de 2 OOO kJ/jour. 11s recoivent l’apport calorique juste ntcessaire au main- tien de leur poids. La variance de la prise calorique et de I’activitt physique a t t t fix& B 20%. Les rtsultats des calculs sont illustrts dans la Figure 3. Premier sujet (Fig. 3A) : aprts une ptriode ttmoin de 2 ans, l’apport calorique est brusquement modifit en plus ou en moins d’un pourcentage, relatif A l’apport d’kquilibre, indi- qut dans la figure. L’tvolution du poids est suivie pen- dant 10 ans. On constate qu’un tquilibre dynamique peut Ctre obtenu A diffkrents niveau d’apport calori- que. Quadrants B, C et D : analyse de l’effet de la variation du facteur P : Les deux sujets reqoivent l’apport calorique juste suffisant pour maintenir leur poids pendant 2 ans soit 13 850 kJ/jour pour le pre- mier et 14 OOO kJ/jour pour le second. Aprts ce dtlai, l’apport calorique de chacun est modifik en plus ou en moins de 10% et la simulation est poursuivie pendant plusieurs annks. On constate (Figure 3B) que le sujet “mktaboliquement obtse” (P = 0, 1)’ comparativement au sujet “mttaboliquement maigre” prend moins rapi- dement du poids (la densitt tnergttique de la graisse est tlevk) mais que celui-ci se stabilise A une valeur plus tlevte. Noter le point de croisement (flkhe), si seul le poids est utilist comme crittre de comparaison, les con- clusions tirks sont diamttralement oppostes selon que le suivi de la simulation est de moins d’une annte ou plus de deux ans. La composition du gain ou de la perte de poids est difftrente entre les deux sujets, la fraction de masse de graisse augmente beaucoup plus lorsque le P est petit (Figure 3C). L’explication de ces effets peut &re trouvke dans les tracts de la Figure 3D qui illustrent l’tvolution du mttabolisme de base des deux sujets. Chez le sujet posstdant le P le plus grand, la masse maigre (dont le coOt de maintenance est tlevt) varie de faqon plus marqute et, en conskquence, le mttabolisme de base se modifie plus rapidement. L’effet n’est pas t r b grand en valeur absolue mais A terme c’est I’intbgrale de cette diffkrence (zone grisbe) qui dttermine la difftrence du niveau de d’tquilibre dynamique et de composition corporelle.

Evolution du modhle

Nous avons modifit le modtle en plusieurs &apes. La premitre est justifite par des donnks nouvelles. Rkemment GARBY et al. (1993) ont publit A partir de 1232 autopsies de sujets danois considkrts mmme sains au moment du dkcts, le rapport entre le poids de 5 orga- nes internes (coeur, cerveau, foie, reins et rate) et la masse maigre totale. I1 s’avkre que le rapport entre le poids des organes et la masse maigre totale dkcroit avec l’augmentation de cette dernitre. Nous avons pu ajus-

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L. QIRARDIER A28

P=O.3 1101 -7

100 I* +30% I +20%

u)

3 Changements de la prise alimentaire de +/- 10 o/o

p=o,lJ, f - - - - \ - - -- - - 8 0.15 u) D 0 ._ a

!!

. $ 0.1

0)

P=0.3 . . .

\ P=0.3

Ann6es aprbs changement de regime alimentaire

Changements de la prise alimentaire de +/- 10 %

6 7”

-2 0 2 4 Annees aprbs changement de re‘gime alimentaire

Changements de la prise alimentaire de +/- 10 %

P=0.3 I ‘r2 0 2 4 6

Annees aprbs changement de regime alimentaire

FIG. 3 . - Simulation de la rdponse de “l’homme standard” d des modifications de longue dude (6 d 10 a n ) de I’apport dnergdtique exprime en pourcent de l‘apport moyen ndcessaire d maintenir un poi& stationnaire pendant les d e u ans qui prpCedent le changement d’apport. A : dvolution du poi& du sujet; B : comparaison de I’dvolution ponddrale entre deusujets ne diffrant quepar la fraction provenant des protdines pour compenser leur budget dnergdtique; C : holution de la composition corporelle et D : dvolution du mdtabolisme c h a les d e u mgmes sujets.

