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ARTICLE IN PRESSG Model

Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ditorial

’axe IL-23/Th17 dans la spondyloarthrite : la voie royale ?�

n f o a r t i c l e

ots clés :pondyloarthritenterleukine 23nterleukine 17hysiopathologieraitement

La transposition de connaissances immuno-pathogéniques verses options thérapeutiques (de la pathogénie au traitement) repré-ente une confirmation rassurante de concepts que permettent àa fois les progrès de la biologie et des biotechnologies, autorisantinsi des thérapeutiques logiquement ciblées.

La spondyloarthrite (SpA) (terme actuel qui correspond auxpondylarthropathies, incluant, à côté de la spondylarthrite ankylo-ante [SA], le rhumatisme psoriasique, les arthrites réactionnellest les arthrites des entérocolopathies inflammatoires) représenteepuis des années un modèle particulier de maladie inflam-atoire. Les lymphocytes Th17, différenciés sous l’influence de

’interleukine 23 (IL-23) et produisant l’IL-17 sont au centre desecherches de diverses maladies inflammatoires, et en particuliere la SpA, avec le développement d’options thérapeutiques baséesur ces résultats.

. L’axe IL-23/Th17

L’interleukine 23 est une cytokine dimérique (formée de sous-unités : une sous-unité p40, commune avec l’IL-12 et uneous-unité p19, spécifique de l’IL-23) [1] produite principalementar les monocytes et les cellules dendritiques sous l’effet de la sti-ulation par les lipopolysaccharides et l’activation des TLR, et a

our rôle majeur (avec l’IL-6 et le TGF-�) la polarisation des lym-hocytes T CD4 naïfs vers le profil Th17. Le lymphocyte Th17, quixprime des récepteurs de surface pour le TGF-� et l’IL-23, produitifférentes isoformes de l’IL-17 (IL-17A à F), de l’IL-22, de l’IL-6, IL-3 et TGF-� (permettant ainsi un rôle d’amplification). L’IL-17 estne cytokine pro-inflammatoire, impliquée dans le contrôle desathogènes extra-cellulaires, la destruction de la matrice, et déve-

oppe une synergie avec le TNF-� et l’IL-1 [2]. Les cellules cibles sontiverses, expliquant ainsi les effets de cette cytokine (Tableau 1),t sont activées par l’intermédiaire d’une famille de récepteurs.

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.08.003.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.08.003169-8330/© 2014 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. T

L’IL-22 est impliquée dans la prolifération des cellules épithé-liales et dans l’induction de protéines anti-microbiennes dans leskératinocytes. L’activation de cette voie utilise les systèmes designalisation intracellulaire STAT3 et ROR�t dans les cellules Th17exprimant des récepteurs de l’IL-23.

2. IL-23 et Th17 dans la spondyloarthrite

Dans la spondylarthrite ankylosante, il a été observé des tauxcirculants d’IL-17 plus élevés que chez les témoins [3,4] mais nonretrouvé par d’autres [5] ; les taux sériques d’IL-23 semblent iden-tiques chez SA et témoins avec des taux synoviaux supérieurs auxtaux sériques suggérant une production locale [3].

Dans les structures articulaires rachidiennes (articulations zyga-pophysaires) de patients atteints de SA, Appel a mis en évidenceune fréquence plus élevée de cellules IL-23p19+ dans la moelleosseuse [6] et de cellules mononuclées IL-17+ [7] comparative-ment à des patients atteints d’arthrose. Dans les autres tissus, il aété observé une hyper-expression de p19 IL-23 (mais pas d’IL-17A)dans la muqueuse intestinale de patients atteints de SA, par rapportà des sujets témoins [8], traduisant une inflammation intestinaleinfra-clinique.

Il a par ailleurs été mis en évidence un polymorphisme nucléo-tidique (SNP) du gène du récepteur d’IL-23 associé à la SA, aurhumatisme psoriasique, et aux MICI : la mutation Arg381Glnempêche l’activation de IL-23R et a ainsi un effet protecteur vis-à-vis de la maladie [9].

L’implication de l’axe IL-23/Th17 est également argumentéepour le psoriasis, la maladie de Crohn et le rhumatisme psoriasique[1,10,11].

Dans le modèle animal de rat transgénique pour HLA-B27 [12],il a été mis en évidence une expansion des cellules Th17, induitepar les cellules dendritiques.

