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Le dpistage nonatal de la mucoviscidose : stratgie et rsultats nationaux

The French nationwide cystic fibrosis newborn screening program: strategy and results

A. Munck1,2*, M. Roussey2,3

1 CRCM Pdiatrique, CHU Robert Debr, AP-HP, 48, boulevard Srurier, 75019 Paris, France 2 AFDPHE, 38 rue Cauchy, 75015, Paris, France 3 CRCM Pdiatrique, CHU Rennes, Universit Rennes I, Rennes, France

Article

2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.Archives de Pdiatrie 2008;15:S1-S6

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* Auteur correspondant. e-mail : [email protected]

Dpistage en maternit

SummaryIn 2002 France implemented a nationwide newborn screening program for cystic fibrosis (CF). The strategy combined immunoreactive trypsinogen and, in case of a value over the cut-off level, DNA analysis in dried blood samples at day 3.Data were centralized and periodically analyzed thus maintaining the percentage of samples requiring mutation analysis (0.6%), limiting the number of false-positive cases (0.1%) without increasing the number of false-negative cases (3.2%).3.527.353 infants were screened between 2002 and 2006. The overall cystic fibrosis incidence was 1/ 4136 with a wide range of regional variations.Dilemma case presentation occurred for 14 % of the patients; an European working group is actively working on this topic, attempting to establish a consensus on the adequate procedures.Cystic fibrosis newborn screening is feasible all over a nation but needs a strong organization from maternity wards to CF care centers. 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

RsumLe dpistage nonatal (DNN) de la mucoviscidose est devenu national en 2002. La stratgie associe au dosage de la trypsine immunoractive 3 jours de vie, la recherche des mutations les plus frquentes du gne CFTR pour les spcimens dont la valeur est au dessus du seuil ds lors que le consentement parental pour ltude de lADN a t obtenu la maternit.La centralisation des donnes a permis dadapter lorganigramme en vue de respecter le nombre de nouveau-ns suspects (0,6 %), limiter le nombre de faux positifs (1 ) sans majorer le nombre de faux ngatifs (3,2 %).Entre 2002 et 2006, 3 527 353 nouveau-ns ont bnfici du dpistage. Lincidence globale de la maladie est de 1/4136 (IC 95 % : 1/3840-1/4480) avec dimportantes variations rgionales.La prsence de formes frontires de mucoviscidose concerne 14 % des dpists, posant des problmes diagnostiques et pronostiques pour lesquels un groupe de travail europen essaie dharmoniser les procdures.Le DNN de la mucoviscidose est possible sur lensemble dun pays mais ncessite une organisation rigoureuse de tous les intervenants, des maternits jusquaux Centres de Ressources et de Comptences de la Mucoviscidose (CRCM). 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Mucoviscidose, Dpistage nonatal, Centres de ressources et de comptence

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A. Munck et al. Archives de Pdiatrie 2008;15:S1-S6

La mucoviscidose est la plus frquente des maladies autosomiques rcessives graves affectant la popula-tion caucasienne ; son incidence est value 1/3500 naissances en France [1]. Le diagnostic en est souvent retard car les symptmes rvlateurs sont varis et peu spcifiques.Le dpistage nonatal (DNN) fait encore lobjet de controver-ses ; le bnfice moyen terme sur le plan nutritionnel est bien dmontr ds lors que lenfant dpist est suivi dans un centre spcialis, cependant le bnfice sur le plan res-piratoire long terme nest pas prouv. La gnralisation du DNN sur lensemble de la France en 2002 sest accompagne de recommandations de suivi de lenfant dpist dans des centres de soins que les autorits de sant ont officialiss et dnomms Centres de Ressources et de Comptences de la Mucoviscidose (CRCM). Renforant la position franaise davoir lanc ce dpistage, le CDC a pris position en 2004 en faveur de lextension du DNN tous les tats amricains sur la base de bnfices modrs associs un faible risque dltre [2].