ter deux exponentielles A partir des valeurs publiees, une pour chaque sexe. Ces exponentielles nous servent de loi de repartition entre masse maigre lente et masse maigre rapide (flhches entre MMR et MML dans Figure 4). Par la suite, nous nous sommes particulib rement interesses A l’analyse de la signification physio- logique du facteur P. I1 englobe, nous l’avons dit, un nombre considerable de variables et une analyse cau- sale parait hors de portbe. Whereas we now have exten- sive charts of metabolic pathways, there is little in formation concerning the quantities of metabolites that move along them, or the rate limiting steps that determine which pathway is followed. Briefly we have the map but no indication of the traffic or where the policemen are (MILLER, 1%9). C’est pourquoi, en con- servant du modkle de PAYNE & DUGALE la notion d’un rtpartiteur (le rapport P) et celle de quatre comparti- ments, nous avons renonce A l’hypothkse d’un rapport P constant chez un individu pour lui en substituer une autre, qualitative, que le modkle modifit5 permet de tes- ter quantitativement. Nous reprbentons le modde par

le schdma bloc de la Figure 4 qui comprend la relation entre le poids corporel et les dkpenses de maintien qui explique la stabilite dynamique du systhme.

Le P attracteur L’hypothkse A tester est la suivante : le rapport P

tend h converger vers une valeur telle qu’elle maxima- lise I’utilisation de I’Cnergie mobilisable done assure au sujet la dude maximale de survie autonome. Cette dude maximale d’autonomie (c’est-A-dire sans apport calorique) depend A la fois de la quantitk d’energie stoc- kCe et de la rkpartition du prdl&vement selon les sour- ces d’energie disponibles. L’autopsie de sujets morts d’inanition aprb un j e h e total montre qu’ils perdent pratiquement toutes leurs graisses de reserve et 35 A 50% de leur masse maigre. En prenant ces donndes comrne valeurs aux limites de la survie autonome, on estime que la reserve maximale d’energie utilisable par I’organisme est contenue dans 90% du poids du tissu gras et, selon les individus, dans‘ 35 A 50% de la masse maigre. Appelons P attracteur la valeur de P telle que,

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Prise

alirnentaire -

Stabilisation intrinsetque - - - - - - - - - - - _ - - - - - - - - - - I 7

Depenses (kJ/jour) Repartition Reservoirs (kg)

Maintenance

--

Thermogenese

- Act i vi te

AE>O - 4 - -

AE<O

___)

4 - -

*--- -

MML

GS

I I I I I I I I I I I I Poids d

corporel

FIG. 4. - Sch6ma-bloc de la rPpclrtition des d6p6ts et des retraits d’6nergie lors de dbdquilibres de la balance 6nerg6tique. El rendement de la dtposition de prottines; E2 rendement de la dkposition de graisses. Le rendement du retrait est considtrt c o m e &ant 6gal A 1 dans les deux compartiments. Autm abrtviations : voir Fig. 1. Les khanges entre les masses maigres lente et rapide sont rtgis par une fonction obte- nue par ajustement statistique de rtsultats expknmentaux (voir texte).

Domaine du

P attrocteur

Domaine du

P attrocteur

Donioine du

P causal r‘ 025 !! u” l a

r 1 - I - 1 0 R = 0 4 1 -

0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 01 0 2 0 3 0 4 0 5 06 Pourcent de graisse Pourcent de graisse

FIG. 5 , - Fraction du budget 6nerg6tique provenant des protPines lors d’un j e h e prolong6 indiqu6e en fonction du pourcent de graisre de l’organisme. Symbols : valeurs meSurCeS (collectkes par E m , 1991). Zones grisks : valeurs calcu lh A I’aide du modMe A partir de l’hypothbse d’une autonomie tnergetique maximale (graphique A : P attracteur) ou d’une fonction dtrivte A partir des resultats de mesures effectutes par Foa~as (198%) du poi& de la masse maigre en fonction du contenu en graisse corporeUe (graphique B ; P causal de la composition corporelle).