Enfin, une hyper-expression d’IL-23 et ou d’IL-17 est incriminéedans les mécanismes de survenue de certains effets dits paradoxauxet de type spondyloarthrite (uvéites, psoriasis, MICI, granulomes)survenant sous traitement anti-TNF [13], et améliorés par inhibi-tion de l’IL-23.

Il existe donc un faisceau concordant de constatations témoi-gnant d’une implication de l’axe IL-23/Th17 dans ce groupe demaladies.

3. Mécanismes de l’implication IL-23/Th17 dans la

spondyloarthrite

Les origines de l’IL-23 dans la spondyloarthrites sont potentiel-lement multiples.

ous droits réservés.

REVRHU-4402; No. of Pages 4

ARTICLE ING Model

2 Éditorial / Revue du rhumatis

Tableau 1Cibles cellulaires et effets principaux de l’IL-17 [2].

Cellule cible Production Effet biologique

MacrophageCellule dendritique

IL-1, TNF, IL-6CRP

Inflammation

Cellule endothéliale IL-6, MMPCoagulation

Activation vasculaire

Fibroblaste IL-6, chémokinesFacteurs de croissanceMMP

Destruction de lamatrice extra-cellulaire

Ostéoblaste RANK-L Érosion osseuse

alr[ad

cHmdrnl

rl

drp

eedp

FU

MMPChondrocyte MMP Dégradation cartilage

Les micro-organismes [14], par l’intermédiaire des pathogen-ssociated molecular patterns (PAMPS, qui comprennent lesipopolysaccharides bactériens, la flagelline, le petidoglycane,econnus par les cellules par l’intermédiaire des récepteurs TollTLR] impliquant ainsi l’immunité innée) sont à l’origine d’unectivation des monocytes et cellules dendritiques qui induit la pro-uction d’IL-23.

Une autre source d’hyper-production d’IL-23 pourrait être leomportement de la molécule HLA-B27. En effet, les moléculesLA-B27 se replient plus lentement dans le réticulum endoplas-ique, à l’origine d’un encombrement local et d’un stress à l’origine

e la production d’IL-23 [15] selon le mécanisme unfolded proteinesponse (UPR), qui pourrait être amplifié par un défaut de fonction-ement d’aminopeptidases (des variants d’ERAP-1 sont associés à

a susceptibilité génétique de la SA).L’inflammation intestinale infra-clinique pourrait aussi jouer un

ôle, l’autophagie régule l’expression d’IL-23 (mRNAp19 IL-23) dansa muqueuse intestinale des patients atteints de SA [16].

On voit ainsi que l’axe IL-23/Th17 pourrait jouer un rôle centralans ce groupe de maladies, à l’interface entre les éléments exté-ieurs environnementaux, l’intestin, les facteurs génétiques, d’uneart, et l’inflammation et les lésions tissulaires, d’autre part.

Cette implication semble renforcée par la mise en évidence

t la distribution d’une population lymphocytaire particulière,xprimant le récepteur de l’IL-23, dans un modèle animal de spon-yloarthite [17]. Il s’agit d’un modèle murin d’arthrite induitear des anticorps spécifiques du collagène de type II (CAIA), qui

ig. 1. Axe IL-23/Th17 dans la spondyloarthrite. PAMP : pathogen associated molecular pattPR : unfolded protein response.

PRESSme xxx (2014) xxx–xxx

développe des enthésites sévères et des synovites. Il a été objec-tivé, dans les enthèses, des cellules T ROR-ytCD3+CD4-CD8- quiexpriment des récepteurs à l’IL-23, à l’interface de l’enthèse, entrele tendon et l’os (enthèses axiales et périphériques). Ces cellulesrépondent à l’IL-23 en augmentant l’expression d’IL-17A, d’IL-22,ce qui est cohérent avec l’axe IL-23/Th17 (cf. supra), mais ausside la BMP7 (impliquée dans les mécanismes d’ossification del’enthèse) [18], mais aussi, du TNF, de l’IL-6, des chémokines et desfacteurs de transcription ostéoblastique (Runx2, osterix). L’IL-23induit une enthésite dans ce modèle, même en cas de déplé-tion des cellules Th17. Un traitement par anticorps anti-p19 IL-23réduit l’expression clinique et l’inflammation histologique dans cemodèle. L’enthésite apparaît rapidement (dès j6). Après exposi-tion prolongée à l’IL-23, on observe des arthrites destructrices. Cesmêmes LT IL-23R+ sont mis en évidence dans l’uvée et la crosse del’aorte.

