SYNTHESE – gène RPS20 · GGC - TUBE 20/02/2019 SYNTHESE – gène TGFβR2 1- Etat des connaissances Le gène TGFβR2appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance

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SYNTHESE – gène RPS20

1- Etat des connaissances

L’implication de ce gène a été suspectée par l’identification d’une mutation tronquante dans

une famille Finlandaise répondant à la définition clinique du syndrome X (avec une coségrégation

personne atteinte/présence de la mutation) (1).

Deux autres mutations ont été identifiées chez deux cas index atteints de cancer colorectal

(CCR) à des âges jeunes (39 et 41 ans) (1 variation tronquante / une variation faux-sens) non

retrouvées dans une population contrôle mais sans autres données (2).

Aucune étude n’a porté sur le risque de cancer du tube digestif en cas de mutation dans

RPS20, en particulier de CCR.

Références

1- Nieminen et al., Gastroenterology 2014

2- Broderick et al., Gastroenterology 2017

2- Risque de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles du

gène RPS20

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le niveau de risque de cancer colorectal chez

les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène RPS20 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène RPS20 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique reconnue, le gène RPS20 n’est pas inclus dans le panel de gènes du

tractus digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation constitutionnelle du gène RPS20

identifiée avant la publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène RPS20 identifiée, en l’état actuel

des connaissances

* Indication et modalités du dépistage du cancer colorectal basées sur les caractéristiques de

l’histoire familiale, conformément aux recommandations HAS 2017

* Non réalisation ou arrêt des tests génétiques ciblés dans la famille

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5- Autres préconisations et perspectives

* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène RPS20 chez les patients présentant

une mutation tumorale de ce gène

* Importance de la veille bibliographique

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SYNTHESE – gène TGFβR2


Le gène TGFβR2 appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance impliqués

dans la transduction du signal (voie de signalisation des SMAD).

L’implication de ce gène dans les tumeurs digestives a été suspectée par Lu et al. en 1998 qui

ont identifié une mutation faux-sens du gène TGFβR2 chez un patient avec un cancer colorectal

(CCR) sans instabilité microsatellitaire (MSS) à 80 ans, avec deux antécédents familiaux de CCR (2

frères à 60 et 65 ans), avec perte d’hétérozygotie de TGFβR2 dans la tumeur.

En 1999, Verma et al. ont analysé le gène TGFβR2 chez 67 patients avec un CCR précoce

(<55 ans) (pour la plupart CCR MSS) et 20 histoires familiales de CCR et ne retrouvent aucune

mutation de TGFβR2.

Enfin en 2016, Xicola et al. étudient 5 gènes candidats dont TGFβR2 chez 27 patients avec

CCR MSS et ne retrouvent qu’un variant dans le gène TGFβR1 et non TGFβR2.

De plus, aucune étude n’a porté spécifiquement sur le risque relatif de développer un cancer

du tube digestif en cas de mutation du gène TGFβR2.

Références

Lu et al. en 1998

Verma et al. 1999

Xicola et al. 2016


gène TGFβR2

Risque de cancer colorectal

Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque relatif de CCR et la pénétrance en lien avec le

gène TGFβR2. De plus l’étude rapportant une mutation faux-sens date de 1998 et n’a pas été

répliquée en 20 ans.

Risque de polypose

Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque de polypose en lien avec le gène TGFβR2.

Risque de cancer du tube digestif hors cancer colorectal

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Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque de cancer du tube digestif hors CCR en lien avec le

gène TGFβR2.

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le risque de cancer du tube digestif chez les

individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène TGFβR2 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène TGFβR2 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène TGFβR2 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène TGFβR2 identifiée avant la

publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène TGFβR2 identifiée, en l’état

actuel des connaissances






* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène TGFβR2 chez les patients présentant


1 GGC – TUBE 20/02/2019

Synthèse – gène TP53


Les variations délétères constitutionnelles hétérozygotes du gène suppresseur de tumeur TP53prédisposent au syndrome de Li-Fraumeni (LFS), caractérisé par un large spectre tumoral, un âge précoce de développement des cancers et une diversité des présentations cliniques associées. Les critères diagnostiques dits de Chompret ont été actualisés en 2015 (1) et reposent sur des critères familiaux ou individuels en cas de tumeurs primitives multiples, la nature de tumeurs rares ou la précocité des cancers du sein. Il est recommandé de ne pas employer le terme « syndrome de Li Fraumeni » en dehors des situations répondant aux critères de Chompret actualisés en 2015.

1.1. Etat des connaissances sur le risque de cancer colorectal (CCR) associé aux mutations

du gène TP53

Le cancer colorectal n’est pas une tumeur appartenant au spectre du syndrome de Li-Fraumeni, ainsi,

seules quelques études donnent des estimations du risque de CCR.

Birch et al. (2) en 2001 ont évalué le risque de cancer dans une population de 28 familles

présentant une mutation du gène TP53, comportant 501 individus au total. Seulement 2 cancers

du colon ont été observés, sans sur-risque objectivé pour cet organe.

Un registre du Dana Farber et du NCI collecte les données de familles présentant cliniquement

un syndrome de Li Fraumeni (LFS). Wong et al. (3) en 2006, présente 64 familles LFS, dans

lesquelles ségrégent 11 cas de CCR survenus avant 50 ans, dont 4 avant l’âge de 21 ans, et les 7

autres cas entre 41 et 50 ans. Dans cette étude, seuls 2 patients avec CCR ont été testés et

portaient une mutation constitutionnelle de TP53.

Dans l’étude de Ruijs et al.(4) en 2010, un risque relatif de 2,8 [1 à 6] a été calculé à partir de 180

familles évocatrices d’un LFS (dont 24 portant une mutation de TP53). Six cancers du colon (âges

de survenue : 26, 28, 47, 48, 69, 71 ans) ont été rapportés dans 3 familles différentes.

Dans les familles incluses dans le protocole de surveillance mis en place par le NCI, Mai et al.(5),

en 2016, a évalué sur les données rétrospectives, un risque cumulé de cancer du colon à 70 ans à

5% pour les femmes et 8% pour les hommes (9 cancers du colon décrits chez 286, 5 avant 45ans).

Prospectivement, des coloscopies ont été réalisées chez 39 participants âgés de plus de 25 ans,

sans mettre en évidence de lésion.

Dans la série de 89 familles canadiennes suivies prospectivement, Villani et al. (6) ont rapporté 5

patients issus de 4 familles, tous porteurs d’une mutation de TP53 : un CCR à 21 ans, un CCR à 20

ans, 2 patients avec adénomes du colon avant 35 ans, 1 adénome à 51 ans

Sur la série française analysée en 2017 de 340 familles présentant une variation délétère de TP53

détectée par le laboratoire du CHU de Rouen, nous avons rapporté la présence de CCR dans 13

familles (âges de survenue entre 17 et 46 ans). La présentation familiale de ces 13 familles

étaient évocatrices d’un LFS, en terme de spectre tumoral (données personnelles non publiées).

Par ailleurs, la fréquence des mutations de TP53 est rare dans les cas de CCR non sélectionnés sur

l’histoire familiale (0/157 cas de CCR pour Kraus et al. 2015 (7), 0/450 cas de CCR pour Pearlman et

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al. 2017 (8), 1/1057 cas de CCR pour Yurgelun et al. 2017(9)). Yurgelun et al. en 2015 (10) rapporte 6

cas de variations de TP53 parmi 457 patients avec CCR <40 ans, soit 1,4% de porteurs dans cette

population. Cependant, 3 de ces mutations sont à considérer comme des variations de signification

inconnue. Enfin, Broderick et al. 2017 (11) présente la revue de 11 études de séquençage d’exomes

chez des cas familiaux de CCR. Cette étude d’association Cas (n=863) et /Contrôles (n=1604) n’a pas

mis en évidence d’association des variations de TP53 avec le CCR.