B la fin du jeQne, les deux compartiments de r&rve soient simnltant!ment t!pui&. Le rapport R entre les masses prblevks simultantment de chacune des dew sources (tissu maigrekissu adipeux) varie donc entre 0,4 et 0,6 et est indbpendant de la composition corpo- relle initiale. La valeur du P attracteur peut donc Stre

calcul& en fonction de la composition corporelle et du rapport R et report& sur un graphique en fonction du pourcentage de graisse du sujet. C’est ce qui est illus- trb dans la Figure 5A. Les deux valeurs extremes de R dbterminent un domaine d’existence pour le P attrac- teur. Dans ce meme graphique figurent tgalement les

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A30 L. GIRARDIER

valeurs disponibles concernant la relation entre la frac- tion d’tnergie dtrivte des prottines en fonction du Vo de graisse initial au cours d’un jeOne de plus 16 jours, valeurs qui ont t t t compiltes par HENRY (1 984) et ELM (1991). On peut montrer statistiquement que la fonc- tion thtorique dkrit de facon trts satisfaisante l’allure de la distribution des mesures exphimentales. En effet, on peut ajuster statistiquemnt sur ces dernitres la fonction :

Ep = 0,351 x exp(-G/27,67) oh Ep est la fraction du mttabolisme tnergttique dtri- v k des prottines et G le 070 de graisse du sujet (coeffi- cient de corrtlation : 0,83). Or, la variance autour de cette courbe exptrimentale est peu difftrente de la variance autour de la courbe thtorique. Cette dernitre ajuste donc correctement les rtsultats exptrimentaux. L’hypothtse selon laquelle le rtpartiteur P tend vers la valeur qui assure A l’organisme une durte de survie autonome maximale est donc parfaitement justifite.

Le P causal de la composition corporelle Le P attracteur a t t t dtfini en fonction de la rtpar-

tition du prdlhement d’dnergie A partir des rtserves. Qu’en est-t-il du P gtrant la rtpartition des dbpSts d’dnergie selon les compartiments, le P causal de la composition corporelle ? On peut le calculer A partir de donnks exptrimentales provenant d’une etude de FORBES (1987b). Ce chercheur a ttudit la composition corporelle de 164 femmes de 14 A 50 ans et il a montrt que la relation entre la masse maigre (MM (kg)) et la masse grasse (MG (kg)) obtissait A une relation loga- rithmique de la forme :

MM= 10,4 ln(MG) + 14,2 avec un coefficient de corrtlation de 0.79. Sous la forme difftrentielle cette relation devient :

d(MM)/d(MG) = 10,4/MG Ainsi un doublement ou une rtduction A la moitit

de la masse grasse s’accompagne d’une variation de 10’4 x ln(2) = 7’2 kilos de masse maigre quelle que soit la masse initiale de graisse. En introduisant ces rela- tions dans le modtle et en admettant un coefficient de variation de 30% pour le facteur 10,4 dans l’tquation de Forbes on obtient le domaine d’existence du P cau- sal de la rtpartition du dtpat d’tnergie. Celui-ci a t t t superpost dans la Figure 5B A celui du P attracteur d in d’illustrer la similitude des deux domaines, similitude qui permet d’admettre que, pour une composition cor- porelle donnk, la rtpartition des retraits et celle des dCp8ts d’tnergie est quasi superposable. Rappelons que PAYNE BE DUGDALE n’ont utilist qu’un seul rapport P afin d’tviter la dtrive de la composition corporelle que produiraient, dans leur modtle, les variations altatoi- res de I’ingestat et de l’activitt physique. Cette hypo- thtse d’un P unique se trouve ainsi validte.

Gestion de reserves dnergbtiques de l’organisme : intd- gration d l’aide du facteur P

La trajectoire curvilintaire de P en fonction de la fraction en graisses des rtserves tnergttiques du sujet permet d’expliquer , sans hypothtse additionnelle les observations peu intuitives A premitre vue mais impor-

tantes (pour revue voir FORBES, 1987a) que, pour un certain niveau de restriction alimentaire, plus le sujet est obbe plus faible sera la contribution de la masse maigre A la perte de poids et que, pour un certain niveau d’obtsitt, plus la dikte est restrictive plus grande sera la participation de la masse maigre A la perte de poids. L’examen de la Figure 5 montre en effet que la valeur de P et la pente de sa trajectoire sont d’autant plus fai- bles que le sujet est obtse. Puisque la participation de la masse maigre A la perte de poids est une fonction directe de P, ceci explique que plus le sujet est obtse i) plus faible est la contribution de la masse maigre A sa perte de poids et ii) plus la restriction calorique doit Ctre importante pour augmenter la perte prottique, ce qui est conforme A l’observation. Le calcul montre que pour une mCme perte de contenu tnergttique de -50 OOO kJ par exemple, la variation de P sera 6 fois plus grande chez un sujet posstdant 14% de graisses corporelles (P moyen=0,21) que chez un sujet posstdant 38% de graisses corporelles (Pmoyen = 0’09). ELIA (1991) a montrt que chez le sujet maigre, la perte de prottines tend A augmenter lorsque le jefine se prolonge alors que chez le sujet obbe cette perte reste faible et quasi cons- tante, ce qui s’explique tgalement par la trajectoire cur- villintaire de P. C’est dire que la “strattgie” de l’organisme dans la gestion des rtserves n’est pas d’kpargner des prottines mais d’assurer l’autonomie tnergttique maximale.