Il a également été rapporté récemment (Ciccia F., Eular 2014, OP0017) chez des patients atteints de spondyloarthrite, l’expansionde cellules IL-23R+ provenant de l’intestin vers l’articulation et lamoelle osseuse, et produisant de l’IL-17 et de l’IL-22.

Il existe donc schéma cohérent (Fig. 1) permettant d’envisagerl’axe IL-23/Th17 comme une cible thérapeutique privilégiée desdifférentes formes et des différentes manifestations de spondyloar-thrite.

4. Les options thérapeutiques ciblées : la preuve duconcept ?

L’axe IL-23/Th17 peut être ciblé sur le plan thérapeutique dediverses manières : blocage de la cytokine par des anticorps mono-clonaux ou des récepteurs solubles, blocage du récepteur par desanticorps monoclonaux. On peut ainsi cibler l’IL-23 sur chacunede ses sous-unités (p40 ou p19), l’IL-17A et son récepteur. Diffé-rents biomédicaments agissant sur ces cibles sont disponibles ouen développement/évaluation dans la spondyloarthrite axiale etle rhumatisme psoriasique (Tableau 2) [19–24], ciblant principa-

lement la fraction p40 de l’IL-12/23 (et donc inhibant à la fois IL-12et IL-23), l’IL-17A et son récepteur. Ces études mettent en évidenceun effet clinique significativement supérieur au placebo, à courtterme (semaine 12 ou 24), et principalement dans le rhumatisme

ern ; TLR : toll-like receptor ; DC : cellule dendritique ; RE : reticulum endoplasmique ;

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Tableau 2Principales études de biomédicaments ciblant la voie IL-23/Th17 dans la spondyloarthrite.

Agent/cible Étude PatientsNombre

Type d’étude durée Résultats Remarques

UstékinumabAcMo anti-p40IL-12/23

Gottlieb Rhum Pso146

RC, 12 semPuis cross-over

ACR20 : 42 %Verum 14 % Pcb

PSUMMIT IAnti-TNF naïf[19]

Rhum Pso615

RC, 24 sem ACR20 : 49 % 90 mg42 % 45 mg22 % Pcb

ACR20 S 5260 % 90 mg55 % 45 mg65 % P → 90

EfficacitéEnthésiteDactylitePASI 75

PSUMMIT IIAnti-TNFpréalable[20]

Rhum Pso312

RC, 24 sem ACR20 S16 : 43,8 %90 mg43,7 % 45 mg20,2 % Pcb

Effet structural(données pooléesdes 2 études) [21]

TOPAS[22]

SA20

Ouverte24 sem, 90 mg

ASAS20 : 75 %ASAS40 : 65 %BASDAI50 : 55 %

SécukinumabAcMo anti-IL-17A

Mc Innes[23]

Rhum Pso42

RC, 24 sem ACR20 : 40 % secuki15 % Pcb

Baeten[24]

SA30

RC, 24 sem ASAS20, S6 : 60 %secuki17 % Pcb

ASAS20, S2430 %

BrodalumabAcMo anti-IL-17récepteur

Mease(ACR 2013)

Rhum Pso168

RC, 12 sem ACR20, S1239,3 % 280 mg36,8 % 140 mg

ACR20, S2464 %51 %

A thrite

p1lveae

elaarmtdTuélr

5

rld

toicd

dl

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cMo : anticorps monoclonal ; Rhum Pso : rhumatisme psoriasique ; SA : spondylar

soriasique. L’ustékinumab (anticorps monoclonal anti-p40 IL-2/23) bénéficie d’une autorisation d’utilisation européenne dans

’indication du rhumatisme psoriasique. Une efficacité est obser-ée également sur certains aspects du rhumatisme psoriasique :nthésite, dactylite et atteinte cutanée. Dans la spondylarthritenkylosante, les études sont plus préliminaires et concernent desffectifs modestes. Les études complémentaires sont en cours.