Ainsi, le risque de CCR associé aux mutations du gène TP53 reste imprécis, mais semble peu

élevé selon les études ayant estimé ce risque (2, 4, 5).

A noter que les rares estimations de risque ne sont probablement pas biaisées sur le recrutement

dans la mesure où le CCR n’appartient pas au spectre tumoral du LFS et que les familles n’ont pas été

recrutées sur les cas de CCR (pas de sur-représentation).

1.2. Etat des connaissances sur le risque de cancer de l’estomac associé aux mutations du

gène TP53

Le cancer de l’estomac n’est pas une tumeur appartenant au spectre du syndrome de Li-Fraumeni,

ainsi, aucune étude n’a évalué le risque de ce cancer associé aux variations délétères du gène TP53.

Les études réalisées ont concerné des individus porteurs de mutation du gène TP53 dans le cadre

d’une symptomatologie clinique personnelle et/ou familiale évocatrice d’un syndrome de Li-

Fraumeni.

Dans l’étude de Birch et al. 2001, 7 cas de cancers de l’estomac ont été décrits, dans une

population de 28 familles présentant une mutation du gène TP53, comportant 501 individus au

total (2). Aucun sur-risque de cancer de l’estomac n’a donc été objectivé.

Masciari et al. (12) en 2011 a suggéré une fréquence de cancer de l’estomac précoce dans le

syndrome de Li-Fraumeni plus élevée que dans la population générale.

Ariffin et al. (13) en 2015 a rapporté dans la population du sud-est asiatique, dans laquelle

l’incidence du cancer gastrique est environ 5 fois plus élevée que dans la population européenne

probablement en raison de comportement alimentaire (sel) et de l’infection à Helicobacter

pylori, une incidence du cancer de l’estomac plus élevée chez les porteurs de mutations de TP53

que dans la population générale.

Mastellaro et al. (15) en 2017 a montré une incidence du cancer de l’estomac plus élevé chez les

porteurs de la mutation R337H de TP53, que chez les porteurs d’autres mutations de TP53.

Références :

1 – Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM et al. Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. J Clin Oncol 2015; 33: 2345-2352.

2- Birch J, Alston R, McNally R et al. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations. Oncogene 2001; 20:4621:4628.

3- Wong P, Verselis S, Garber J et al. Prevalence of Early Onset Colorectal Cancer in 397 Patients With Classic Li–Fraumeni Syndrome. Gastroenterology 2006; 130:73–79.

3 GGC – TUBE 20/02/2019

4- Ruijs M, Verhoef S, Rookus M et al. TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-Fraumeni

syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes. J Med

Genet 2010;47:421-428.

5- Mai P, Best A, Peters J et al. Risks of First and Subsequent Cancers Among TP53 Mutation Carriers in the

National Cancer Institute Li-Fraumeni Syndrome Cohort. Cancer 2016

6- Villani A, Shore A, Wasserman J et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation

carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 2017

7- Kraus C, Rau T, Lux P et al. Comprehensive screening for mutations associated with colorectal cancer in unselected cases reveals penetrant and nonpenetrant mutations. Int. J. Cancer 2015: 136, E559–E568

8 – Pearlman R, Frankel W, Swanson B et al. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017;3:464-471.

9- Yurgelun M, Kulke M, Fuchs C et al. Cancer Susceptibility Gene Mutations in Individuals With Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2017 ; 35:1086-1095.

10- Yurgelun M, Masciari S, Joshi V et al. Germline TP53 Mutations in Patients With Early-Onset Colorectal Cancer in the Colon Cancer Family Registry. JAMA Oncol. 2015;1:214-221.

11- Broderick P, Dobbins S, Chubb D et al. Validation of Recently Proposed Colorectal Cancer Susceptibility Gene Variants in an Analysis of Families and Patients—a Systematic Review. Gastroenterology 2017;152:75–77.

12- Masciari et al. Gastric Cancer in Individuals with Li-Fraumeni Syndrome. Genet Med. 2011; 13: 651–657.

13- Ariffin et al. Frequent occurrence of gastric cancer in asian kindreds with li-fraumeni syndrome. Clin Genet.

2015; 88:450-5.

14- Mastellaro et al. Contribution of the TP53 R337H mutation to the cancer burden in southern Brazil: Insights

from the study of 55 families of children with adrenocortical tumors. Cancer 2017; 123:3150-3158


gène TP53

En conséquence en l’état des connaissances et des données actuellement disponibles, il est

établi que (i) le niveau de risque de cancer de CCR est considéré peu élevé, et (ii) le risque de cancer

de l’estomac est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène TP53 dans le panel digestif

En l’état actuel des connaissances, aucune donnée n’est disponible sur le niveau de risque de

tumeurs digestives chez des individus qui seraient porteurs d’une mutation du gène TP53 dans le

cadre d’une analyse pour une prédisposition héréditaire aux tumeurs digestives.

Le gène TP53 ne semble pas être un gène majeur de prédisposition au CCR ou au cancer de

l’estomac. Néanmoins, une mutation de ce gène pourrait être impliquée dans de rares cas de CCR ou

de cancer de l’estomac de survenue extrêmement précoce, non expliqués par une forme

Mendélienne connue de tumeurs digestives.

En conséquence, le gène TP53 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus digestif.

4 GGC – TUBE 20/02/2019

4- Conduite à tenir chez un individu atteint d’une tumeur digestive, porteur d’une mutation du

gène TP53, identifiée avant la publication des présentes recommandations

*Prise en charge colorectale basée sur l’histoire personnelle et/ou familiale de polypose et/ou de

CCR, en suivant les recommandations HAS 2017.

*En présence d’une histoire familiale de tumeurs digestives, éliminer les formes mendéliennes

majeures de CCR en poursuivant ou complétant si besoin les analyses moléculaires.

*Afin de codifier la prise en charge du patient et de sa famille, reconsidérer l’histoire familiale au

moment du rendu de résultat. Selon l’interrogatoire, deux cas de figures sont possibles :

Présence d’arguments personnels et/ou familiaux en faveur d’un syndrome de Li-Fraumeni

Suivre le patient et sa famille selon les recommandations de prise en charge des patients

présentant une prédisposition au LFS

Absence d’élément en faveur d’un LFS discuter de la prise en charge du patient et de sa

famille dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire de recours, de

préférence.


*Le gène TP53 est déjà inclus dans le programme de recherche « TUMOSPEC » pour approfondir

l’estimation des risques dans un contexte de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire. Dans le

contexte de prédisposition aux tumeurs digestives, on ne peut que soutenir la mise en place de

cohortes prospectives pour améliorer l’estimation de leurs risques.

*Importance de la veille bibliographique

1 GGC – TUBE 20/02/2019

Synthèse – gène ATM


L’Ataxie Télangiectasie (AT) est une maladie récessive autosomique rare, de pénétrance

complète, caractérisée par une dégénerescence cérebelleuse progressive et des télangiectasies

occulaires et cutanées. Le diagnostic intervient typiquement dans l’enfance. Le risque accru de

cancers est établi chez les porteurs de mutations bi-alléliques du gène ATM, en cause. Il s’agit le plus

souvent de tumeurs du système hématopoiétique à type de leucémies lymphoides ou de

lymphomes, survenant dans l’enfance ; et de tumeurs épithéliales, de survenue ultérieure.

Le gène ATM situé sur le chromosome 11 joue un rôle central dans l’identification et la réparation

des cassures double-brin de l’ADN ; ainsi que dans l’activation des points de contrôle (en anglais,

« checkpoints ») du cycle cellulaire.

A noter, la fréquence des mutations en population générale pourrait atteindre 1 %. L’éventualité

d’un risque de développement accru de cancers, en particulier du sein, chez les apparentés des

enfants affectés, a fréquemment été évoquée et fait encore l’objet de discussions contradictoires.