La defense des reserves de graisse

La reconstitution prdferentielle des rdserves de grais- ses apr& restriction ca lorique

L’exptrience animale (Dvuoo & GIRARDJER, 1990) qui nous a aments A ce concept est en bref la suivante : un groupe de rats adultes jeunes recoivent un apport alimentaire de 50% inftrieur A celui de ttmoins de mCme poids initial nourris ad libitum. Aprts 10 ou 30 jours ils sont renourris de fagon pairee avec un troi- s i h e groupe de rats de meme poids corporel. Au pre- mier jour de la renutrition, la moitit de chacun des trois groups d’animaux est sacrifite et la composition cor- porelle analyste chimiquement. Au 25tme jour de la renutrition, la seconde moitit des trois groupes est sacri- fit& et analyste. Le schtma du protocole experimental et les difftrences de poids et de composition corporels sont illustrts dans la Figure 6. On voit que les trois groupes ont prtsentt le mtme taux de fiation depro- tdines mais que les rats renourris ont dtpost de la graisse A une vitesse trois fois pius rapide que les deux autres groupes. Leur taux mttabolique qui a chutt de 15% pendant la ptriode de restriction, reste diminut pendant les deux premikres semaines de renutrition ( D m o & GIRARDIBR, 1993a). Ces deux effets ne sont pas prtvus par le modtle tel que nous l’avons dtcrit jusqu’ici. En effet, afin de simuler la rapide rtkuptra- tion du stock de graisse il faudrait, dans notre modtle, fortement diminuer la valeur de P ce qui produirait une chute du taux d’accumulation des prottines laquelle n’est pas observte exptrimentalement. Ce mbcunisme de reconstitution prdfdrentielle des rdserves est donc inddpendant du facteur P.

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- Ad l i b

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FIG. 6 . - Partie superieure : protocole de I’eXperience (explication vo i tewte). Partie iqf&ieute : holution dup0id.q du contenu en grais- ses et en prot4ine.v corporek de trois groupes de rats. (Ex) : groupe exphimental realimentt aprts une pCriode de 10 (A gauche) ou de 30 (A droite) jours de restriction Wentaire; (Ca) : cohorte de t6moins de m2me &e; (Cp) : cohorte d’animaux de m2me poids que le groupe Ex au debut de leur rblimentation. Le groupe Ex est apparik en prise calorique avec le groupe Cp. Notez la rapide reconstitution de la rkserve de graisse dans le groupe exphimental.

Les thermogen8ses adaptatives Un modde est heuristique lorsqu’il est m i s en defaut

par I’expCrience. Dans le cas prtsent les rCsultats expt- rimentaux nous ont contraints 8 rechercher quelle(s) modification(s) doit ou doivent &re apportCe(s) au modble pour rendre compte ii la fois de la diminution du t a w mktabolique pendant la restriction alimentaire et de la rapide reconstitution des rkserves en graisses

