Le cuivre échangeable sérique : un nouveau marqueur … · Introduction WD maladie génétique rare (1/30000 naissances) Mutation ATPase 7B Défaut d’excrétion biliaire du cuivre

Le cuivre échangeable : un nouveau marqueur

pour le diagnostic de la maladie de Wilson

I Mallet (1); O Guillaud (2); J Dumortier (2), AS Brunet (3); A Lachaux (4); M Pelosse (3); E Broussole (3); L Lion-François (3); M Vallin (2); F Juget Pietu (2); M Petronio (2); S El Bakhi (5); J Poupon (5); M Bost (1)

(1) Service de Biochimie, Hôpital Edouard Herriot, Lyon (2) Hépatogastroentérologie, Hôpital Edouard Herriot, Lyon (3) Centre national de référence de la maladie de Wilson, HFME, Bron (4) Hépatologie, Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, HFME, Bron (5) Laboratoire de toxicologie biologique, GH Lariboisière - Fernand Vidal, Paris

Conflits d’intérêt

aucun

Introduction

WD maladie génétique rare (1/30000 naissances)

Mutation ATPase 7B

Défaut d’excrétion biliaire du cuivre (accumulation cuivre foie + SNC)

Introduction

WD maladie génétique rare (1/30000 naissances)

Mutation ATPase 7B

Défaut d’excrétion biliaire du cuivre (accumulation cuivre foie + SNC)

Introduction (2)

Les éléments du diagnostic de WD : Clinique (atteinte neurologique, FO) Biologique Bilan cuprique (Cp, Cuprémie, cuprurie, test Trolovol) Radiologique : IRM cérébrale Biologie moléculaire (chr 13)

Aucun test fiable 100%, le diagnostic (ou

l’exclusion du diagnostic) repose sur un faisceau d’argument

Ferenci P Liver Int 2003

Introduction : les limites du diagnostic (3)

L’anneau de Kayser-Fleischer non retrouvé 50% formes hépatiques

Cp : 5-10% FN, nbx FP (0,10-0,20) (hz, cirrhose, …)

Cuprurie : peut-être normale en cas de forme hépatique, FP cholestase prolongée

Cuprurie sous Trolovol : pas toujours simple à mettre en œuvre, modalités du test et cut-off mal définis

Cuivre intrahépatique : invasif (PBF)

Biologie moléculaire : coût 1500 euros, long (23 exons, >300 mutations), FN 5%

Cuivre échangeable (1)

3 fractions cuivre

Dosage du cuivre échangeable Mis au point Dr El Balkhi (hôpital Lariboisière) Fraction toxique ? Double intérêt : Dg (calcul REC), suivi thérapeutique

Cu Total

Cuivre échangeable (2)

Cuivre échangeable (3) 86 sujets

16 malades (dg bio moléculaire) 70 Dépistage intrafamilial : 45 hétérozygotes , 25 homozygotes sain

62 volontaires sains

REC = ratio CuEXC / Cu Total

Cut-off REC=18,5% (Se=100%, Sp=100%)

El Balkhi S Clin Chim Acta 2011





Cut-off REC=18,5% (Se=100%, Sp=100%)






Cut-off REC=18,5% (Se=100%, Sp=100%)






Cut-off REC=18,5% (Se=100%, Sp=100%)


But étude (préliminaire)

Déterminer la valeur informationnelle du CuEXC et du REC dans une cohorte de malade suivis pour une maladie de Wilson et dans un service d’hépatologie adulte/enfant

Méthodologie

Mesure Cp, Cu Total, CuEXC, REC dans 4 groupes :

Groupe 1 : n = 6 Malades WD nouvellement diagnostiqués (n=3) ou en échec

thérapeutique lié à une mauvaise compliance (n= 3) Groupe 2 : n = 32 Malades WD sous traitement au long cours Groupe 3 : n = 46 Adultes (>18 ans) suivis pour une hépatopathie non WD Groupe 4 : n = 25 Enfants (<18 ans) suivis pour une hépatopathie non WD