1. Avantages, inconvnients du dpistage nonatal : les donnes de la littrature

Seules deux tudes de la littrature sont randomises. Ainsi les cohortes du Wisconsin [3] ont t suivies prs de 14 ans avec un bnfice du DNN sur le plan nutritionnel mais non dmontr sur ltat respiratoire. Deux biais importants pouvaient en avoir sous estim le bnfice : la mutation F508del (svre) plus souvent identifie parmi les dpists ainsi quune frquence accrue dacquisition de Pseudomonas aeruginosa lie des mesures insuffisantes de sgrgation des patients en fonction du statut bactriologique. Lautre tude, anglaise [4], ne retrouvait ni bnfice nutritionnel ni pulmonaire mais la dure de suivi tait trop courte (5 ans) et le suivi des enfants non protocolis dans des services non spcialiss.Dautres tudes de type observationnel comparant un groupe dpist un groupe contrle soit historique (Australie), soit gographique (Italie, France) donnaient des rsultats contradictoires ; le bnfice nutritionnel est retrouv dans les tudes de Mc Kay et al. [5], Mastella [6], Siret et al. [7], Brouard et al. [8], tandis que le bnfice respiratoire, retrouv pour ltude australienne [5], ntait pas mis en vidence pour les tudes franaises [7,8].Le DNN valu partir des donnes provenant de registres [9] na pas montr de bnfice nutritionnel ou respiratoire aprs correction des facteurs confondants.Jusqu prsent aucune tude mthodologiquement rigou-

reuse na pu montrer un impact sur lesprance de vie en raison du faible nombre de dcs sur les priodes de suivi et de la multiplicit des facteurs confondants.Quelques tudes sur le retentissement psychologique du DNN rvlaient que les parents denfants atteints de mucovis-cidose pour lesquels le diagnostic a t prcoce (< 3 mois de vie) semblaient percevoir de faon moins ngative la priode prcdant le diagnostic et accorder une confiance accrue au milieu mdical [10]. Il faut noter galement pour ces familles, la possibilit dun conseil gntique et dun diagnostic pr-natal plus prcoce [11] ; enfin il na pas t montr dimpact psychologique ngatif sur les relations parents-enfants [12].Les effets potentiellement ngatifs du DNN sont lis aux cas de faux positifs gnrs par tous les programmes de dpis-tage, source danxit particulirement marque pour cette maladie mdiatise et encore incurable [13], mme si ltude de Parsons et Bradley [12] a rvl que linformation sur le statut dhtrozygote sain est considre comme essentielle pour les familles sans stigmatisation de lenfant concern. De plus, un test de dpistage nest pas un test diagnostique et tous les enfants atteints de mucoviscidose ne sont pas reprs, il faut accepter un pourcentage de faux ngatifs et recueillir avec prcision ces donnes. Enfin, il faut voquer la difficult de communication des rsultats aux familles lors de formes de mucoviscidose dites frontires pour lesquelles lincertitude concernant le diagnostic et le pronostic peuvent engendrer incomprhension, anxit et dtresse dautant que les avis pris auprs de diffrentes quipes peuvent diverger [14].

2. Critres OMS de Wilson et Jungner [15] et mucoviscidose

La mucoviscidose runit les principaux critres dcrits en 1968 requis pour la mise en place dun DNN : maladie connue, grave, frquente, pour laquelle on dispose dun test de dpistage fiable, simple, accept par la population et dun cot raisonnable, dont la confirmation du diagnostic repose sur des mthodes de certitude. Il manque un critre essentiel savoir un traitement efficace curatif. Lamlioration du pronostic nutritionnel et respiratoire et celle de la qualit de vie du patient sont troitement lies la prise en charge par des centres de soins multidisciplinaires [16,17] qui suivent des cohortes importantes.La mise en place du DNN lchelon national a t laboutis-sement de discussions de plusieurs annes entre lAssociation franaise pour le dpistage et la prvention des handicaps de lenfant (AFDPHE) [18] qui a pour charge lorganisation des autres dpistages nonatals, la Caisse Nationale dAssurance

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Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS) qui finance les dpistages, les mdecins spcialistes et les associations de patients qui ont apport leur dynamisme. Coupl ce dpistage nonatal, de faon spcifique, la prise en charge du nouveau-n dpist est assure exclusivement par les CRCM dont la cration a t ralise sous lgide du Ministre de la Sant (circulaire DHOS OPRC/2001 n 502, 22 octobre 2001).