pendant la renutrition sans influencer la v i tae de dkpdt des protkines. L’hypothbe la plus simple est celle de l’existence probable de thermogenbes qui varient en fonction des flux d’knergie et/ou de la composition de l’organisme. Ceci n’a rien de nouveau car cela revient 8 intkgrer dans le modtle le concept de “Luxuskon- sumption” de Neuman. La tiiche n’est pourtant pas tri- viale car I’implCmentation doit Ctre faite de faGon telle qu’on “ ... respecte en tout instant les rtgles que I’on s’est dondes” tout en rtpondant 8 des contraintes quantitatives rigoureuses. I1 s’agit de trouver oh pla- cer les dissipations de chaleur et selon quelle fonction du flux d’energie ou quel paramktre de composition. Pour resumer le resultat de nombreux essais, il s’est aver6 que pour obtenir des rbultats satisfaisants il fal- lait impdrativement introduire dans le modele une ddperdition calorique 8 au moins deux niveaux : 1) une thermogenhe like obligatoirement au niveau de rem- plissage du dep& des graisses. Tout se passe comme si le rendement (E2) du stockage sous forme de grais- ses Ctait fonction du niveau de remplissage du tissu adi- peux blanc. Afin d’obtenir une correspondance quantitative entre les “predictions” du modkle et les donnCes expCrimentales, cette fonction doit avoir une allure sigmo‘ide faisant tendre E2 vers 0’9 aux trks fai- bles niveaux de remplissage et vers 0’6 a w niveaux 8e- VCS. 2) une thermogenkse situCe avant le repartiteur, fonction du flux d’knergie et qui est donc nulle pen- dant le jefine et augmente avec le contenu calorique de l’apport alimentaire jusqu’8 une valeur maximale cor- respondant 8 10 8 15% du mCtabolisme de base.

Validation du nouveau mod&

Dans la Figure 7 est illustrk le test de validation le plus contraignant du modtle modifit. I1 s’agit de prC- dire l’holution du poids et de la composition corpo- relle lors d’une sCquence sous-nutrition-sur-nutrition avec ingestat variable. Les rtsultats exptrimentaux pro- viennent d’une recherche effectuee par KEYS et al. (1950). Ces auteurs ont soumis un groupe de 4 sujets B une restriction calorique pendant 180 jours suivie du retour A une alimentation libre mais quantifike. La com- position corporelle a ttt mesurke par la mkthode de densitometrie dans les conditions initiales puis deux fois pendant et dew fois aprts la restriction alimentaire. Les valeurs et leur deviation standard sont celles des mesures experimentales et les traces discontinus reprb sentent les r h l t a t s calcules. On remarquera que ces derniers suivent de t r b prts les rksultats calculds et en particulier qu’ils “prkdisent” trts bien la rapide recons- titution des reserves de graisse aprks renutrition, resti- tution qui fait le dtsespoir des obtses et la fortune des marchands de produits dietetiques. On notera aussi, B I’examen de la Figure 7, que lorsque les sujets ont retrouvC leur poids, suite 8 la renutrition, leur compo- sition corporelle n ’est plus la m@me, ils sont plus gras qu’initialement. On observe une telle dCrive de la com- position corporelle chez les sujets qui se soumettent plus ou moins pCriodiquement 8 des regimes restrictifs pour revenir 8 une alimentation libre. C’est ce que les nutri- tionnistes appellent “l’effet de YO-YO”. La simulation

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FIQ. 7 . - Tesi du rnodkie m r la base de resuftais exp6rimentaux provenant d’un travail de KEYS et al. (1950). 4 sujets sont soumis pendant 180 jours a un regime de restriction calorique . Apres cette pdriode, ils rqoivent I’apport initial moyen puis un regime libre qui produit une phase transitoire de surnutrition relative. Le niveau de I’apport nutritif est illustrd par le trad inferieur. La composition a &tt mesurb par densitom&rie. Les rbultats sont exprimks par leur moyenne et leur deviation standard. Les traces interrompus representent les resultats de la simulation en fonction de I’ingestat.

sugg&re que cet effet rksulte de la trhs lente suppres- sion des ajustements mktaboliques dklenchb par la res- triction calorique. Dans le mtme ordre d’idks, on sait kgalement que les enfants dont la croissance ponderale a ktk retardte suite ii une sous-nutrition rkcupbent, apr& la normalisation de leur diete, tr&s rapidement un poids normal pour leur age. C’est le “catch-up growth” ( D u o 8t GIRARDIER, 1993b). On sait que ces enfants prksentent un degrk plus ou moins klevk d’obk- sit6 qui ne devrait pas &re obligatoirement attribuk ii une sur-nutrition ou ii une dibte mal Cquilibrte mais pourrait rbulter du mtme effet que celui du “YO-YO”. Ceci pour dire que l’histoire du sujet d’expkrience devrait ttre prise en compte pour interpreter la rkponse A une variation de l’apport calorique puisque la cinkti- que joue un r 6 e important dans l’autorkgulation de la composition corporelle. Ceci complique l’exp&imen- tation humaine car dans la grande majoritk des cas 1’“histoire mktabolique” du sujet est difficile A con- tr6ler. Une autre remarque s’impose : si les paramt- tres cinktiques sont proportionnels au taux mktabolique, il peut ttre estimk que les constantes de temps des rtajustments mktaboliques sont chez l’homme plusieurs dizaines de fois plus longues que chez un rat. Pour extrapoler A l’homme les effets d’une manipulation mktabolique d’une semaine obtenus chez le rat, il faut envisager jusqu’h preuve du contraire, de