Des perspectives de traitement ciblé sur cette voie sont d’orest déjà envisageables, et d’autres anticorps anti-IL-17 sont en éva-uation dans le rhumatisme psoriasique (par exemple ixékizumab,nti-IL-17A). Ainsi, l’action de l’IL-23 peut être bloquée par desnticorps dirigés contre la sous-unité p19 de l’IL-23, ou contre leécepteur de l’IL-23 ; l’utilisation de récepteurs solubles de l’IL-23ais aussi de l’IL-17 représente une autre option. Il a été mon-

ré par ailleurs, à l’occasion du congrès ACR en 2013, la possibilité’élaboration d’anticorps monoclonaux à double spécificité (anti-NF + anti-IL-17), ce qui ouvre de nouvelles perspectives. Enfin,ne approche originale de vaccination contre la sous-unité p19 até développée dans un modèle animal d’arthrite [25]. Du fait de’absence actuelle d’alternative aux anti-TNF dans cette maladie, lesésultats de ces études sont attendus avec intérêt [26].

. Commentaires

L’histoire n’est elle pas trop belle ? Si les données précédemmentapportées confirment l’implication de cette voie dans le déve-oppement et l’évolution de la spondyloarthrite, celle-ci n’est sansoute pas exclusive.

Les résultats ne sont pas homogènes selon les études : éléva-ion des taux plasmatiques, parfois corrélés à l’activité (BASDAI) [4]u non corrélé avec la clinique ou l’IRM [5,27]. Ainsi, pour l’heure,l n’y a pas d’argument suffisant pour envisager l’IL-17 ou l’IL-23omme biomarqueur de diagnostic ou d’évolutivité ou d’activitée la maladie.

Les cellules lymphoïdes exprimant IL-23R mises en évidenceans le modèle animal de Sherlock sont également trouvées chez

es animaux normaux en bonne santé [17].L’enthèsopathie de la SpA fait aussi intervenir des éléments

écaniques. Dans un modèle de souris sur exprimant le TNFt développant une arthrite et une inflammation digestive,

18,2 % Pcb 43 % Pcb → 280

ankylosante ; RC : étude randomisée contrôlée ; Pcb : placebo.

reproduisant ainsi certains éléments de SpA, il a été montré queles premiers signes d’inflammation étaient observés au niveau del’enthèse [28]. L’enthésite se développe de fac on identique en pré-sence ou absence de cellules B et T matures, soulignant l’importancedes cellules stromales. La mise en décharge du membre inférieurdes animaux (diminution de la sollicitation mécanique) supprimel’inflammation du tendon d’Achille comparativement aux animauxen charge. L’ossification est activée par le stress mécanique del’enthèse et est corrélée au degré de l’inflammation. Cette inflam-mation associée à la mécanotransduction implique d’autres voiesde signalisation (Erk) [29].

Du point de vue thérapeutique, les résultats des études, bienque positifs, ne semblent pas extra-ordinaires et pas supérieursau ciblage du TNF. De plus, l’effet paraît parfois variable selon lephénotype de la maladie (efficacité importante sur le psoriasis etmodérée sur les arthrites). Si c’était la voie exclusive, son blocagedevrait développer une efficacité plus nette. Il a été par ailleurssignalé la possibilité de poussées d’arthrite psoriasique sous usté-kinumab [30], illustrant ainsi un potentiel nouvel effet dit paradoxald’un biomédicament. Plusieurs questions restent ouvertes concer-nant la stratégie de ces thérapeutiques : ciblage préférentiel del’IL-23 (plus en amont) ou de l’IL-17, place par rapport aux anti-TNF,indication selon les diverses formes phénotypiques, évaluation del’impact sur les différents aspects de la maladie (manifestationsextra-articulaires, psoriasis et MICI, mais également uvéites) et surl’atteinte structurale (formation osseuse).

La voie d’immuno-régulation IL-23/Th17 s’intègre de fac on adé-quate dans la physipathogénie actuellement suggérée pour laspondyloarthrite, ouvrant des perspectives thérapeutiques intéres-santes, en cours d’évaluation et en attente de validation. Cependant,tout n’est pas résolu et des études restent nécessaires pourcompléter le puzzle des connaissances pathogéniques de la mala-die, d’une part, et préciser l’impact des thérapeutiques ciblées,d’autre part.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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Daniel Wendling ∗

Xavier GuillotClément Prati

Service de rhumatologie, université deFranche-Comté, CHRU de Besanc on, boulevard

Fleming, 25030 Besanc on, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : dwendling@chu-besancon.fr

(D. Wendling)

Accepté le 5 aout 2014Disponible sur Internet le xxx