3. Centres de ressources et de comptences de la mucoviscidose (CRCM) [19]

Les CRCM sont constitus dquipes multidisciplinaires mdicales (pdiatre, pneumologue, gastro-entrologue, ORL, gnticien, endocrinologue) et paramdicales (infir-mire coordinatrice, psychologue, kinsithrapeute, assis-tante sociale, ditticienne) assurant la prise en charge du patient au sein de lhpital et dans son environnement quotidien. Les CRCM pdiatriques suivent un minimum de 50 enfants par centre et leurs fonctions sont : i) confirmer et expliquer le diagnostic de mucoviscidose ; ii) assurer le conseil gntique ; iii) prendre en charge le suivi thrapeutique ; iv) dvelopper la coordination en rseau de soins ; v) faire lducation des diffrents intervenants ; vi) participer lactivit de recherche clini-que ; vii) valuer lefficacit de lorganisation dans sa globalit. Il y a 49 CRCM en France (dont deux sur lIle de la Runion), 37 sont pdiatriques ou mixtes.

4. Mise en place et stratgie du dpistage nonatal

la maternit, une information sur le DNN est donne aux parents (document AFDPHE 3 jours, lge du dpistage ) et le consen-tement clair autorisant ltude de lADN spcifique au gnotypage CFTR (Dcret n 2000-570 du 23 juin 2000) port au dos du carton de prlvement, est demand pour lensemble des nouveau-ns.Le DNN repose sur deux tapes associant le dosage de la trypsine immunoractive (TIR) 3 jours de vie (soit 72 heures aprs la naissance) la recherche - sur le mme chantillon de sang sch - des mutations les plus frquentes du gne CFTR pour les spcimens ayant une TIR suprieure au seuil. De

plus en labsence de mutation retrouve ou de consentement parental, un nouveau prlvement est ralis vers J21 pour un nouveau dosage de TIR.Les laboratoires rgionaux (un par rgion) ralisent le dosage de la TIR par deux techniques valides, soit radio-immuno-logie (RIA-Gnost Trypsin, CIS bio international, France), soit immunofluorimtrie (Auto Delfia Neonatal IRT, Wallac Oy Finland). Neuf laboratoires inter-rgionaux sont responsa-bles de la recherche des mutations sur le gne CFTR par le Kit Elucigen CF 30 Orchid ARMS PCR amplification1 qui permet de dtecter au moins 80 % des mutations de la population slectionne [20].La commission technique mandate par lAFDPHE centralise tous les rsultats biologiques. Elle a un rle dterminant dans le choix des techniques et leur validation, le suivi des rsultats afin de reprer les drives lies la technique ou un labora-toire. Cette analyse permet de proposer des changements de seuils afin doptimiser le DNN en rduisant les faux positifs sans majorer les faux ngatifs.Lorganigramme du DNN (fig. 1) prvoit une valeur seuil de TIR J3 dtermine sur les donnes des rgions franaises ayant dbut ce dpistage il y a plus de 10 ans afin de slec-

1 Mutations recherches par le Kit Elucigen dans le cadre du dpistage nonatal de la mucoviscidose (Kit CF30) : F508del ; I 507del ; 1078delT, 1717-1 G>A ; 2183AA>G ; 3659delC ; 3849+10kbC>T ; 621+1G>T ; A455E ; E60X ; G542X ; G551D ; N1303K ; R1162X ; R117H ; R334W ; R347P ; R553X ; S1251N ; W1282X ; 1811+1.6kbA>G ; 2789+5G>A ; 3120+1G>A ; 3272-26A>G ; 394delT ; 711+1G>T ; G85E ; Y1092X ; Y122X ; W846X.

Dosage TIR-J3

TIR-J3 r seuil (0,5 %)

tude de gne CFTR

1 mutation 2 mutations 0 mutation *

CRCM Test de la sueur TIR-J21 r seuil

Anormal Normal

Prise en charge de

la maladie

Conseil gntique si 1 mutation

STOP

Contrle TI R-J21

TIR-J21 < seuil

Absenceconsentement

TIR-J3 < seuil

* Prio de 3 : et si TIR-J3 > 100 g/ l

Figure 1. Organigramme du dpistage nonatal de la mucoviscidose

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tionner 0,5 % de nouveau-ns suspects [21,22]. La valeur seuil de 60 g/l (premire priode) a t remonte 65 g/l (deuxime priode) pour maintenir cet objectif. Les spcimens au-dessus de la valeur seuil sont adresss au laboratoire de biologie molculaire en prsence du consentement parental.Les rsultats sont transmis au mdecin prescripteur de lasso-ciation rgionale qui contactera le mdecin du CRCM :