suivre chez l’homme ces effets pendant p r b d’une annte. C’est un aspect allomktrique rarement pris en considkration. La possibilitk d’effectuer des mesures rigoureuses des bilans knergttiques , de la composition corporelle et l’avantage pratique considkrable que reprbente une vitesse de rtcponses klevde justifient la nkcessitk de l’exfirience animale et nutrition tant pour la recherche fondamentale que pour dkfinir les objec- tifs et les protocoles pour les experiences humaines.

Un avantage kvolutif devenu nocif L’apport alimentaire est la source d’knergie pour

tous les autres systhmes rdgulateurs de l’organisme. Cette source fut trks vraisemblablement cyclique et alh- toire pendant la plus grande partie de l’kvolution humaine. Le dkveloppement d’un rendement Clevk de mise en rberve de l’knergie a donc &tc un facteur impor- tant de survie. Lors de disettes rkurrentes, la personne posstdant une valeur de P petite conservera plus effi- cacement ses rkserves de protkines donc sa masse mus- culaire et sa capacitk d’effectuer un travail physique que celle dont la valeur de P est plus Clevke. Pendant les pkriodes d’abondance, elle accumulera rapidement des rkserves en vue d’une prochaine pkriode de famine. Cette prkdisposition a probablement ktk favoris& par la pression Cvolutive. C’est ce qui peut expliquer que la prkvalence de l’obbitk et de ses complications physio- pathologiques augmente dans des proportions telles

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L’AUTO-R~ULATION DU PODS ET DE LA COMPOSITION CORPOREUB CHBZ L’HOMMH A33

qu’elle devient un problhme majeur de santt dans les socitth Cmergeant de l’autosubsistance dans l’affluence (par exemple chez les Indiens d’htr ique, les Mexi- cains amtricains, les Aborighnes australiens, les migrants indiens d’Asie et les natifs du Pacifique). Dans les socittts d’abondance qui btndficient d’un apport rtgulier et adhuat de nourriture et dont l’activitt physi- que est plut6t faible et relativement constante tout au long de l’annde, c’est au contraire la capacitt de bra- ler l’excts d’tnergie alimentaire, donc une capacitt tle- vde de thermogenhse qui reprtsente un avantage tvident.

Cycles longs et cycles courts des variations d’apport calorique

Le modhle sous sa forme actuelle est adapt6 A la simulation de la gestion de l’tnergie pour des cycles longs des variations d’apport nutritifs, de l’ordre de la saison et n’est applicable qu’A l’adulte sain sans carence en vitamines ou oligo-tltments. Or, le stockage est tnergaquement cociteux car le rendement de la mise en rtserve d’tnergie est relativement faible, il est donc important que lors des cycles courts, de l’ordre de la

journte, l’tnergie soit utilisk sans passer par une phase de dbpp6t. La presence d’un compartiment A rtaction rapide augmente le rendement tnergttique de la nour- riture et les stocks de glycoghne en particulier jouent ce rde en tamponnant les variations dtatoires de la prise de nourriture. I1 existe de nombreuses hidences exptrimentales qui militent pour une rdtroaction de ces derniers sur la rtgulation de la prise de nourriture. Ces cycles courts ne sont pas encore inclus dans notre modhle. Ainsi que LE MAao et ul. (1982) l’ont mon- trt, on peut distinguer trois phases dans l’utilisation de prottines pendant le jeQne : une courte Mriode ini- tiale pendant laquelle elle dkroit rapidement (phase I), une pkriode plus longue pendant laquelle cette utilisa- tion est minimale et constante (phase 11) et une ptriode prtterminde pendant laquelle l’utilisation rtaugmente (phase 111). La modtlisation des phases I1 et I11 n’a pas encore t t t entreprise. La phase 111, pour des raisons tthiques dvidentes, ne peut &re test6 chez l’homme et la phase I1 est d’une trb grande complexitt. Elle d e n d en effet de ce que nous avons appelt les cycles courts qui ont dtt introduits dam le schtma de la Figure 8 pour insister sur le fait que, dans l’ttat actuel de nos con-