1.1. Risque de cancer colorectal (CCR) associé aux mutations du gène ATM

Le cancer colorectal n’est pas une tumeur appartenant habituellement au spectre des

porteurs de mutation bi-allélique du gène ATM responsable de l’Ataxie-Télangiectasie.

Seules quelques études donnent des estimations du risque de CCR chez les porteurs d’une

mutation ATM à l’état hétérozygote. En particulier, Thompson et al, JNCI, 2005 rapportent un risque

accru de CCR chez les apparentés de patients par comparaison à la population générale. Cette étude

portait sur 1160 apparentés dont 267 porteurs obligatoires de 169 sujets A-T (dont en fait, deux

d’entre eux étaient des A-T-like, avec mutation du gène MRE11). Le risque relatif (RR) de CCR

rapporté était de 2,54 (95% IC 1.06-6.09). Dans leur étude, Olsen JH et al. J Natl Cancer Inst 2001 ne

retrouvaient pas d’association marquée parmi les 1445 apparentés à 75 patientes A-T : 225 cancers

étaient observés dont 191 hors cancers du sein, avec 25 CCR dont 21,31 auraient été attendus avec

un SIR de 1,2 (95 % IC : 0,8-1,7).

Plus récemment, dans l’étude de Pearlman et al, JAMA Oncology 2017, 450 sujets atteints de

CCR avant 50 ans, dont moins de 20 % avaient une histoire familiale de CCR, ont fait l’objet d’un test

en panel de 25 gènes. Parmi ceux-ci, seulement trois portaient des mutations du gène ATM et un

portait une double mutation des gènes ATM et CHEK2 (vérifier s’il s’agit de mutations authentifiées

chez des enfants porteurs du syndrome A-T).

Enfin, Maillet et al, Int J Cancer, 2000 ont évoqué l’éventualité d’un effet modificateur du

polymorphisme D1853N du gène ATM sur la pénétrance des gènes MMR, en particulier MLH1 et

MSH2. Cette étude a été conduite sur 167 individus issus de 20 familles HNPCC. Parmi 67 porteurs de

mutations, le polymorphisme d’ATM était associé à une incidence accrue de CCR (OR : 8,9) et autres

tumeurs du spectre du syndrome de Lynch. Plus récemment, Jones et al, Cancer Causes control, 2005

ont réfuté cette assocation sur la base de leur étude portant sur 109 porteurs de mutations des

gènes MMR issus cette fois de 53 familles de Lynch : aucune association n’ayant été retrouvée avec

l’âge de survenue ou le risque de cancer du spectre du syndrome de Lynch.

2 GGC – TUBE 20/02/2019

1.2. Risque de cancer gastrique associé aux mutations du gène ATM

Le cancer gastrique n’est pas une tumeur appartenant au spectre des porteurs de mutation

bi-allélique du gène ATM responsable de l’Ataxie-Télangiectasie.

Dans l’étude sus-mentionnée, Thompson et al, JNCI, 2005 rapportent un risque accru de

cancer gastrique chez les apparentés de patients par comparaison à la population générale, avec un

RR = 3,39 (95 % IC : 0.86-13,4).

Dans leur étude, Olsen JH et al. J Natl Cancer Inst 2001 ne retrouvaient pas d’association marquée

parmi les 1445 apparentés à 75 patientes A-T, avec 17 cancers gastriques dont 12,07 auraient été

attendus avec un SIR de 1,4 (95 % IC : 0,8-2,3).

Références (ordre de citation dans le texte)

1. Thompson et al, J Natl Cancer Inst 2005

2. Olsen JH et al, J Natl Cancer Inst 2001

3. Pearlman et al, JAMA Oncology 2017

4. Maillet et al, Int J Cancer 2000

5. Jones et al, Cancer Causes control 2005

6. Cavaciuti E et al, Genes Chromosomes Cancer 2005

7. d'Almeida AK et al, Br J Cancer 2005

8. Goldgar DE et al, Breast Cancer Res 2011

9. Thompson D et al, J Natl Cancer Inst 2005

10. Renwick A et al, Nat Genet 2006

11. Tavtigian SV et al, Am J Hum Genet 2009

12. Balleine RL et al, Histopathology 2006

13. Chenevix-Trench G et al, J Natl Cancer Inst 2002

14. Stankovic T et al, Am J Hum Genet 1998

15. Tung N et al, Cancer 2015

16. Castera L et al, Eur J Hum Genet 2014

17. Schroeder C et al, Breast Cancer Res Treat 2015

18. Kurian AW et al, J Clin Oncol 2014

19. Thompson D et al, J Natl Cancer Inst 2005

20. Geoffroy-Perez B et al, Int J Cancer 2001

21. Roberts NJ et al, Cancer Discov 2012

22. Helgason H et al, Nature Genetics 2015

2- Risques de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles du gène

ATM

En conséquence en l’état des connaissances et des données actuellement disponibles, il est établi

que (i) le niveau de risque de cancer de CCR est considéré comme incertain, et (ii) le risque de cancer

de l’estomac est inconnu.

3 GGC – TUBE 20/02/2019

3- Avis concernant l’inclusion du gène ATM dans le panel digestif

En l’état actuel des connaissances, les données disponibles ne permettent pas de conclure quant au

niveau de risque de tumeurs du tube digestif chez des individus porteurs d’une mutation mono-

allélique du gène ATM.

Le gène ATM ne semble pas être un gène majeur de prédisposition au CCR ou au cancer de

l’estomac.

Le gène ATM n’est pas inclus dans le panel de gènes « tube digestif ».

4- Conduite à tenir chez un individu atteint d’une tumeur digestive, porteur d’une mutation du

gène ATM, identifiée avant la publication des présentes recommandations




*En présence d’une histoire familiale de tumeurs digestives, éliminer les formes mendéliennes

majeures de CCR en poursuivant ou complétant si besoin les analyses moléculaires.


* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène ATM chez les patients présentant


* Le gène ATM est déjà inclus dans le programme de recherche « TUMOSPEC » et CoF-AT2 pour

approfondir l’estimation des risques dans un contexte de prédisposition au cancer du sein et de

l’ovaire.

* Dans le contexte de prédisposition aux tumeurs digestives, on ne peut que soutenir la mise en

place de cohortes prospectives pour améliorer l’estimation de leurs risques.


* Indication à une réflexion nationale sur les indications de tests chez les apparentés et les conjoints

d’individus porteurs mono-alléliques de mutations prédisposant à des affections de transmission

autosomique récessive

GGC - TUBE 20.02.2019

SYNTHESE – gène BLM


Le gène BLM localisé en 15q26.1 code pour une hélicase de type RECQ impliquée dans les

processus nucléaires nécessitant l’ouverture du duplex d’ADN, par exemple, réplication de l’ADN,

transcription de l’ARN, recombinaison homologue et réparation.

Une atteinte biallèlique du gène BLM est responsable du syndrome de Bloom, de transmission

autosomique récessive. Les patients présentent un risque très augmenté de cancers de différents

types, de survenue plus précoce, en particulier des hémopathies malignes et des cancers colorectaux

(CCR) due à une instabilité génétique majeure responsable d’un taux élevé de recombinaisons et

mutations génétiques.

La question d’une éventuelle augmentation du risque chez les porteurs monoallèliques a fait

l’objet de plusieurs études d’incidence, toutes dans la population juive ashkénaze, chez laquelle

existe une mutation fondatrice BLMAsh, avec près de 1 % de porteurs.

En 2002, Gruber et al. rapportent une fréquence deux fois plus élevée de la mutation BLMAsh chez

1244 patients atteints de cancers coliques en comparaison à 1839 contrôles, tous d’origine juive

ashkénaze (odds ratio de 2,45, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 1,3 à 4,8, p = 0,0065). Ces

résultats n’ont cependant pas été reproduits dans les études ultérieures : Cleary et al., 2003 (OR

0,95, IC 0,31 -2,91); Zauber et al., 2005 (4/429 patients porteurs de la mutation BLMAsh); Baris et al.,

2007, Schayek et al., 2017, 2/206 patients porteurs de la mutation BLMAsh (RR : 1,07, IC 95 % : 0,098 –

11,7).