lors de 2 mutations identifies, le nouveau-n est convo-qu au CRCM pour un test de la sueur (TS) qui confirmera le diagnostic de la maladie ;

en cas dune mutation identifie, le nouveau-n est convo-qu galement demble au CRCM. Soit il est porteur dune autre mutation hors Kit dpistage et son TS sera anormal et le diagnostic de mucoviscidose est alors port, soit il sagit dun faux positif htrozygote simple pour lequel le TS sera normal.Enfin en labsence de mutation identifie ou de consente-ment parental, un contrle de TIR vers J21 est ralis par le mdecin traitant ou la maternit. Lorsque la valeur dpasse le seuil (30 g/l puis 40 g/l), lenfant est adress au CRCM. En raison du nombre trs faible de malades au sein de cette cohorte sans mutation dtecte, la commission technique a restreint cette procdure aux spcimens dont la TIR J3 tait 100 g/l (troisime priode).

5. Rsultats du dpistage depuis sa gnralisation

Le programme national a t mis en place progressivement ds laccrditation du CRCM concern et toutes les rgions (et lIle de la Runion) le pratiquent depuis le deuxime trimestre 2003.

5.1. Les rsultats globaux

Parmi les 3 527 353 nouveau-ns qui ont bnfici du dpis-tage jusquau 31 dcembre 2006, 23 150 (0,65 %) ont eu un dosage de TIR lev et la recherche des principales mutations du gne CFTR a t ralise pour 98 % dentre eux.Les modifications de seuils de TIR et dorganigramme ont permis de maintenir le pourcentage de nouveau-ns sus-pects autour de 0,6 %, de plus le pourcentage de contrles de TIR J21 pour les nouveau-ns sans mutation identifie (en incluant ceux pour lesquels le consentement parental ntait pas sign) est pass de 7,3 1,2 et le pourcentage de TS de 1,4 0,1 sans modification de lincidence au cours des trois priodes (rsultats AFDPHE).

5.2. Les nouveau-ns adresss au CRCM

Parmi les 2547 ayant 1 ou 2 mutations du Kit CF30, 2393 ont t vus au CRCM pour un test de la sueur ; 610 avaient 2 muta-tions, 1783 avaient 1 mutation et le diagnostic de mucovisci-dose a t confirm pour 177 (10 % des porteurs dune seule mutation du kit). Les nouveau-ns ayant une mutation CFTR et un TS normal taient des htrozygotes porteurs sains pour lesquels un conseil gntique a t recommand.Mille trois cent quatre-vingt-quinze nouveau-ns sans muta-tion du Kit CF30 (ou en labsence de consentement parental) ont t adresss au CRCM et le diagnostic de mucoviscidose a t retenu pour 21 dentre eux.

5.3. Les nouveau-ns atteints de mucoviscidose

Le diagnostic a t port pour 808 enfants soit 1/4365 naissances.Lge mdian la premire consultation au CRCM (hormis les ilus mconiaux) tait de 35 jours [29-46]. Dj 51 % des nourrissons taient symptomatiques : symptmes digestifs (67 %) et/ou hypotrophie (42 %), et/ou symptmes respiratoires (24 %) ; il y avait 95 cas (11,7 %) dilus mconial et 33 diagnostics antnatals. Le poids mdian la naissance tait de 3150 g [2810-3450] et le taux de prmaturit de 9,2 %. Des jumeaux ont t diagnostiqus chez 4 familles.La mutation F508del a t trouve sur 85 % des 1616 allles et 41 % des patients sont homozygotes F508del. La mutation R117H tait la seconde mutation la plus frquente (79 allles ; 73 patients, 9 %). Le kit CF30 dtecte 86 % des mutations. On a identifi 167 mutations diffrentes suite au screening exhaustif du gne et seuls 7 allles ne sont pas encore identifis.