Accord CPPRB

Groupe 1

WD diagnostic ou inobservance

Groupe 2

WD traités

n 6 32 Âge 14+/-2*nv dg 26+/-6*nc 25+/-14 Âge diagnostic 11+/-6 *nc 14+/-9 Sexe 4M, 2F 25 M, 7F Formes hépatique neurologique présymptomatique

4 2 0

23 6 3

Cirrhose 4 (66%) 17 (53%) Traitement en cours Trolovol Trientine Zinc

2 1

19 5 8

Résultats : caractéristiques cliniques

Résultats : caractéristiques cliniques

Groupe 3

Hépatopathies Adultes

Groupe 4

Hépatopathies Enfants

n 46 25 Âge 47,5 +/- 16 12+/-5 Sexe 31M, 15F 11M, 14F Cirrhose 12 (26%) 1 (4%) Étiologie

Alcool n=11 VHB n=6 VHC n=7 NASH n=10 CSP n=2 X n=6 Divers n=4

Atrésie n=2 VHB n=3 VHC n=6 HAI n=1 CSP n=1 NASH n=3 Hépatite aigue n=3 Divers n=6


WD traités



<0,03 0,03 +/- 0,02 (0,01-0,19)

0,21 +/- 0,07 (0,11-0,53)

0,25 +/- 0,08 (0,13-0,55)

Résultats : Céruloplasmine

Cp g/L (0,18-0,32) range

Cp

g/L


WD traités



<0,03 0,03 +/- 0,02 (0,01-0,19)

0,21 +/- 0,07 (0,11-0,53)

0,25 +/- 0,08 (0,13-0,55)

Cp g/L (0,18-0,32) range


Cp

g/L

NS NS p<0,05


WD traités



<0,03 0,03 +/- 0,02 (0,01-0,19)

0,21 +/- 0,07 (0,11-0,53)

0,25 +/- 0,08 (0,13-0,55)

Cp g/L (0,18-0,32) range


Cp

g/L

NS NS p<0,05


WD traités



302+/-147 (130-480)

144 +/- 88 (70-420)

1072 +/- 334 (630-2600)

1247+/-472 (510-2890)

Résultats : Cu Total

Cu total µg/L (880-1200) range

Cu

Tota

l μg/

L


WD traités Hépatopathies Adultes


142 +/- 43 (111-212)

Résultats : Cu EXC

Cu EXC µg/L (39-73) range

Cu

EXC μ

g/L




142 +/- 43 (111-212)

Résultats : Cu EXC


Cu

EXC μ

g/L




142 +/- 43 (111-212)

67 +/-19 (30-108)

63+/-16 (37-107)

Résultats : Cu EXC


Cu

EXC μ

g/L

NS

p<0,05




142 +/- 43 (111-212)

48 +/- 18 (21-91)

67 +/-19 (30-108)

63+/-16 (37-107)

Résultats : Cu EXC


Cu

EXC μ

g/L




142 +/- 43 (111-212)

48 +/- 18 (21-91)

67 +/-19 (30-108)

63+/-16 (37-107)

Résultats : Cu EXC


Cu

EXC μ

g/L NS




142 +/- 43 (111-212)

48 +/- 18 (21-91)

67 +/-19 (30-108)

63+/-16 (37-107)

Résultats : Cu EXC


Cu

EXC μ

g/L NS

p<0,05

Résultats : Cu EXC dans groupe des hépatopathies non WD adultes

Cu

EXC μ

g/L


WD traités



54+/-22 (23-82)

6,5 +/-2 (3,2-11,5)

5,5 +/-2 (2,9-9,9)

Résultats : REC

REC

REC


WD traités



54+/-22 (23-82)

6,5 +/-2 (3,2-11,5)

5,5 +/-2 (2,9-9,9)

Résultats : REC

REC

REC

NS

p<0,05


WD traités



54+/-22 (23-82)

6,5 +/-2 (3,2-11,5)

5,5 +/-2 (2,9-9,9)

Cut-off 18,5% Se-Sp 100%

Résultats : REC

REC

REC




54+/-22 (23-82)

50+/- 142 (-480, 220)

6,5 +/-2 (3,2-11,5)

5,5 +/-2 (2,9-9,9)

Résultats : REC

REC

REC




54+/-22 (23-82)

50+/- 142 (-480, 220)