L’étude de Laitman (2016), toujours dans la population juive israélienne, estime les SIR de

cancer du colon, chez des sujets asymptomatiques porteurs de mutation BLMAsh (n=152) en utilisant

les données du registre national du cancer israélien. Cette étude montre même une diminution de

risque (SIR : 0.07, IC 95 % : 0,03-0,15).

Seule l’étude de De Voer en 2015 a été conduite dans une population non juive Askenaze. Une

mutation monoallèlique délétère de BLM a été identifiée par whole exome sequencing chez 2/55

patients néerlandais atteints de CCR à un âge précoce -moins de 45 ans- (données non publiées). Par

séquençage du gène BLM (« molecular inversion probes »), les auteurs étendent leur série à 185

patients des Pays-Bas et d’Allemagne avec un CCR (sans déficience du système de réparation MMR)

avant 50 ans, qu’ils comparent à 532 contrôles en population appariés sur l’âge, le sexe… Ils

retrouvent trois mutations délétères. Soit un odds ratio de 8,67 mais avec un intervalle de confiance

GGC - TUBE 20.02.2019

très large 0,69-455. L’étude tumorale réalisée sur un seul patient montre une perte d’hétérozygotie

au locus BLM.

Références

1- Gruber SB, Ellis NA, Scott KK, Almog R, Kolachana P, Bonner JD, Kirchhoff T, Tomsho LP, Nafa K, Pierce H, Low

M, Satagopan J, Rennert H, Huang H, Greenson JK, Groden J, Rapaport B, Shia J, Johnson S, Gregersen PK, Harris

CC, Boyd J, Rennert G, Offit K. BLM heterozygosity and the risk of colorectal cancer. Science. 2002 Sep

20;297(5589):2013. Erratum in: Science 2002 Oct 25;298(5594):751. PubMed PMID: 12242432.

2- Cleary SP, Zhang W, Di Nicola N, Aronson M, Aube J, Steinman A, Haddad R, Redston M, Gallinger S, Narod

SA, Gryfe R. Heterozygosity for the BLM(Ash) mutation and cancer risk. Cancer Res. 2003 Apr 15;63(8):1769-71.

PubMed PMID: 12702560.

3- Zauber NP, Sabbath-Solitare M, Marotta S, Zauber AG, Foulkes W, Chan M, Turner F, Bishop DT. Clinical and

genetic findings in an Ashkenazi Jewish population with colorectal neoplasms. Cancer. 2005 Aug 15;104(4):719-

29. PubMed PMID: 15959913.

4- Baris HN, Kedar I, Halpern GJ, Shohat T, Magal N, Ludman MD, Shohat M. Prevalence of breast and colorectal

cancer in Ashkenazi Jewish carriers of Fanconi anemia and Bloom syndrome. Isr Med Assoc J. 2007

Dec;9(12):847-50. PubMed PMID: 18210922.

5- Schayek H, Laitman Y, Katz LH, Pras E, Ries-Levavi L, Barak F, Friedman E. Colorectal and Endometrial Cancer

Risk and Age at Diagnosis in BLMAsh Mutation Carriers. Isr Med Assoc J. 2017 Jun;19(6):365-367. PubMed

PMID: 28647934.

6- de Voer RM, Hahn MM, Mensenkamp AR, Hoischen A, Gilissen C, Henkes A, Spruijt L, van Zelst-Stams WA,

Kets CM, Verwiel ET, Nagtegaal ID, Schackert HK, van Kessel AG, Hoogerbrugge N, Ligtenberg MJ, Kuiper RP.

Deleterious Germline BLM Mutations and the Risk for Early-onset Colorectal Cancer. Sci Rep. 2015 Sep

11;5:14060. doi: 10.1038/srep14060. PubMed PMID: 26358404; PubMed Central PMCID: PMC4566092.

7- Laitman Y, Boker-Keinan L, Berkenstadt M, Liphsitz I, Weissglas-Volkov D,Ries-Levavi L, Sarouk I, Pras E,

Friedman E. The risk for developing cancer in Israeli ATM, BLM, and FANCC heterozygous mutation carriers.

Cancer Genet. 2016 Mar;209(3):70-4. doi: 10.1016/j.cancergen.2015.12.006. Epub 2015 Dec 22. PubMed PMID:

26778106.


gène BLM

Dans la population juive Ashkénaze, les résultats des études ayant estimé un risque de CCR

associé à une mutation constitutionnelle monoallèlique du gène BLM sont discordants : une seule

étude « Cancer colorectal : modalités de dépistage et de prévention chez les sujets à risque élevé et

très élevé, Haute Autorité de Santé 2017 » rapporte un risque élevé avec un OR de 2,45 (IC à 95 % de

1,3 à 4,8) mais non confirmé par d’autres études.

GGC - TUBE 20.02.2019

Dans la population non juive Ashkénaze, une seule étude a estimé ce risque, risque relatif de

8,67 mais avec un intervalle de confiance non significatif (0,69-455).


les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle monoallèlique du gène BLM est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène BLM dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène BLM n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation constitutionnelle monoallèlique du

gène BLM identifiée avant la publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène BLM, en l’état actuel des

connaissances




5- Perspectives


GGC - TUBE 20.02.2019

Synthèse – gènes BUB1 et BUB1B

1 Etat des connaissances

Les gènes BUB1 et BUB1B contrôlent la ségrégation des chromosomes durant la mitose

(spindle assembly checkpoint). Une mutation bi-allélique de ces gènes est responsable du syndrome

MVA (constitutional mosaic variegated aneuploidy). L’implication du gène BUB1B dans les tumeurs

digestives a été suspectée par Rio Frio et al. en 2010 chez un patient présentant une mutation

délétère bi-allélique de BUB1B alors qu’il avait développé un adénocarcinome de l’ampoule de Vater

à 34 ans puis des polypes adénomateux 20 ans plus tard, un cancer colorectal (CCR) à 61 ans et un

cancer gastrique à 64 et 65 ans.

En 2013, De Voer et al. ont analysé le gène BUB1 chez 208 patients avec un CCR précoce (<40

ans) et retrouve (i) une grande délétion de 1,7 Mb chez un patient présentant un syndrome MVA et

un CCR à 37 ans, (ii) une mutation décalant le cadre de lecture chez un patient avec CCR à 31 ans

sans syndrome MVA et un antécédent familial de cancer gastrique à 46 ans et (iii) une mutation non-

sens chez un patient avec cancer du jéjunum à 34 ans et 2 CCR à 40 ans mais ce patient était

également porteur d’une mutation du gène MLH1.

Enfin, Hahn et al. en 2016 ont étudié le gène BUB1B chez 192 patients avec un CCR précoce

(<50 ans) et ne retrouvent aucune mutation bi-allélique mais deux variants mono-alléliques sans

effet sur le niveau d’expression de la protéine ni sur la localisation, chez des patients ayant

développé respectivement un CCR à 41 et à 43 ans.

En revanche, aucune étude n’a porté spécifiquement sur le risque relatif de développer un

cancer du tube digestif en cas de mutation du gène BUB1 ou BUB1B.

Références

1- Rio Frio et al. N Engl J Med 2010

2- De Voer et al. Gastroenterology 2013

3- Hahn et al. Genes Chromosomes Cancer 2016

2- Risques de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles des gènes

BUB1 et BUB1B

Risque de cancer colorectal

Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque relatif de CCR et la pénétrance en lien avec les

gènes BUB1 et BUB1B. Il s’agit uniquement de case report ou de séries de cancers colorectaux.

GGC - TUBE 20.02.2019

Risque de polypose

Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque de polypose en lien avec les gènes BUB1 et BUB1B.

Risque de cancer du tube digestif hors cancer colorectal

Il n’existe pas d’études ayant estimé le risque de cancer du tube digestif hors CCR en lien avec les

gènes BUB1 et BUB1B.

