Le cancer par le gène

Jacqueline Lehmann-Che Laboratoire d’oncologie moléculaire Service de Biochimie Hôpital St Louis

INSERMU944/CNRS UMR 7212 /Université Paris 7

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 175 Avez vous suivi la semaine 3 du MOOC stratégies diagnostiques des cancers? Oui Non

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Objectifs pédagogiques

ü  S’initier à la biologie du cancer

ü  Appréhender la dimension génétique du cancer

ü Connaître les grandes familles de gènes impliqués dans les cancers

ü Connaître les types d’altérations géniques en cause

ü Connaître quelques gènes majeurs et leur implication en biologie tumorale

Plan

I/ Qu’est ce que le cancer ?

II/ Les anomalies moléculaires des cancers

Principaux gènes altérés

Types d’altérations

III/ Quelques exemples clés d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs

IV/ Quel est l’impact de ces altérations?

tumeurs comparables à un crabe « karkinos » et « karkinoma ».

I/ Qu’est ce que le cancer ?

Hippocrate

Maladie longtemps incurable….

I/ Qu’est ce que le cancer ?

Hippocrate

Maladie longtemps incurable….

Dont nombreux sont guéris ou vécus comme maladies chroniques à présent…

A l’état normal

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 307 Quels sont les principaux signaux cellulaires qui contrôlent l’homéostasie tissulaire? A/ les facteurs de coagulation B/ les facteurs de croissance C/ les facteurs de lyse D/ les facteurs pro-apoptotiques E/ les facteurs de production

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Processus étroitement contrôlé

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 135 Que se passe t-il dans une cellule tumorale? A/ la cellule tumorale est quiescente B/ la cellule tumorale prolifère de façon incontrôlée C/ la cellule tumorale est dépendante des signaux de division D/ la cellule tumorale meurt par apoptose E/ la cellule tumorale échappe à l’homéostasie tissulaire

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La tumeur échappe au contrôle …

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 457 Quels sont les mécanismes possibles d’échappement au contrôle de la prolifération d’une cellule tumorale? A/ modification du génome des cellules tumorales B/ perte de gènes codant des régulateurs positifs de la croissance cellulaire C/ activation de gènes codant des régulateurs négatifs de la croissance cellulaire D/ activation de gènes codant des régulateurs positifs de la croissance cellulaire E/ perte de gènes codant des régulateurs négatifs de la croissance cellulaire

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http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 146 Mais alors, qu’est ce que le cancer? A/ une maladie qui dérégule la prolifération des gènes B/ une maladie génétique acquise C/ une maladie du système nerveux D/ une maladie le plus souvent héréditaire E/ une maladie avec accumulation d’altérations géniques

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Biologiquement, le cancer c’est…

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 571 Un cancer héréditaire: A/ présente des altérations génétiques constitutionnelles B/ n’est pas transmissible C/ relève d’une prise en charge d’oncogénétique pour le cas index et ses apparentés D/ est une maladie fréquente E/ se développe dans un contexte d’histoire familiale de cancers, de survenue plus précoce que l’épidémiologie habituelle de ce cancer.

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http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 458 Quels sont les caractères fondamentaux qu’une cellule tumorale doit acquérir? A/ capacité à former des néo-vaisseaux B/ incapacité à migrer hors du tissu d’origine C/ dépendance des signaux de prolifération D/ insensibilité aux signaux de mort cellulaire programmée E/ capacité de prolifération infinie

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Qu’est ce que le cancer: les capacités acquises

Hanahan and Weinberg, Cell 2000 et 2011

Processus analogue à l’évolution selon Darwin….

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 482 Quelles sont les grandes familles de gènes altérés dans une cellule tumorale? A/ les oncogènes B/ les gènes du métabolisme lipidique C/ les gènes suppresseurs de tumeurs D/ les gènes de la réparation E/ les gènes viraux

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II/ Les principaux gènes altérés

Cancer = maladie génétique acquise

trois grandes familles de gènes altérés : - oncogènes: gènes dont la présence ou le fonctionnement excessif contribue à l’oncogenèse

II/ Les principaux gènes altérés

Cancer = maladie génétique acquise

trois grandes familles de gènes altérés : - oncogènes: gènes dont la présence ou le fonctionnement excessif contribue à l’oncogenèse

- anti oncogènes ou suppresseurs de tumeurs: gènes dont l’absence ou le mauvais fonctionnement contribue à l’oncogenèse

II/ Les principaux gènes altérés

Cancer = maladie génétique acquise

trois grandes familles de gènes altérés : - oncogènes: gènes dont la présence ou le fonctionnement excessif contribue à l’oncogenèse

- anti oncogènes ou suppresseurs de tumeurs: gènes dont l’absence ou le mauvais fonctionnement contribue à l’oncogenèse

- gènes de la réparation de l’ADN: gènes dont la déficience favorise l’apparition d’anomalies génétiques

Définition: Tout gène cellulaire (proto oncogène), susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote.

L’altération d’1 allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale

Effet dominant

II/ Les principaux gènes altérés : les oncogènes

Définition: gènes aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Capables de:

-régulation négative du cycle cellulaire -induction d’apoptose ou mort cellulaire programmée.

L’altération des 2 allèles est nécessaire pour entraîner une perte d’activité

Effet récessif

II/ Les principaux gènes altérés : les suppresseurs de tumeurs

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 160 Quelles sont les anomalies de gènes qui peuvent être retrouvées dans une cellule tumorale? A/ une anomalie quantitative par mutation ponctuelle de la partie codante du gène B/ une translocation de gènes créant un néogène C/ une amplification de gènes suppresseurs de tumeurs D/ une délétion d’oncogènes E/ une dérégulation de l’expression des gènes

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Les altérations qualitatives du génome

Les altérations quantitatives du génome

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 412 Quels gènes sont des oncogènes A/ TP53 B/ KRAS C/ EGFR D/ BCR-ABL E/ APC oy

miment un signal de prolifération

- les facteurs de croissance FC (TGFα..)