6,5 +/-2 (3,2-11,5)

5,5 +/-2 (2,9-9,9)

Cut-off 14% Se-Sp 100%

Résultats : REC

REC range

REC

Résultats : REC dans groupe des hépatopathies non WD adultes

100

REC

Résultats : Focus cirrhotiques non WD

Cirrhose non WD n 13 (12 adultes, 1 enfant) Sexe 8M / 5F Âge 54 +/- 19 Etiologie Alcool = 6, VHC = 4

NASH =1, X =1, AVB =1 Cp g/L (0,18-0,32) 0,20 +/-0,06

(0,11-0,27) Cp ≤ 0,18 g/L 5/13 (38%) Cu total µg/L (880-1200)

1002 +/- 267 (670-1560)

Cu EXC µg/L (39-73) 54 +/- 18 (30-87)

REC (%) 5,5 +/-2 (3,2-8,5)



NASH =1, X =1, AVB =1 Cp g/L (0,18-0,32) 0,20 +/-0,06

(0,11-0,27) Cp ≤ 0,18 g/L 5/13 (38%) Cu total µg/L (880-1200)

1002 +/- 267 (670-1560)

Cu EXC µg/L (39-73) 54 +/- 18 (30-87)

REC (%) 5,5 +/-2 (3,2-8,5)



NASH =1, X =1, AVB =1 Cp g/L (0,18-0,32) 0,20 +/-0,06

(0,11-0,27) Cp ≤ 0,15 g/L 2/13 (15%) Cu total µg/L (880-1200)

1002 +/- 267 (670-1560)

Cu EXC µg/L (39-73) 54 +/- 18 (30-87)

REC (%) 5,5 +/-2 (3,2-8,5)



NASH =1, X =1, AVB =1 Cp g/L (0,18-0,32) 0,20 +/-0,06

(0,11-0,27) Cp ≤ 0,15 g/L 2/13 (15%) Cu total µg/L (880-1200)

1002 +/- 267 (670-1560)

Cu EXC µg/L (39-73) 54 +/- 18 (30-87)

REC (%) 5,5 +/-2 (3,2-8,5)


CA 92 – Etude du cuivre échangeable dans les hépatopathies cirrhotiques non Wilsoniennes

S El Balkhi, J Poupon, JM Trocello, F Woimant, N Tinant, V Ozenne

Etiologie Age Cirrhose Cp mg/L (0,18-0,32)

CuEXC µg/L (39-73)

REC

Patient 1 WD (traité) 12,5 Non 0,19 41* 46%

* Sous Trolovol

Patient 2 Cavernome 19 Non 0,13 68 8,5%

Patient 3 Alcool 57 Oui 0,12 31 4,7%

Patient 4 NASH 29 Non 0,15 77 11,2%

Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%

Patient 8 VHC 7 Non 0,13 49 8,8%

Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%

Résultats : Focus FP/FN Cp


CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%



CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%



CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%



CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%



CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%



CuEXC µg/L (39-73)

REC


* Sous Trolovol




Patient 5 X 33 Non 0,12 62 9,1%


Patient 7 VHC 43 Oui 0,11 59 8,5%


Patient 9 VHC 17 Non 0,15 51 6,2%


Cuivre échangeable semble un excellent marqueur pour le diagnostic de WD avec calcul REC (outil discriminant) aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant

Limites : peu de nouveaux diagnostics, pas assez de patients Cp borderline

Nécessite études confirmatives sur grosses cohortes (PHRC) Intérêt dans hépatite aigue sévère ?

Conclusion

Cuivre échangeable semble un bon marqueur pour suivi patient

Études en cours

Merci pour votre attention

[email protected]




272 +/-147 (100-450)

50+/- 142 (-480, 220)

433+/-150 (60-1010)

511+/-249 (0-1240)

Résultats : NCC

NCC µg/L range

NCC μ

g/L

Résultats

Céruloplasmine (0,99)

REC (1,00) CuEXC (0,99)

Documents

Le cuivre échangeable sérique : un nouveau marqueur … · Introduction WD maladie génétique rare (1/30000 naissances) Mutation ATPase 7B Défaut d’excrétion biliaire du cuivre