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le risque de cancer colorectal et de polypose

chez les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène BUB1 ou BUB1B n’est pas

établi.

3- Avis concernant l’inclusion des gènes BUB1 et BUB1B dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, les gènes BUB1 et BUB1B ne sont pas inclus dans le panel de gènes du

tractus digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation constitutionnelle du gène BUB1 ou

BUB1B identifiée avant la publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène BUB1 ou BUB1B, en l’état actuel

des connaissances





* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène BUB1 ou BUB1B chez les patients

présentant une mutation tumorale de l’un de ces gènes


GGC - TUBE 20.02.2019 1

Synthèse – gène CHEK2


Les études estimant le risque de cancer colorectal (CCR) chez les sujets porteurs de

mutations du gène CHEK2 rapportent pour la plupart un risque modéré à élevé, estimé entre 1,5 et

3,7 en terme de risque relatif, pas toujours statistiquement significatif. Une histoire familiale de CCR

semble majorer ce risque.

On dispose notamment d’une méta-analyse d’études cas-témoins (avec des cas non

sélectionnés de CCR) où le risque de cancer colorectal chez les porteurs de la mutation 1100delC

(mutation tronquante fondatrice d’Europe du Nord / Nord-Est du gène CHEK2), est estimé à :

OR = 1,8 [1,2-2,7] (1,2) ; ce risque est de 1,7 [0,9-2,9] pour les cas sporadiques, et de 2,4 [0,9-6,6]

pour les cas familiaux.

Une autre méta-analyse de 7 études cas-témoins portant sur le variant faux-sens I157T,

mutation également récurrente dans le NE, rapporte un OR de 1,6 [1,4-1,7] pour l’ensemble des cas,

et de 1,97 [1,41-2,74] pour les cas familiaux (3).

Ces méta-analyses portent néanmoins sur un nombre limité d’études de faibles effectifs, pour

lesquelles on ne peut exclure des biais méthodologiques, et concernant spécifiquement des

mutations fondatrices.

Références

1- Xiang et al. Eur J Cancer 2011

2- Katona et al. Eur J Cancer 2017

3- Liu et al. Asian Pac J Cancer Prev 2012

2- Risque de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles du gène

CHEK2

En l’état actuel des connaissances, le risque de cancer colorectal associé à une mutation du

gène CHEK2 est modéré (RR ≤ 2) ; il pourrait être majoré en cas d’histoire familiale de CCR et être

élevé. Le statut porteur / non porteur d’une mutation du gène CHEK2 n’est pas jugé suffisamment

discriminant en terme de niveau de risque de cancer colorectal. Ainsi, les deux groupes d’individus

relèveraient d’une prise en charge identique.


les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène CHEK2 reste imprécis, mais semble

peu élevé.

GGC - TUBE 20.02.2019 2

3- Avis concernant l’inclusion du gène CHEK2 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique reconnue, le gène CHEK2 n’est pas inclus dans le panel de gènes du

tractus digestif.

4- Conduite à tenir chez un sujet porteur d’une mutation du gène CHEK2 identifiée avant la

publication des recommandations :

* Information du patient sur l’absence d’utilité clinique reconnue à ce jour d’une mutation identifiée

du gène CHEK2.





* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène CHEK2 chez les patients présentant


* Veille bibliographique

GGC - TUBE 20/02/2019

SYNTHESE – gène ENG


Le gène ENG impliqué dans la maladie de Rendu Osler représentait un gène candidat

potentiel dans la polypose juvénile par analogie avec le gène SMAD4, gène impliqué dans la polypose

juvénile et la maladie de Rendu Osler.

Aucune étude n’a porté sur l’estimation de risque de cancer du tube digestif en cas de

mutation dans le gène ENG, en particulier de cancer colorectal (CCR).

Dans le cadre de la maladie de Rendu Osler, deux études ont comparé l’incidence de certains

cancers et en particulier de CCR chez les personnes porteuses de ce syndrome par rapport à une

population contrôle en rapportant des taux identiques (1,2). Une autre étude a évalué le phénotype

digestif chez des individus atteints d’une maladie de Rendu Osler; la question principale dans ce

contexte était la présence d’un phénotype digestif vasculaire (3).

Aucune de ces études n’a donc mis en évidence d’augmentation de risque de cancer du

tractus digestif ou d’association avec une forme de polypose. Il faut cependant rappeler que la

question posée dans ces articles n’était pas le risque de CCR en cas de mutation dans le gène ENG.

Références

1 - Anna E Hosman et al, Orphanet Journal of Rare Diseases 2013

2 - C. W. Duarte et al, J Cancer Res Clin Oncol 2017 3 - Cecilia Canzonieri et al, Genetics in Medecine 2014

2- Risques de lésions néoplasiques digestives associés aux mutations constitutionnelles du gène

ENG

Aucune étude n’a porté sur l’estimation de risque de cancer du tube digestif en cas de

mutation dans le gène ENG, en particulier de cancer colorectal (CCR).


les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène ENG est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène ENG dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène ENG n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus digestif.

GGC - TUBE 20/02/2019

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène ENG identifié avant la

publication des recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène ENG, en l’état actuel des

connaissances

* Dépistage colorectal selon l’histoire familiale et selon les recommandations HAS 2017.


5- Perspectives

* Importance de la veille bibliographique.

GGC- TUBE 20/02/2019 1

SYNTHESE – gène FAN1


Le gène FAN1 (FANCD2/FANC1-associated nuclease 1) est un partenaire des gènes de

réparation FANCD2/FANC1. Il code pour une nucléase impliquée dans la réparation des liaisons inter-

brins de l’ADN. Une mutation non-sens de ce gène a été identifiée dans un premier temps par une

approche pan-génomique dans une famille avec agrégation de cancers colorectaux de phénotype

pMMR (sans instabilité microsatellitaire) sans polypose validant les critères d’Amsterdam (1). Quatre

autres variations (1 non-sens et 3 faux-sens) ont été identifiées par séquençage du gène FAN1 dans 4

des 176 familles répondant aux mêmes critères de sélection testées secondairement. Les prédictions

bioinformatiques et les résultats d’un test fonctionnel étaient en faveur du caractère délétère pour

au moins l’une des 3 variations faux-sens. Au total, il existait 18 cas de cancers colorectaux répartis

dans les 5 familles avec variation constitutionnelle du gène FAN1. Cette variation était présente chez

les 10 individus testés. Elle était également présente chez une femme atteinte d’un cancer du sein et

chez 3 individus indemnes de cancer aux âges de 21, 43, et 47ans. Il n’était pas possible d’identifier

un second événement somatique (mutation, perte d’hétérozygotie au locus FAN1, réduction du taux

de transcrit de l’allèle sauvage) au niveau de 5 cancers colorectaux étudiés. Dans le travail de

Broderick et al., il n’existait pas de différence significative pour la prévalence des altérations

tronquantes du gène FAN1 dans une population de 863 patients avec cancer colorectal diagnostiqué

à un âge 55 ans dans un contexte d’agrégation familiale non expliqué par une mutation dans un

gène majeur de susceptibilité connu (cas) et dans un groupe contrôle de 1604 individus : 0 versus 2

(pFisher= 0,55). De même il n’existait pas de différence entre les 2 groupes (cas versus témoins) pour la

prévalence des altérations délétères ou prédites comme telles (tronquantes, mutations d’épissage et

faux-sens prédits délétères) (15 versus 17 ; pFisher= 0,19) ou de l’ensemble des altérations non

synonymes de la séquence codante de ce gène (32 versus 45 ; pFisher= 0,23) (2). Pour notre part, nous

n’avons pas identifié non plus de différence significative pour la prévalence des altérations

tronquantes (non-sens et frameshift) du gène FAN1 chez des patients suspects d’une prédisposition

génétique aux polypes et/ou cancer colorectaux (n=436) et chez des sujets suspects d’une

prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire (n=3991) vus en consultation de

génétique oncologique à l’Institut Curie et chez lesquels une étude génétique moléculaire de type

panel de gènes a été proposée : 2 versus 14, soit une prévalence des hétérozygotes de 0,46 % versus

0,35% (pFisher= 0,7).La prévalence des hétérozygotes chez les patients suspects d’une prédisposition

génétique aux polypes et/ou cancer colorectaux n’était pas non plus significativement différente de

GGC- TUBE 20/02/2019 2

celle de la population générale évaluée à partir des bases 1000 Genomes et gnomAD v2.1 (pFisher= 0,3

et 0,1 respectivement) (3)

Références

1 - Segui N, Mina LB, Lazaro C, et al. Germline mutatioins in FAN1 cause hereditary colorectal cancer by

impairing DNA repair. Gastroenterology 2015 ; 149 : 563-566

2 - Broderick P, Dobbins SE, Chubb D, et al. Validation of recently proposed colorectal cancer susceptibility gene

variants in an analysis of families and patients – a systematic review. Gastroenterology 2017 ; 152 : 75-77.