- les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance Exemple : EGFR (epidermal growth factor receptor)

- les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP Exemple : RAS

- les tyrosines kinases membranaires - les protéine-kinases cytosoliques

Exemple : ABL1 - les facteurs de transcription :

Exemple : c-myc

III/ Quelques exemples

Oncogènes

La voie des facteurs de croissance

EGFR dans le cancer du poumon è cf cours MOOC + cours du 25 octobre 2016

III/ Quelques exemples

Oncogènes: RAS….

RAS è UN COMMUTATEUR MOLECULAIRE Sous famille de petites protéines G ( GTPase)

RAS actif

GTP GDP

GTP GDP

GDP GTP

RAS inactif

GEF = facteurs d’échange du GTP

GAP = protéines activatrices des GTPases

è 3 gènes RAS : KRAS, NRAS, HRAS, codent des protéines de 21 kD à forte homologie

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 101 Dans quels types de cancers rencontre t-on des mutations des gènes de la famille RAS? A/ le cancer du sein B/ le cancer bronchique non à petites cellules C/ le cancer colorectal D/ le mélanome E/ le syndrome de Noonan

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46, XX, t(9;22)

(q34;q11)

9q+

22q-

Leucémie myéloïde chronique: translocation (9-22)

Activité tyrosine kinase de ABL fortement augmentée

Chr 9 Chr 22 9q+ ABL/BCR

22q- BCR/ABL

III/ Quelques exemples

Oncogènes: BCR/ABL

transcrit de fusion BCR/ABL

Chr Philadelphie

III/ Quelques exemples

Oncogènes: c-myc

Oncogène impliqué dans un grand nombre de cancers par surexpression c-myc = facteur de transcription ,

régule l’expression d’un grand nombre de gènes Mécanismes de surexpression

-translocation juxtaposant c-myc et un gène des Ig fortement exprimé dans les LB è lymphome de Burkitt -amplification génique è neuroblastome (n-myc)

Conséquences sur:

le cycle cellulaire, instabilité génétique apoptose, immortalisation métabolisme

Régulateur transcriptionnel oncogénique central

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs

freinent le cycle cellulaire ou induisent l’apoptose

-les protéines de contrôle du cycle cellulaire: Exemple : Rb, p53, p16

- les protéines de régulation de l’apoptose: Exemple : p53

- les protéines de contrôle de la signalisation cellulaire

Exemple : PTEN

La transition G1/S= Rb pathway

Cycline D Cdk4,6

Rb E2F

E2F

Rb P P P

E2F

Cycline E

Cdk2

Cycline A

Cycline E

Cdk2

Cycline A Cdk2

Phase G1 Phase S

inactive

inactive

active

active

Transcription de gènes de la phase S

Réplication de l’ADN

Synthèse en réponse aux signaux mitogènes (facteurs croissance…)

accumulation jusqu’au point R

Progression de la phase S

p21 Cip

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs : RB

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs : RB RB1: 1er gène suppresseur de tumeur cloné (1986)

• Forme héréditaire : formes bilatérales et certaines unilatérales altération préexistante d’un allèle RB

Rétinoblastome •  Cancer de la rétine •  chez l’enfant <5 ans

•  Forme sporadique: nécessité d’altération des 2 allèles

hypothèse de Knudson: principe des « 2 hits »

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs : p53

Une méprise de la science!!

RAS

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs : p53

RAS

RAS

RAS

III/ Quelques exemples

Gènes suppresseurs de tumeurs : p53

hypothèse de Knudson: principe des « 2 hits »

Mutation germinale de TP53 syndrome de Li Fraumeni, maladie autosomique dominante, prédisposition aux cancers

Mutation somatique d’un allèle (> 50% des cancers) et perte de l’autre allèle (LOH)

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 488 Concernant les altérations géniques dans le cancer: A/ des altérations de gènes différents s’accumulent pour conduire au phénotype tumoral B/ l’ensemble des altérations de gènes a pour but de conduire à la mort cellulaire C/ l’ensemble des altérations de gènes a pour but de conduire à la prolifération cellulaire D/ ce sont toujours les mêmes gènes qui sont altérés dans un type de cancer E/ l’ordre d’apparition de ces altérations est identique dans un type de cancer donné

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IV/ L’impact de ces altérations

Hanahan and Weinberg, Cell 2000

Combinatoire infinie des

altérations pour atteindre le but: la croissance incontrôlée

Grande hétérogénéité

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 228 Concernant les altérations géniques dans le cancer: A/ toutes les altérations de gènes sont cruciales pour la transformation en cellule tumorale B/ les altérations géniques apparaissent à un moment t de la maladie et n’évoluent plus C/ le génome de la cellule tumorale s’adapte en permanence à la pression de son environnement D/ la cellule tumorale ne déclenche pas de réponse immunitaire E/ ces altérations peuvent aussi constituer des cibles thérapeutiques

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IV/ L’impact de ces altérations

Mais toutes les altérations ne se « valent» pas: - altérations fondatrices (drivers) - altérations passagères (passengers)

Le défi: identifier les altérations cruciales pour la survie de la cellule cancéreuse et agir

dessus.

Les voies de signalisation sont convergentes, redondantes

Les modifications du génome tumoral sont dynamiques

La cellule tumorale s’adapte à la pression de sélection

L’environnement de la tumeur joue un rôle important…. Les cellules immunitaires…...

Conclusion

http://toreply.univ-lille1.fr Quizz 518 J’aime/ J’aime pas ce type de pédagogie (cours en ligne/ évaluations en présentiel)

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