5.4. Les faux ngatifs

Les patients diagnostiqus en dehors du dpistage nonatal sont reprs par des questionnaires annuels adresss tous les CRCM. Ainsi ont t identifis 32 autres cas ns jusquau 31 dcembre 2005 : 10 patients ayant eu un ilus mconial (pour lesquels la TIR J3 tait en dessous du seuil, comme cela est classiquement dcrit), un frre jumeau dun nouveau-n dpist malade, tous pris en charge ds la naissance et 21 patients diagnostiqus sur des symptmes cliniques, ces der-niers constituant la cohorte des faux ngatifs du dpistage. Au sein de cette cohorte, il y avait trois erreurs humaines et 18 valeurs de TIR au dessous des seuils (seuls trois cas sont directement lis aux changements dorganigramme). Lge mdian au moment du diagnostic tait de 10,5 mois [2,7-30] si bien quil est ncessaire davoir un recul dau moins 1 anne par rapport la priode dtude. Le calcul du pourcentage

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de faux ngatifs prsent dans cet article a t ralis sur la cohorte dpiste au 31 dcembre 2005 (n = 625) et il est de 3,2 %.

5.5. Incidence globale

En incluant les faux ngatifs lincidence globale de la muco-viscidose est alors de 1/4136 (IC 95 % : 1/3840 1/4480) avec de grandes variations rgionales allant de 1/2749 en Bretagne 1/7077 en Midi Pyrnes.

5.6. Le problme des formes frontires de mucoviscidose

Des difficults diagnostiques et pronostiques apparaissent lorsquil est mis en vidence une mutation dite modre a priori dominante par rapport une mutation classique de la maladie. La mutation modre peut appartenir au kit CF30 ou tre dcouverte lors de ltude exhaustive du gne qui com-plte un TS intermdiaire aprs dcouverte dune mutation du Kit CF30 ou sur une hypertrypsinmie persistante [23]. Cette situation nest pas rare puisquelle concerne 14 % des DNN positifs : cest la mutation R117H, contenue dans le Kit CF30 qui est la plus souvent en cause posant la question de son maintien dans ce kit [24].Le suivi de ces enfants montre globalement quils voluent favorablement, mais plusieurs observations avec ces mmes mutations modres sont rapportes dans la littrature avec des volutions classiques de mucoviscidose [25,26], rendant ainsi difficile un pronostic a priori. Cette incertitude peut entrai-ner chez les parents incomprhension et anxit dautant que les avis pris auprs des diffrentes quipes peuvent diverger.La finalit du DNN est bien celle de dpister des nouveau-ns qui seront malades. Lintroduction de ltude du gne a certes amlior la sensibilit du test de dpistage mais lutilisation dun deuxime marqueur biochimique, la pancreatitis asso-ciated protein (PAP), couple au dosage de la TIR sur le mme carton de prlvement, pourrait tre utile, en diminuant signifi-cativement la recherche des mutations CFTR. On nidentifierait plus les nouveau-ns avec des mutations modres associ un TS normal ni les htrozygotes sains. Les rsultats sont encourageants, mais ltude mrite dtre prolonge avant une validation dfinitive [27].

6. Conclusion

Le DNN de la mucoviscidose est possible sur lensemble dun pays mais ncessite une organisation rigoureuse de tous les

intervenants partir des maternits jusquaux CRCM. Lana-lyse centralise des rsultats par lAFDPHE permet dadapter lorganigramme en vue de respecter le nombre de nouveau-ns suspects (0,6 %), limiter le nombre de faux positifs (1 ) sans majorer le nombre de faux ngatifs (3,2 %).

Remerciements

Nous remercions les maternits, les laboratoires de biologie, les associations rgionales, les mdecins des CRCM qui participent toutes les tapes du dpistage nonatal de la mucoviscidose. Remerciements Elise Houssin, technicienne dtudes cliniques lAFDPHE.

Conflits dintrts : aucun.