3 - Fievet A, Mouret-Fourme E, Colas C, de Pauw A, Stoppa-Lyonnet D, Buecher B. Prevalence of pathogenic

variants of FAN1 among more than 5000 consecutive patients referred to one genetic clinic for suspected

hereditary predisposition to colorectal, breast/ovarian or other cancers. Gastroenterology 2019 ; PMID:

30639725.

2- Risque de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles du gène

FAN1

Aucune étude n’a évalué le risque de cancer colorectal chez les individus avec mutation

constitutionnelle du gène FAN1.

En conséquence il est établi que le risque de cancer colorectal chez les individus porteurs d’une

mutation constitutionnelle du gène FAN1 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène FAN1 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène FAN1 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation constitutionnelle monoallèlique du

gène BLM identifiée avant la publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène FAN1 identifiée, en l’état actuel

des connaissances

* Indication et modalités du dépistage du cancer colorectal basé sur les caractéristiques de l’histoire

familiale, conformément aux recommandations HAS 2017.




GGC-TUBE 20/02/2019

SYNTHESE – gène GALNT12


Le gène GALNT12 est localisé en 9q22.33. Il code pour une enzyme impliquée dans la O-glycosylation des mucines de type glycans. Son niveau d’expression est élevé dans le colon normal, faible ou négligeable dans des lignées cellulaires cancéreuses et diminué dans les cancers colorectaux par comparaison au colon normal (1). Certains variants faux-sens responsables d’une réduction de la glycosylation par les N-acetylgalactosaminyl transferases (GALNTs) ont fait l’objet d’une prédiction in silico mettant en évidence un effet délétère et leur association à certaines maladies héréditaires, dont des cancers (2). GALNT12 étant localisé à proximité d'un pic de liaison (9q22-31) avec le cancer colorectal héréditaire, ceci en faisait un candidat d’intérêt pour l’étude de son implication dans les prédispositions aux cancers du côlon familial (3).

Guda et al en 2009 ont décrit 8 variants qui inactivent la fonction normale de GALNT12. Deux d’entre eux étaient exclusivement somatiques dans un set de 30 tumeurs coliques sans instabilité des microsatellites (phénotype MSS). Les 6 autres étaient des variants germinaux (4). Aucun variant inactivateur n’a été retrouvé dans la population contrôle (p=0,05), suggérant qu’un défaut hérité de la voie de la O-glycosylation pourrait contribuer au développement de certains de ces cancers.

L’étude de Clarke en 2012 a porté sur 118 familles canadiennes (26 Amsterdam +, 92 Bethesda+), sans instabilité des microsatellites sur la tumeur du cas-index, ni variants délétères dans les gènes MMR (5). La population contrôle comportait 149 individus de type caucasien, sans antécédent personnel ou familial de cancer. Le séquençage de GALNT12 a identifié 2 variants pathogènes dans 4 de ces familles. Ces 2 variants n’ont pas été retrouvés dans la population contrôle indemne de cancer (p=0,0376).

Le premier variant, NM_024642.4 : c.907G>A (p.Asp303Asn), est rare dans la population américaine d’origine caucasienne (0,0013). Présent dans 3 familles, il réduit partiellement l’activité enzymatique de GALNT12 (5). La probabilité cumulée que ce variant coségrège par hasard dans les 2 familles est de 1,56 %. Le second variant NM_024642.4 : c.1187A>G (p.Tyr396Cys) a été retrouvé dans une famille seulement (5). Le variant NM_024642.4 : c.907G>A p.(Asp303Asn) est le seul variant de GALNT12 a avoir également été identifié dans des familles de polyposes atténuées (4 cas sur 183, MAF = 1.1%). Les études de ségrégation, perte d’hétérozygotie, profil de glycosylation et les études cas-contrôles n’ont pas confirmé le rôle de ce variant comme un allèle à risque avec forte pénétrance pour la survenue de CRC associée à une polypose (6).

Une cohorte de cancers du côlon incidents (N = 479) a été criblée récemment à la recherche de variants germinaux rares (MAF ≤ 1 %). Huit variants ont été identifiés sur GALNT12 : 2 variants décrits antérieurement (p.(Asp303Asn), p.(Arg297Trp)), et 6 variants additionnels : 5 faux-sens (p.(His101Gln), p.(Ile142Thr), p.(Glu239Gln), p.(Thr286Met), p.(Val290Phe)) et un variant pouvant affecter l’épissage (c.732-8G>T). L’analyse a révélé une incidence plus élevée de ces variants dans la population atteinte que dans la population contrôle (N = 400) (p = 0.0381). Une analyse fonctionnelle de l’impact des substitutions sur l’activité enzymatique de GALNT12 a été réalisée.

Trois des nouveaux variants faux-sens sur GALNT12 (p.(His101Gln), p.(Ile142Thr), p.(Val290Phe)) sont responsables d’une réduction marquée (> 2 fois) de l’activité enzymatique comparée au type sauvage (p ≤ 0.05). En ce qui concerne p.(Glu239Gln), la réduction d’activité enzymatique est moins marquée (2 fois, p = 0.077). Ces résultats apportent des éléments supplémentaires en faveur de l’implication d’un déficit de la glycosylation et plus particulièrement d’une altération de GALNT12 dans les CRC. Cependant, il s’agirait de variants à pénétrance modérée.

GGC-TUBE 20/02/2019

Références 1. Expression of UDP-GalNAc:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase-12 in gastric and

colonic cancer cell lines and in human colorectal cancer. Guo JM, Chen HL, Wang GM, Zhang YK, Narimatsu H. Oncology. 2004;67(3-4):271-6.

2. Clinically significant missense variants in human GALNT3, GALNT8, GALNT12, and GALNT13 genes: intriguing in silico findings. Hussain MRM1, Nasir J, Al-Aama JY. J Cell Biochem. 2014 Feb;115(2):313-27.

3. Confirmation of linkage to and localization of familial colon cancer risk haplotype on chromosome 9q22. Gray-McGuire C, Guda K, Adrianto I, Lin CP, Natale L, Potter JD, Newcomb P, Poole EM, Ulrich CM, Lindor N, Goode EL, Fridley BL, Jenkins R, Le Marchand L, Casey G, Haile R, Hopper J, Jenkins M, Young J, Buchanan D, Gallinger S, Adams M, Lewis S, Willis J, Elston R, Markowitz SD, Wiesner GL. Cancer Res. 2010 Jul 1;70(13):5409-18. Epub 2010 Jun 15.

4. Inactivating germ-line and somatic mutations in polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 12 in human colon cancers. Guda K, Moinova H, He J, Jamison O, Ravi L, Natale L, Lutterbaugh J, Lawrence E, Lewis S, Willson JK, Lowe JB, Wiesner GL, Parmigiani G, Barnholtz-Sloan J, Dawson DW, Velculescu VE, Kinzler KW, Papadopoulos N, Vogelstein B, Willis J, Gerken TA, Markowitz SD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 4;106(31):12921-5. Epub 2009 Jul 17.