FIQ. 8. - Schkma-bloc du modde illustrant les relations internes et la localisation des differentes thermogen&es. Relations internes : “Stabili- sation intrinshue” : reprksente la relation entre le niveau du mhbolisme de base et la s o m e des coots de maintien des compartiments de l’orgdsme (cf Fig. 1); “Composition corporelle” : relation entre le facteur P et la rkpartition des reServes knergktiques entre masse maigre et tissus adipeux (cf Fig. 5) ; “Fraction de la capacitk de remplissage” : reprhente la relation entre le desk de remplissage du tissu adipeux et le rendement de deposition du tissu adipeux. Ce rendement est maximal lorsque les rkserves sont dkpletk et diminue avec le remplissage. Ceci est illustrk par la modulation d‘une fuite d’knergie (Ef). Les thermogenk sont reprksentks par des bulles de forme irrkgulibres. ADS : action dynamique swfique; TR : thermogenbse rkgulatoire fonction du niveau de I’exA d’apport calorique; El, El : pertes dues aux rende- ments de la deposition des protkines et des graisses qui tiennent compte que ceuxci ne sont pas de 100%. La rkserve de glycogkne tamponne les variations alhtoires du niveau des ingestats et de I’activitk physique. Ce tampon n’est pas inclus dans le modble mathkmatique (pour expli- cation voir texte).

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A34 L. GIRARDIER

naissances, l a rksultats d’expdriences de courtes durkes chez l’homme sont difficiles B interpreter. WEBSTER & GARROW (1989) ont montrk, dans des expkriences trQ bien contr6l&s, rkalisks avec une cohorte de 108 fem- mes obtses, que lors de lapremi2re semaine de restric- tion calorique B 800 kcal/jour, la perte de poids est extremement variable (815 g avec une SD de f 1 202 g) et ce n’est que dans la deuxitme ou troisitme semaine que la densitk knergktique de la perte de poids atteint une valeur proche de celle du tissu gras (29’3 MJ/kg).

De la difficult6 de traiter I’obbsit6

La moddlisation permet de comprendre l’extreme difficult6 du traitement de l’obksitk. Lorsque le sujet a accumulk une rkserve de graisse importante, la valeur de son P a suivi une trajectoire qui devient quasi sta- tionnaire pour les pourcentages kleves de graisse (Figure 5) . Dans cette situation, la t r b grande partie de tout excts d’apport calorique est dkposke dans son tissue adipeux blanc et son mktabolisme (donc ses dkpenses) n’augmente que marginalement puisque sa masse maigre ne s’accroit que t r b peu en comparai- son de ce qu’il advient chez un sujet maigre. En p6riode de restriction calorique, son rendement nutritif aug- mente suite ti la suppression ou B l’attknuation de ses thermogen&ses (TR et Ef de la Figure 8). Lors du retour B une nutrition normale, le dCp6t de graisse de rkserve est favorisd car le remplissage de son tissu adipeux a diminuk : l’obbe est pikgk par un systkme de gestion des rberves qui s’est dkveloppd dans un environnement trhs diffkrent de celui dont nous jouissons dans nos sociktks favoriskes. Le traitement devrait agir B la fois sur le facteur P et sur les thermogenkses qui sont rdgies de facon indkpendante.

Conclusions

J’ai conscience d’etre un peu provocateur par cette presentation de Ia rdgulation du poids et de la compo- sition corporelle sans faire mention d’un seul mtca- nisme molkculaire ou neuro-hormonal. Mais je suis persuade que le r6le du physiologiste est d’apprendre et de faire apprendre B gkrer la complexitk car un systhme biologique ne peut pas se comprendre par la superposition d’intuitions linkaires, il faut trouver des outils permettant de faciliter la synthbe des connais- sances. J’ai essay6 de montrer que l’un des moyens pos- sible est l’utilisation de param2tres globaux comme le facteur P, imagink par PAYNE & DUODALE, qui kmerge de la totalitt! des constituants en interaction dam l’orga- nisme. Avec une seule hypothtse, qu’on peut qualifier d’holistique car elle prtdit que ce facteur tend vers la valeur qui favorise la survie de l’organisme, il est pos- sible de construire un modkle quantitatif dont la valeur rkside dans la simulation satisfaisante qu’il peut don- ner de quelques situations expdrimentales et surtout per- met l’intkgration de ces donnkes dans un cadre thdorique. Dans l’enseignement de la Physiologie j’ai pu faire l’expkrience enrichissante de I’utilisation de simulations qui permettent entre autres B l’ktudiant d’intkgrer ses connaissances, d’&re inventif et de mieux formuler ses questions. Pour le chercheur la modelisa- tion permet de tester de facon critique ses hypothtses

et pour moi, la mise au point d’un modhle m’a permis de mieux comprendre les problkmes de la rdgulation du poids et de la composition corporelle.