RfrencesFarriaux JP, Dorche C, Travert G. Cystic fibrosis: what is the inci-dence? Arch Fr Pediatr 1993;50:540-1.Grosse SD, Boyle CA, Botkiu JR et al. Centers for Disease Control and Prevention. Newborn screening for cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and recommendations for state newborn screening programs. MMWR Recomm Rep 2004;53:1-36.Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutri-tion and improves long-term growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics 2001;107:1-13.Chatfield S, Owen G, Ryley HC, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Wales and the West Midlands: clinical assessment after five years of screening. Arch Dis Child 1991;66:29-33.McKay KO, Waters DL, Gaskin KJ. The influence of newborn scree-ning for cystic fibrosis on pulmonary outcomes in new South Wales. J Pediatr 2005;147:S47-50.Mastella G, Zanolla L, Castellani C, et al. Neonatal screening for cys-tic fibrosis : long-term clinical balance. Pancreatology 2001;1:531-7.Siret D, Bretaudeau G, Branger B, et al. Comparing the clinical evol-ution of cystic fibrosis screened neonatally to that of cystic fibrosis diagnosed from clinical symptoms: a 10-year retrospective study in a French region (Brittany). Pediatr Pulmonol 2003;35:342-9.Brouard J, Lecoq I, Viel JF, et al. Evaluation of diagnosis and follow-up in screened children with cystic fibrosis in Normandy. Arch Pediatr 2001;8(suppl 3):603-9.Sims EJ, McCormick J, Mehta G, et al. UK CF Database Steering Committee. Newborn screening for cystic fibrosis is associated with reduced treatment intensity. J Pediatr 2005;147:306-11.Merelle ME, Huisman J, Alderden-van der Vecht A, et al. Early versus late diagnosis: psychological impact on parents of children with cystic fibrosis. Pediatrics 2003;111:346-50.Kharrazi M, Kharrazi LD. Delayed diagnosis of cystic fibrosis and the family perspective. J Pediatr 2005;147:S21-5.Parsons EP, Bradley DM. Psychological issues in newborn screening for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2003;4:285-92Tluczek A, Koscik RL, Farrell PM, et al. Psychological risk associated with newborn screening for cystic fibrosis: parents expe-rience while awaiting the sweat-test appointment. Pediatrics 2005;115:1692-703.Roussey M, Le Bihannic A, Scotet V, et al. Neonatal screening of cystic fibrosis: diagnostic problems with CFTR mild mutations. J Inherit Metab Dis 2007;30:613. Epub 2007 Jul 12.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

S6


Wilson JMG, Jungner F. Principles and Practice of Screening for Disease (Public Health Papers N 34). World Health Organization, Geneva, 1968.Mahadeva R, Webb K, Westerbeek RC, et al. Clinical outcome in relation to care in centres specialising in cystic fibrosis: cross sectional study. BMJ 1998;316:1771-5.Merelle ME, Schouten JP, Gerritsen J, et al. Influence of neonatal screening and centralized treatment on long-term clinical outcome and survival of cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2001;18:306-15.Farriaux JP, Vidailhet M, Briard ML, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis: France rises to the challenge. J Inherit Metab Dis 2003;26:729-44Rault G, Roussey M, Desrues B, et al. Organisation du centre de soins. Arch Pediatr 2001;8:802-17.Claustres M, Guittard C, Bozon D, et al. Spectrum of CFTR mu-tations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mutat 2000;16:143-56.Frec C, Verlingue C, Parent P, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis: result of a pilot study using both immunoreactive tryp-sinogen and cystic fibrosis gene mutation analyses. Hum Genet 1995;96:542-8.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Travert G, Wursteisen B. Dpistage nonatal de la mucoviscidose. Proceedings of the international conference on neonatal scree-ning for cystic fibrosis. Caen, France, sept 10-11, 1998, Caen, Presses Universitaires de Caen (1999).Parad RB, Comeau AM. Diagnostic dilemmas resulting from the immunoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn scree-ning algorithm. J Pediatr 2005;147(Suppl3):S78-82.Scotet V, Audrzet MP, Roussey M, et al. Immunoreactive trypsin/DNA newborn screening for cystic fibrosis: should the R117H variant be included in CFTR mutation panels? Pediatrics 2006;118:1523-9.OSullivan BP, Zwerdling RG, Dorkin HL, et al. Early pulmonary manifestation of cystic fibrosis in children with the DeltaF508/R117H-7T genotype. Pediatrics 2006;118:1260-5.Lording A, McGaw J, Dalton A, et al. Pulmonary infection in mild variant cystic fibrosis: implications for care. J Cyst Fibros 2006;5:101-4.Sarles J, Berthezene P, Le Louarn C, et al. Combining immunoreac-tive trypsinogen and pancreatitis-associated protein assays, a method of newborn screening for cystic fibrosis that avoids DNA analysis. J Pediatr 2005;14:302-5.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

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