5. Inherited deleterious variants in GALNT12 are associated with CRC susceptibility. Clarke E, Green RC, Green JS, Mahoney K, Parfrey PS, Younghusband HB, Woods MO. Hum Mutat. 2012 Jul;33(7):1056-8. Epub 2012 Apr 9.

6. Role of GALNT12 in the genetic predisposition to attenuated adenomatous polyposis syndrome. Lorca V, Rueda D, Martín-Morales L, Poves C, Fernández-Aceñero MJ, Ruiz-Ponte C, Llovet P, Marrupe D, García-Barberán V, García-Paredes B, Pérez-Segura P, de la Hoya M, Díaz-Rubio E, Caldés T, Garre P. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0187312.

7. Evidence for GALNT12 as a moderate penetrance gene for colorectal cancer. Evans DR, Venkitachalam S, Revoredo L, Dohey AT, Clarke E, Pennell JJ, Powell AE, Quinn E, Ravi L, Gerken TA, Green JS, Woods MO, Guda K. Hum Mutat. 2018 May 10.

2- Risque de lésions néoplasiques digestives associées aux mutations constitutionnelles du gène GALNT12Dans l’état actuel des connaissances, le niveau de risque de cancer colorectal chez les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle monoallélique du gène GALNT12 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène GALNT12 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique identifiée, le gène GALNT12 n’est pas inclus dans le panel de gènes « tube digestif ».

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation constitutionnelle monoallélique du gène GALNT12 identifiée avant la publication des présentes recommandations :

* Information sur l’absence d’utilité clinique de la recherche de cette mutation du gène GALNT12 en l’état actuel des connaissances * Indication et modalités du dépistage du cancer colorectal basées sur les caractéristiques de l’histoire familiale, conformément aux recommandations HAS 2017 * Non réalisation ou arrêt des tests génétiques ciblés dans la famille

GGC-TUBE 20/02/2019


* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène GALNT12 chez les patients présentant une mutation tumorale de ce gène


GGC - TUBE 20.02.2019

SYNTHESE – gène MLH3

1 Etat des connaissances

Le gène MLH3 est un gène du système de réparation MisMatch Repair (MMR). La protéine

MLH3 forme, avec MLH1, l’hétérodimère MutLgamma avec fonction d’endonucléase (1). Les études

fonctionnelles ont montré que, même si MLH3 participe à la réparation des erreurs d’appariement,

son rôle principal est dans la méiose (2). Une redondance fonctionnelle entre PMS2 et MLH3 a été

rapportée.

L’invalidation du gène Mlh3 chez la souris a montré l’augmentation de la fréquence des

tumeurs chez les souris Mlh3-/- mais avec une fréquence moindre que celle observée chez les souris

Mlh1-/- et PMS2-/- (3). La fréquence des tumeurs chez les hétérozygotes Mlhwt-/- est identique à celle

des souris wt.

Des études ont analysé le gène MLH3 dans des petites séries de patients avec suspicion de syndrome

de Lynch (SL) :

- 39 cas index appartenant à des familles répondant aux critères d’Amsterdam et 288 patients

avec suspicion de SL : 10 variations du gène MLH3 ont été identifiées chez 12 patients avec

suspicion de SL (1 variation tronquante et 9 variations faux-sens) mais leur rôle pathogène

reste incertain car, d’une part, des mutations du gène MSH6 ont été identifiées chez trois

patients et d’autre part, aucune étude de ségrégation n’a été réalisée (4) ;

- 60 patients avec CCR précoce et/ou critères d’Amsterdam/Bethesda : aucune variation

délétère constitutionnelle du gène MLH3 identifiée par séquençage du gène. Par contre, des

mutations somatiques ont été identifiées associant une perte d’hétérozygotie de la région

(5) ;

- 64 patients avec suspicion de SL et critères Amsterdam/Bethesda : 3 variants délétères de

MLH3 (6) ;

- 196 patients : 1 variant faux-sens MLH3 (7) ;

- 30 patients finnois avec CCR (critères variables d’inclusion) : 5 variants faux-sens MLH3 (8).

Une étude fonctionnelle de 7 variants considérés dans les bases de données comme délétères

(Q24E, R647C, S817G, G933C, W1276R, A1394T, E1451K) a montré que les variations du gène MLH3

n’interfèrent pas, à elles seules, avec la capacité de réparation de l’ADN (9).

GGC - TUBE 20.02.2019

Références

1- Jaafar L, Flores-Rozas H. Elucidating the role of human mismatch repair factor hMLH3. Cancer Biol Ther.

2009;8:1421-3.

2- Charbonneau N, Amunugama R, Schmutte C, Yoder K, Fishel R. Evidence that hMLH3 functions primarily in

meiosis and in hMSH2-hMSH3 mismatch repair. Cancer Biol Ther. 2009;8:1411-20.

3- Chen PC, Dudley S, Hagen W, Dizon D, Paxton L, Reichow D, Yoon SR, Yang K, Arnheim N, Liskay RM, Lipkin

SM. Contributions by MutL homologues Mlh3 and Pms2 to DNA mismatch repair and tumor suppression in the

mouse. Cancer Res. 2005;65:8662-70.

4- Wu Y, Berends MJ, Sijmons RH, Mensink RG, Verlind E, Kooi KA, van der Sluis T, Kempinga C, van dDer Zee AG,

Hollema H, Buys CH, Kleibeuker JH, Hofstra RM. A role for MLH3 in hereditary nonpolyposis colorectal cancer.

Nat Genet. 2001;29:137-8.

5- Lipkin SM, Wang V, Stoler DL, Anderson GR, Kirsch I, Hadley D, Lynch HT, Collins FS. Germline and somatic

mutation analyses in the DNA mismatch repair gene MLH3: Evidence for somatic mutation in colorectal cancers.

Hum Mutat. 2001;17:389-96.

6- Duraturo F, Liccardo R, Izzo P. Coexistence of MLH3 germline variants in colon cancer patients belonging to

families with Lynch syndrome-associated brain tumors. J Neurooncol. 2016;129:577-578.

7- Kraus C, Rau TT, Lux P, Erlenbach-Wünsch K, Löhr S, Krumbiegel M, Thiel CT, Stöhr R, Agaimy A, Croner RS,

Stürzl M, Hohenberger W, Hartmann A, Reis A. Comprehensive screening for mutations associated with

colorectal cancer in unselected cases reveals penetrant and nonpenetrant mutations. Int J Cancer. 2015

15;136:E559-68.

8- Hienonen T, Laiho P, Salovaara R, Mecklin JP, Järvinen H, Sistonen P, Peltomäki P, Lehtonen R, Nupponen NN,

Launonen V, Karhu A, Aaltonen LA. Little evidence for involvement of MLH3 in colorectal cancer predisposition.

Int J Cancer. 2003;106:292-6.

9- Korhonen MK, Vuorenmaa E, Nyström M. The first functional study of MLH3 mutations found in cancer

patients. Genes Chromosomes Cancer. 2008;47:803-9.

2- Risques de lésions néoplasiques digestives associés aux mutations constitutionnelles du

gène MLH3

Aucune étude n’a évalué ni la fréquence des mutations du gène MLH3 chez les individus avec

cancer du tube digestif ni le risque de cancer colorectal chez les individus avec mutation

constitutionnelle du gène MLH3.

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le risque de cancer du tube digestif chez les

individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène MLH3 n’est pas établi.