I1 faut rendre h Char ... Cette prksentation est un survol, que j’espkre didac-

tique, d’un dkveloppement encore en cours rkalisk par une kquipe B qui je dois beaucoup car ce travail rksulte directement de discussions parfois animkes au cours desquelles chacun a contribuk de faqm critique en fonc- tion de ses compktences. Le travail de modklisation est lent, souvent ingrat et peu reconnu. Mais il exige sur- tout, en arri4re plan, une somme de connaissances et de compktences qui dkpasse celle qu’un seul auteur est capable d’accumuler . L’kquipe comprend : Mme Josiane SEYWUX et M. Abdul G. D u o du Dkparte- ment de Physiologie et de M. Jean JACQUET du Ser- vice informatique de la Facultk de Mkdecine de 1’Universitk de Genke. Je remercie M. R. SCHUMACHER pour la rkalisation des figures et Mme A. SKRZAT du soin et de la patience avec laquelle elle a dactylogra- phi6 ce manuscrit. Ce travail est financk en partie par le crtdit No 31.37616.93 du Fonds National Suisse de la recherce scientifique.

RbumC Une analyse systdmique de l’autorkgulation du

poids et de la composition corporels chez l’homme est presentee. Elle est bas6e sur l’hypothbse selon laquelle la finalitk de la gestion du stockage &nergt!tique de l’organisme est d’assurer, en fonction des conditions d’environnement, la durke maximale de survie auto- nome sans apport calorique. Le modtle mathkmatique dkveloppk B partir de ce postulat permet de simuler quantitativement, entre autres, les variations de poids et de composition corporels observks lors d’un cycle de sous-nutritionhe-nutrition B l’aide de trois paramB tres globaux. Le premier g&re la repartition des stocks d’knergie entre graisse et tissus maigres et les deux autres, deux sortes de thermogenbe adaptative. Le pre- mier de ces paramhtres module le rendement du stoc- kage de graisse de facon inversement proportionnelle au niveau de remplissage du tissu adipeux blanc et le second une thermogenbe rbgulatoire qui est fonction directe du dkskquilibre Cnergktique. Ces d e w thermo- genbes se comportent de facon indkpendante et leur niveau d’activation dkpend de l’histoire nutritionnelle du sujet. Ce modhle peut servir de cadre thkorique pour l’intkgration de nombreuses donndes de la littkrature concernant la rkgulation knergdtique de 1 ’organisme.

Mots elks : rkgulation du poids corporel; rkgulation de la composition corporelle, obksitk, jeane, modele mathkmatique de rkgulations physiologiques.

Summary

The regulation of body weight and its composition in humans is examined from the standpoint of system analysis. It is based upon the hypothesis that the ulti- mate purpose for modulating body energy stores is to ensure the maximum duration for survival of the indi- vidual in the face of calorie deficit. A mathematical model. which is built on this hmothesis. allows ouan-

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L’AUTO-R~GULATION DU POIDS ET DE LA COMPOSITION CORPORELLE cmz L’HOMME A35

titative simulation of variations in body weight and composition which occur during cycles of underfee- dinghefeeding, and is achieved with the use of three global parameters. One of them controls the partitio- ning of body energy stores between fat and lean tis- sues, and the other two are concerned with the control of adaptive thermogenesis. The first of these two para- meters for thermogenesis modulates the efficiency of fat storage by a function which is inversely proportio- nal to the level of replenishment of the adipose tissues, and the other one controls regulatory thermogenesis which is a direct function of energy imbalance. These two forms of adaptive thermogenesis operate indepen- dently of each other and their amplitude depends upond the nutritional background of the individual. This model can be used as a theoretical framework for inte- grating numerous data in the literature on physiologi- cal processes that are involved in the regulation of body weight and body composition.

Key Words : body weight regulation; body compo- sition; obesity; fasting; mathematical modeling of physiological regulations.

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