GGC - TUBE 20.02.2019

3- Avis concernant l’inclusion du gène MLH3 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène MLH3 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène MLH3 identifiée avant la


* Information de la personne sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène MLH3 identifiée,

en l’état actuel des connaissances





* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène MLH3 chez les patients présentant



GGC - TUBE 20/02/2019

SYNTHESE – gène MSH4


La recherche bibliographique n’a retrouvé qu’une seule étude rapportant la présence d’une

mutation constitutionnelle du gène MSH4 dans un contexte de suspicion de prédisposition

héréditaire aux cancers. Kim et al. 2014 ont rapporté une famille présentant un syndrome de Li-

Fraumeni confirmé sur le plan moléculaire par une mutation constitutionnelle du gène TP53. Dans

cette famille, une étude pangénomique (exomes) de patients atteints de tumeurs neurologiques

(glioblastomes, astrocytomes anaplasiques, schwannomes périphériques), a mis en évidence une

mutation faux-sens du gène MSH4. Certains de ces individus n’étaient pas porteurs de la mutation

TP53 identifiée dans leur famille, l’analyse pangénomique ayant par ailleurs détecté une mutation du

gène LATS1.

Aucune étude ne rapporte la prévalence de mutations délétères du gène MSH4 chez des

individus atteints de cancers du tube digestif, ou atteints de polypose.

Références

Kim et al., Am J Pathol 2014, 184: 2374-2381.

2- Risques de lésions néoplasiques digestives associés aux mutations constitutionnelles du gène

MSH4

Aucune étude n’a porté sur les risques de cancers du tube digestif ou de polypose en cas de

mutation MSH4.

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le risque de cancer colorectal chez les

individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène MSH4 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène MSH4 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène MSH4 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène MSH4 identifiée avant la


* Information de la personne sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène MSH4, dans l’état

actuel des connaissances

GGC - TUBE 20/02/2019





* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène MSH4 chez les patients présentant



GGC - TUBE 20/02/2019

SYNTHESE – gène MSH5


Aucune étude ne rapporte à notre connaissance la prévalence de mutations délétères du

gène MSH5 chez des individus atteints de cancers du tube digestif, ou atteints de polypose.

Les premières études s’intéressant au gène MSH5 retrouvaient chez la souris des mutations de ce

gène associées à des dysfonctionnements méiotiques suggérant un rôle dans la gamétogenèse (1),

puis en 2012 des mutations de ce gène dans l’infertilité masculine (2).

A ce jour, aucune étude n’a rapporté de sujets atteints de tumeurs du tractus digestif porteurs de

mutation constitutionnelle délétère du gène MSH5. La recherche bibliographique n’a retrouvé

qu’une étude d’association de type GWAS publiée en 2016 citant ce gène (3).

Références

1- Heyer et al. Oncogene 1999

2- Ji et al. BMC Med 2012

3- Scarbrough et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016


gène MSH5

Pour l’instant, aucune étude n’a porté sur le risque de cancer du tube digestif ou de polypose en cas

de mutation du gène MSH5.

En conséquence, dans l’état actuel des connaissances, le niveau de risque de cancer du tube digestif

chez les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène MSH5 est inconnu.

3- Avis concernant l’inclusion du gène MSH5 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène MSH5 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène MSH5 identifiée avant la


* Information de la personne sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène MSH5 identifiée,


* Prise en charge colorectale selon l’histoire personnelle et/ou familiale de polypose et/ou de CCR

dans le cadre des référentiels HAS 2017 et des sociétés savantes

GGC - TUBE 20/02/2019



* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène MSH5 chez les patients présentant



GGC - TUBE 20/02/2019

Synthèse – gène PMS1


Le gène PMS1 est un gène du système de réparation de l’ADN MisMatch Repair (MMR). La

protéine PMS1 forme, avec MLH1, l’héterodimère MutLβ avec fonction d’endonucléase. Les études

fonctionnelles ont montré que PMS1 a un rôle mineur dans la réparation des erreurs d’appariement,

de manière similaire à la protéine Mlh3 de la levure (1).

L’invalidation du gène Pms1 chez la souris n’a montré ni l’augmentation de l’instabilité des

microsatellites mono ou dinucléotidiques, ni l’augmentation de la fréquence des tumeurs jusqu'à

l’âge de 15 mois chez les souris homozygotes PMS1-/- (2).

Une étude avait montré la présence d’une mutation germinale du gène PMS1 chez un patient

présentant un syndrome de Lynch (3), mais l’identification ultérieure d’une mutation du gène MSH2

chez ce même patient a remis en question le rôle de la mutation PMS1 (4).

Deux études ont analysé le gène PMS1 dans des petites séries de patients avec suspicion de

syndrome de Lynch (116 et 22 patients) sans identifier de mutations (5,6). Toutefois, une mutation

tronquante du gène PMS1 a été identifiée dans une autre série (468 patientes avec cancer du sein),

cette mutation fut qualifiée de mutation incidente (7).

Références

1- Flores-Rozas H, Kolodner RD. The Saccharomyces cerevisiae MLH3 gene functions in MSH3-dependent

suppression of frameshift mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:12404-9.

2- Prolla TA, Baker SM, Harris AC, Tsao JL, Yao X, Bronner CE, Zheng B, Gordon M, Reneker J, Arnheim N, Shibata

D, Bradley A, Liskay RM. Tumour susceptibility and spontaneous mutation in mice deficient in Mlh1, Pms1 and

Pms2 DNA mismatch repair. Nat Genet. 1998;18:276-9.

3- Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, Rosen CA, Haseltine WA, Fleischmann

RD, Fraser CM, et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature

1994;371:75-80.

4- Liu T, Yan H, Kuismanen S, Percesepe A, Bisgaard ML, Pedroni M, Benatti P, Kinzler KW, Vogelstein B, Ponz de

Leon M, Peltomäki P, Lindblom A. The role of hPMS1 and hPMS2 in predisposing to colorectal cancer. Cancer

Res. 2001;61:7798-802.

5- Carneiro da Silva F, Ferreira JR, Torrezan GT, Figueiredo MC, Santos ÉM, Nakagawa WT, Brianese RC,

Petrolini de Oliveira L, Begnani MD, Aguiar-Junior S, Rossi BM, Ferreira Fde O, Carraro DM. Clinical and

Molecular Characterization of Brazilian Patients Suspected to Have Lynch Syndrome. PLoS One.

2015;10:e0139753.

GGC - TUBE 20/02/2019

6- Talseth-Palmer BA, Bauer DC, Sjursen W, Evans TJ, McPhillips M, Proietto A, Otton G, Spigelman AD, Scott RJ.

Targeted next-generation sequencing of 22 mismatch repair genes identifies Lynch syndrome families. Cancer

Med. 2016;5:929-41.

7- Castéra L, Krieger S, Rousselin A, Legros A, Baumann JJ, Bruet O, Brault B, Fouillet R, Goardon N, Letac O,

Baert-Desurmont S, Tinat J, Bera O, Dugast C, Berthet P, Polycarpe F, Layet V, Hardouin A, Frébourg T, Vaur D.

Next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary breast and ovarian cancer using genomic capture

targeting multiple candidate genes. Eur J Hum Genet. 2014;22:1305-13.


gène PMS1

Aucune étude n’a évalué ni la fréquence des mutations du gène PMS1 chez les individus avec

cancer du tube digestif ni le risque de cancer colorectal chez les individus avec mutation

constitutionnelle du gène PMS1.


les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle du gène PMS1 est inconnu

3- Avis concernant l’inclusion du gène PMS1 dans le panel digestif

En l’absence d’utilité clinique, le gène PMS1 n’est pas inclus dans le panel de gènes du tractus

digestif.

4- Conduite à tenir chez un individu porteur d’une mutation du gène PMS1 identifiée avant la


* Information de la personne sur l’absence d’utilité clinique de la mutation du gène PMS1 identifiée,






* Absence d’indication à une analyse constitutionnelle du gène PMS1 chez les patients présentant



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SYNTHESE – gène RPS20 · GGC - TUBE 20/02/2019 SYNTHESE – gène TGFβR2 1- Etat des connaissances Le gène TGFβR2appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance