© Masson, Paris_ A R T I C L E Ann. Fr. Anesth. Rdanim., 1 : 387-392, 1982. O R I G I N A L

Le lab6talol : nouvel agent hypotenseur en chirurgie de l'oreille moyenne

Etude h 6 m o d y m a n i q u e per-opdratoire

Labetalol • a new hypotensive agent in the middle ear surgery

A p e r o p e r a t i v e h a e m o d y n a m i c study.

D. BERTRAND *, D. GUYON * (t), T. MADAY *, M.C. LAXENAIRE *

• Ddpartement d'Anesthdsiologie (pr M.C. Laxenaire), H6pital Central, 29, avenue du Marichal-de-Lattre-de-Tassigny, Case Officielle n ° 34, F 54037 Nan£v Cedex

RI~SUMI~ : Les auteurs ont 6tudi6 les effets hypotenseurs d'un cx- et [3-bloquants, le lab6talol, utilis6 en chirurgie otologique pour r6duire le saignement chez 15 patients anesth6si6s avec une narconeuroleptanalgdsie (drop6ridol, fentanyl et Alfat6sine). Les contr61es h6modynamiques concernent la pression art6rielle radiale systolique et diastolique, la fr6- quence cardiaque, le d6bit cardiaque mesur6 par thermodi- lution, le volume d'6jection systolique, les rdsistances artd- rielles syst6miques et le travail ventriculaire gauche. Ces mesures sont rdalisdes avant l 'injection de lab6talol, puis toutes les cinq minutes durant l'administration du produit et en fin d'anesth6sie.

Les rdsistances art6rielles s'effondrent de 134 _+ 36 112 + 27 kPa . 1 -~ . s (--13 p. 100, p <0,001), provoquant une chute de tension art6rielle systolique de 13,8 + 1,6 12 + 0,4 kPa (--13,5 p. 100, p <0,001), et diastolique de 9,1 + 1,1 kPa a 7,6 _ 1,2 kPa (--16 p. 100, p <0,001). La fr6quence cardiaque passe de 1,6 + 0,3 Hz a 1,5 + 0,1 Hz (--8 p. 100, p <0,05). Les index cardiaque et systolique varient peu, le travail ventriculaire diminue de 0,12 + 0,04 0,09 + 0,03 J . s ~ ( - -14 p. 100, p <0,01), tandis que le saignement est rdduit de faqon satisfaisante. La tension artdrielle se normalise en fin d'intervention, la frdquence cardiaque apr~s une heure environ.

Ce travail montre que le labdtalol est hypotenseur par effets tx- et [3-bloquants. Ceux-ci se manifestent environ cinq minutes

apr6s la premiere injection; l 'effet ~ est pr6dominant, plus rapidement r6solutif que l 'effet [3.

ABSTRACT : The hypotensive effects of an alpha and beta blocker, labelatol, were studied. It was used to reduce the bleeding in 15 patients undergoing ear surgery under narconeu- roleptanalgesia (droperidol, fentanyl and Althesin). Haemo- dynamic measurements included systolic and diastolic blood pressure, heart rate, cardiac output, stroke volume, total peripheral resistances and left ventricular work. These measu- rements were carried out before the injection of labetalol, then every five minutes during its administration, and at the end of the anaesthetic period. The total peripheral resistances fell from 134 + 36 to 112 + 27 k P a . 1 -~ . s (--13 p. 100, p <0.001), giving a fall in the systolic arterial blood pressure from 13.8 + 1.6 to 12 + 0.4 kPa (--13.5 p. 100, p <0.001) and in the diastolic arterial blood pressure, from 9.1 +__ 1.1 kPa to 7.6 + 1.2 kPa ( - - 16 p. 100, p <0.001). The heart rate changed from 1.6 + 0.3 Hz to 1.5 + 0.1 Hz ( - - 8 p. 100, p <0.05). The cardiac and systolic indices varied little, and the left ventricular work diminished from 0.12 __, 0.04 to 0.09 + 0.03 J . s -~ ( - - 14 p. 100, p <0.01); the bleeding was reduced satisfactorily. The arterial blood pressure returns to normal at the end of the operation, and the heart rate after about an hour. This study shows that labetalol is hypotensive by alpha and beta blockade. These are manifest about five minutes after the first injection; the alpha block predominates, but it disappears more rapidly than the beta block.

rexte re~u le 17 mars 1982, accept6 par le Comit6 scientifique le 23 juillet 1982. Tirds d part : M.C. Laxenaire, adresse ci-dessus.

ANN. FR. ANESTH. RI~ANIM., 4, 1982. 28

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I N T R O D U C T I O N

La chirurgie de l 'oreille moyenne est une chirurgie minutieuse r6alis6e sous microscope, imposant un champ op6ratoire aussi exsangue que possible. De nombreux produits, d6jh connus comme antihyperten- seurs (trim6taphan, nitroprussiate de soude, nitrogly- c6rine) ont 6t6 utilis6s pour obtenir ce r6sultat, ajoutant leur effet vasopl6giant h ceux de la posture ' association dont l'int6rSt a 6t6 soulign6 d~s 1948 par Griffiths et Gillies (12). En 1951, Enderby et Palmore (8) proposent l ' injection d 'un gangliopl6gique, le trim6taphan, puis Enderby (1952) (9) publie l 'ann6e suivante, les premieres observations cliniques d'hypotension contr616e avec ce produit, tandis que Merle d 'Aubign6 et Kern (1951) (18) introduisent cette nouvelle technique en France. Mais d6jh apr~s quatre ans d'utilisation, lors d 'un colloque sur l 'hypotension, Lassner et du Bouchet (1955) (16) insistent sur 1' ~ inertie ~ de cet agent et sa lenteur de r6versibilit6. Depuis, certaines 6tudes h6mo- dynamiques ont montr6 une incidence n6faste sur le d6bit cardiaque (17) qui n 'est cependant pas retrouv6e par t ous l e s auteurs (21).

La recherche de nouveaux produits conduit alors l ' introduction du nitroprussiate de soude en 1962 par Moraca et collaborateurs (19). Son emploi soul6ve de nombreux espoirs, malheureusement mod6r6s depuis par la toxicit6 de ses m6tabolites qui limite son utilisation (25). La nitroglyc6rine, utilis6e en hypotension contr616e pour la premiere fois en 1978 par Chesnut et collabora- teurs (2) et Fahmy (1978) (10), ne pr6sente pas ces inconv6nients mais parait moins puissante. La r6sistance de certains sujets sympathicotoniques (5) h l 'hypotension et les tachycardies r6actionnelles ff6quemment rencon- tr6es avec les pr6c6dents produits, ont conduit divers auteurs ~ utiliser le lab6talol *. Ses propri6t6s h6mody- namiques (11)" blocage 0¢ provoquant une chute des r6sistances vasculaires avec hypotension, tandis que le blocage [~ empSche l 'augmentation de d6bit cardiaque qui pourrait r6sulter d 'une 616vation de fr6quence, semblent int6ressantes en hypotension contr616e (5, 6, 7, 13, 14, 15, 20, 22, 23). Son action prolong6e pourrait lui r6server certaines indications lors d'interventions de longue dur6e. Pour juger de son efficacit6 et de son retentissement h6modynamique, ses effets sont 6tudi6s dans une s6rie homog~ne de 15 sujets anesth6si6s pour subir une chirurgie fonctionnelle de l 'oreille moyenne.

des volontaires et ont 6t6 inform6s de la surveillance h6modynamique r6alis6e en per-op6ratoire. Leur poids varie de

47 ~ 84kg (61 + 9kg) et leur taille de 1,55m 5 1,82 (1,67 m + 0,7). Ils subissent une chirurgie de l'oreille moyenne durant 102 + 30 minutes. L'anesth6sie g6n6rale est induite h l'aide de 15 7t 20 mg de drop6ridol, 0,1 ~ 0,2 mg de fentanyl, la narcose est entretenue h l'Alfat6sine administr6e en perfusion (324 + 54 mg) et l'analg6sie par des r6injections de 0,1 mg de fentanyl toutes les 20 minutes. Apr6s intubation trach6ale r6alis6e sous anesth6sie locale (lignocaine 5 p. 100) le patient est ventil6 par un respirateur R.P.R. (f = 13; VT = 463 + 82 ml) avec un m61ange a part 6gale de protoxyde d'azote et d'oxygbne.

Lorsque le malade est en 6tat stable, la premiere mesure est r6alis6e. Le lab6talol est administr6 10 minutes apr~s le d6but de l'anesth6sie h la dose de 20 ~ 25 mg en injection intraveineuse directe (380 + 64 txg . kg -~) en d6but d'inter- vention, deux a trois r6injections de 10 mg sont r6alis6es toutes les cinq minutes jusqu'h r6duction du saignement au niveau du champ op6ratoire. La normoventilation est contr616e par capnographie L, mesure des gaz du sang 2 et de l'6quilibre acidobasique. L'61ectrocardiogramme et la pression art6rielle mesur6e par voie sanglante 3 sont enregistr6s en permanence 4,

Le d6bit cardiaque est 6valu6 par thermodilution 5, les autres param6tres h6modynamiques sont calcul6s :

d6bit cardiaque (1 _ min -l) Index cardiaque =

surface corporelle (m 2)

Index systolique = volume d'6jection systolique (ml) surface corporelle (m 2)

La pression de l'oreillette droite, n6cessaire au calcul des r6sistances, n'a pas 6t6 mesur6e dans cette s6rie. Burton (1968) (1) la situe au voisinage de z6ro. Chez des sujets parfaitement sains, n'augmentant pas leur pr6charge et en hypotension, il est logique de la consid6rer comme nulle et d'utiliser la formule suivante, d'autant que seules les variations relatives sont prises en consid6ration pour chaque malade '

R6sistances art6rielles syst6miques =

(dynes . s . cm -s) T--A × 80 (mmHg)

d6bit cardiaque (1 . min -1)

Travail ventriculaire gauche = TA x d6bit cardiaque. Les mesures sont pratiqu6es avant hypotension : tO, puis

routes les cinq minutes apr~s chaque injection (tl, t2, t3, et t4) et en fin d'intervention (t5). Les r6sultats sont exprim6s en valeurs moyennes + erreur moyenne (SEM) et l'appr6ciation statistique est r6alis6e par le test ~, t ~ de Student appliqu6 aux s6ries appari6es.

MATI~RIEL ET MI~THODE

Cette 6tude, clinique et h6modynamique, concerne 15 patients, six femmes et neuf hommes ~g6s de 15 ~ 53 ans (29 + 11,5 ans) en bon 6tat g6n6ral. Ces malades sont tous

* Trandate : lab6talol, Laboratoires Glaxo.

i Capnographe Godart. 2 Appareil Radiometer ABL 2. 3 Jauge de contrainte Bentley. 4 Electrocardioscope Tektronix 412. s Cath6ter de Swan-Ganz n" 7. Appareil Devices: Cardiac Ouput Computer 3750.

- - 3 8 9 -

RI~SULTATS

Cliniquement, les malades restent roses, chauds, secs, le saignement se tarit de fa~on appr6ciable 15 minutes environ apr6s la premiere injection. Son 6valuation ne peut malheureusement ~tre laiss6e qu'?] l 'appr6ciation de l'op6rateur. La normoventilation est affirm6e par la FECO,. = 4 p. 100 en moyenne, la PaO~_ = 31 __+ 6 kPa (233 + 45 mmHg) , la PaCO2 = 5,0 + 0,5 kPa (38 - 4 mmHg) le pH 6tant de 7,42 + 0,03 et les ions HCO] ~a 24 _ 0,3 mmol . 1 -j . La tension art6rielle systolique chute de 13,5 p. 100 (p <0,001) apr6s la premi6re injection (Fig. 1). Les r6injections suivantes ne modi- fient pas la tension art6rielle. En fin d'observation, apr6s deux heures, le patient r6cup6re la tension art6rielle de d6part puisqu'elle augmente de 14 p. 100 (p <0,01)_ La tension art6rielle diastolique diminue de 16 p. 100 (p <0,01) apr6s la premi6re injection. La troisi6me injection accentue cette chute (p <0,05); la valeur initiale de la tension art6rielle diastolique est presque

retrouv6e en fin d'intervention (+ 16 p. 100) (p <0,05) . Le ralentissement ( - - 8 p. 100, p <0 ,05) de la fr6quence cardiaque (Fig. 1) apr6s la premiere injection, traduit l 'effet 13-bloquant du produit. Les doses administr6es ult6rieurement modifient peu la fr6quence, sauf ~ la troisi6me injection ol) la baisse devient significative (p <0,01) . La fr6quence de d6part n 'est pas r6cup6r6e en fin d'intervention mais apr6s une h deux heures. Dans trois cas toutefois, une tachycardie (+ 12 p. 100) a 6t6 observ6e.

Le lab6talol est sans action sur l ' index cardiaque. L' index systolique augmente apr~s la premiere injection (+9 p. 100). Cette augmentation ne devient significative qu'apr~s la troisi~me injection (p <0 ,05) (Fig. 2). Les r6sistances art6rielles syst6miques (Fig. 3) s'effondrent de fa~on trBs significative (p <0 ,01) apr~s la premiere injection (13 p. 100) et remontent en fin d'intervention (+11 p. 100, p <0 ,05) (Fig_ 3). Le travail ventriculaire gauche diminue (Fig. 4) de 14 p. 100 (p <0,01) l 'induction et augmente tr~s significativement (p <0,001) en fin d'intervention (+22 p. 100).

H F.C. (batt .mln.) Hz

110 •

100 1.66

110

100

90~ 12

80-

10

7~-

60. (3

~d

-1.33

m *~rm-

H ~

i.

I.S.

ml~ '~ I m "2

S0 - 0.05

4 0 - 0,04

iiiiiii!ii!i!i!iiiiiiiiiii~

3~]0[,.Lg Kg-1 161 [.Lg.Kg- 152 [.~.Kg -1 ' I " 7 ~ . K g -1

FIG. 1. - - Evolution de la fr~quence cardiaque (F.C.) et de la pression artgrielle (T.A_) avant hypotension (tO), routes les cinq minutes pendant l'administration de lab~talol (tl, t2, t3, t4) et en fin d'intervention (t5). * p <0,05 ** p <0,01 *** p <0,001.

I.C. b'Elm "2 t s_lrn_2

3.21

2 . 8

2 6

2.4

80

J

i t i i i i ~ L i ~1-

3130 ~J~.Kg- 161 [.l~.Kg "1 162 ~g.Kg -1 167 ~g.Kg -1

FIG. 2. - - Evolution de l'index cardiaque (I.C.) et de l'index systolique (I.S.) avant hypotension (tO), toutes les cinq minutes aprEs injection de labEtalol (tl, t2, t3, t4) et en fin d' intervention (t5). *p <0,05)(lire pour l'ordonn6e inf6rieure : 1 . min - l . m-Z).

- - 390 - -

Ras dyne. .1

s.cm" kPa 4 , [

1600 "16C

1408 ,14C

1000 100

j I I i ' ,7

,ot ,,t , , 380qcU:J.K~J -1 161 I¢~.Kg -1 162 ~9.Kg - I 167 ELCJ.Kg -1

t S

FIG. 3. - - Evolution des rdsistances artdrielles syst4miques (Ras) avant hypotension (tO), toutes les cinq minutes apr#s injection de labdtalol ( t l , t2, t3, t4) et en fin d'intervention (t5). * p <0,05 ** p <0,01.

Wvg -1 -1

j,h j.s

500 •

400.

300

1 3 9

0.11

0,08

I I i i t f I

380 ~g,Kg - I 161~g.Kg -1 1 6 2 ~ . K g -1 167 ~Lg.Kg - I

FIG. 4. - - Evolution du travail ventriculaire gauche (Wvg) avant hypotension (tO), toutes les cinq minutes aprOs injection de labdtalol ( t l , t2, t3, t4) et en ,]"in d'intervention (t5).

*** p <0 ,001 ** p < 0 , 0 1 .

DISCUSSION

Ces r6sultats sont difficilement comparables avec ceux de la litt6rature car ils concernent soit des exp6rimenta- tions animales (13), soit des patients 6veill6s ou hypertendus (3, 4), soit des malades endormis selon des protocoles diff6rents. Darts ce travail, la neuroleptanal- g6sie a 6t6 choisie car elle constitue une des techniques les moins d6pressives sur le plan cardiovasculaire (24). Elle permet d'individualiser de fa~on plus pr6cise les modifications h6modynamiques sp6cifiques du lab6talol.

La tol6rance du produit a 6t6 parfaite dans tous les cas; la peau des malades rose, chaude et s6che t6moigne d 'une bonne circulation capillaire.

Les r6sultats ont montr6 que l 'effet h6modynamique du lab6talol d6pend ~ la fois de ses propri6t6s 0~ et [5-bloquantes. L'effet hypotenseur appara~t d6s la cmqui~me minute, essentiellement secondaire h une chute des r6sistances vasculaires, traduisant l'effet o¢-bloquant. Cette diminution s 'accompagne d 'une baisse des tensions art6rielles systolique, diastolique et moyenne, avec 61argissement de la diff6rentielle, reffet sur la tension diastolique ~tant pr6dominant. Cette action cardiovasculaire ne s'accentue pas lors des r6injections ult6rieures. La tension diastolique toutefois accuse une diminution de 7 p_ 100 (p <0,05) ~ la quatri~me injection, probablement en rapport avec l'accentuation de la chute des r6sistances, bien qu'elle ne soit pas elle-meme significative. Le trop petit nombre de cas n 'a pas pennis d'apporter de preuve statistique ~ cette supposition. A la fin de l'intervention les r6sistances art6rielles syst6miques et les tensions art6rielles systo- lique et diastolique retrouvent presque leur valeur de d6part. Elles traduisent la rapide r6versibilit6 de reffet o~. Ces r6sultats peuvent 6tre rapproch6s de ceux obtenus par Clementy et collaborateurs en 1980 (4) chez 19 sujets normotendus 6veill6s. Ces patients, apr6s une injection intraveineuse de 50 mg de lab6talol, pr6sentent une chute tensionnelle de 19 p. 100. Kanto (1980) (14) et Pakkanen et collaborateurs (1979) (20) conseillent sous neuroleptanalg6sie des injections de 0,5 1 m g . kg -~ et obtiennent une chute de tension art6rielle systolique de 18 h 32 p. 100 et diastolique de 8 ?a 20 p. 100, sans grande modification de la fr6quence cardiaque, ce qui leur parait fitre, ainsi qu'~t Cope (6), un avantage int6ressant en chirurgie otologique.

L'effet [3 du lab6talol se manifeste par une chute de la fr6quence de 8 p. 100 (p <0,05) apr6s la premi6re injection, de 3 p. 100 (p <0,01) apr6s la troisi~me injection. Cette action biphasique sur la fr6quence cardiaque avait d6j~ 6t6 not6e par Clementy et collabora- teurs (1980) (4) qui rapportent une diminution de fr6quence cardiaque en deux paliers " 11 p. 100 ~ la deuxibme minute, puis 9 p. 100 ~ la 15 ° minute. Cette neutralisation provisoire de l 'effet [5 serait due ?a une s6cr6tion r6flexe de cat6cholamines luttant contre la chute tensionnelle provoqu6e par reffet c~. Toutefois,

- - 3 9 1 - -

les valeurs de ddpart ne sont pas retrouvdes en fin d ' intervention, ce qui semble prouver la prolongation de l 'effet [3. Certains auteurs (6, 7) prdconisent l 'uti l isation d 'atropine en fin d ' intervention, m6dication vagolytique qui aurait pour but de r6duire la bradycardie; elle n ' a pas 6t6 n6cessaire ici, la frdquence restant supdrieure 1,33 Hz (80 cycles . m i n - l ) . Des tachycardies ont 6t6 ddcrites lors de perfusions intraveineuses de lab6talol, trois cas ont 6t6 retrouvds ici. Peut-6tre existe-t-il chez ces patients un tonus sympathique plus marqu6 avec persistance du r6flexe hypotension-tachycardie ?

La chute de l ' index cardiaque, souvent d6crite darts la littdrature (13, 21, 23) n 'a pas 6t6 nettement retrouv6e. Cope et collaborateurs (1979) (6, 7), Kaufman (1979) (15) et Scott et collaborateurs (1972, 1978) (21, 23) utilisent sous narcose h l 'halothane une dose plus faible que les auteurs prdcddents (20 h 25 mg) identique h celle reque par les patients de cette 6tude. Scott (1978) (23) note une chute de ddbit cardiaque ( - - 1 8 p. 100) non retrouv6e darts cette s6rie, et souligne le r61e potentiali- sateur de l 'halothane et de la ventilation spontan6e. L ' index systolique par contre augmente franchement, surtout ?a la troisi~me injection; cette augmentation est conconSitante de la chute de la frdquence cardiaque. I1 existe d 'ai l leurs une corrdlation significative entre ces deux param~tres (r = 4 , 4 0 , p <0,05) . Scott et colla- borateurs (1978) (23) retrouvent cette augmentation du volume d'djection systolique darts 1/3 des cas, tandis que Gustafson et collaborateurs chez le chien (1981) (13) rapportent une diminution du vo lume d'6jection systolique, mais les doses qu' i ls utilisent sont beaucoup plus importantes_ Au r6veil, l ' index systolique pr6sente une nouvelle augmentation en m6me temps que se normalisent les rdsistances vasculaires et la tension artdrielle. Ces deux derniers param6tres pourraient 6tre responsables de cette 616vation puisque la fr6quence cardiaque reste stable. Le travail ventriculaire gauche est diminu6 comme l ' a soulign6 Gustafson, illustrant l 'effet bdn6fique du produit.

C O N C L U S I O N

L'util isation du lab6talol au cours de ces 15 observa- tions montre une excellente tol6rance clinique sans incidence h6modynamique n6faste, ni per-op6ratoire, ni post-op6ratoire. Les effets o¢ et ~-bloquants sont particu- li6rement marqu6s apr6s la premi6re injection_ La stabilit6 de la fr6quence et de l ' index cardiaques en fin d ' intervention traduit la prolongation de l 'effet [3- bloquant, tandis que l 'augmentation des r6sistances et de la tension art6rielle montre que l 'effet ec-bloquant est plus rapidement r6versible, ce qui a 6t6 6galement constat6 par ailleurs_ Le lab6talol peut ~tre un adjuvant utile associ6 h une anesth6sie peu d6pressive sur le plan myocardique pour r6duire le saignement en chirurgie de l 'orei l le moyenne de longue dur6e.

Remerciements. Nous remercions Monsieur le Professeur Wayoff, Chef de Service de la Clinique O.R.L., de nous avoir permis de r6aliser ce travail darts son Service et le Laboratoire Glaxo qui nous a foumi gracieusement le Jabdtalol.

B I B L I O G R A P H I E

1. BURTON A.C. Physiologie et biophysique de la circu- lation. 1 vol., 227 p. Masson Ed., Paris, 1968.

2. CHESTNUT J.S., ALBIN M.S., GONZALEZ-ABOLA E., NEWFIELD P., MAROON J,C. Clinical evaluation of intravenous nitroglycerin for neurosurgery. J. Neurosurg., 48 : 704-711, 1978.

3. CLEMENTY J., DALLOCCHIO M. Etude h6modynamique du lab6talol (AH 5158) injectable. Mdd. Hyg., 36: 3973- 3974, 1978.

4. CLEMENTY J., DALLOCCHIO M., BRICAUD H. Etude des propridtds 61ectrophysiologiques du labdtalol intraveineux chez des sujets normotendus et hypertendus. Arch. Mal. C~ur, 1: 65-71, 1980.

5. COPE D.H.P. Controlled hypotension using labetalol : its use in resistant cases. Anaesthesia, 34 : 396-397, 1979.

6. COPE D.H.P. Use of labetalol during halothane anaes- thesia. Br. J. Clin. Pharmacol., 8 : 223 S-227 S, 1979.

7. COPE D.H.P., CRAWFORD M.C. Labetalol in controlled hypotension. Br. J. Anaesth., 51 : 359-365, 1979.

8. ENDERBY G.E.H., PALMORE J.F. Controlled hypotension and postural ischemia to reduce bleeding in surgery. Review of 250 cases. Lancet, 1 : 663-666, 1951.

9. ENDERBY G.E.H. Hypotensive anesthesia in surgery. Ann. R. Coil. Surg. Engl., 11 : 310-319, 1952.

10. FAHMY N.R. Nitroglycerin as a hypotensive drug during general anesthesia. Anesthesiology, 49: 17-20, 1978.

11. FARMER J.B., KENNEDY 1., LEVY G.P., MARSHALL R.J. Pharmacology of AH 5158, a drug which blocks oc and {3-adrenoreceptors. Br. J. Pharmacol., 45: 660, 1972.

12. GR1FFITHS H.W.C., GILLIES J. Thoraco lumbar splanchni- cectomy and sympathectomy anesthetic procedure. Anaes- thesia, 3:134-1361 1948.

13. GUSTAFSON C., AHLGREN I., ARONSEN K.F., ROSBERG B. Haemodynamic effects of labetalol induced hypoten- sion in anaesthetized dog. Br. J. Anaesth., 53 : 585-590, 1981.

14. KANTO J., PAKKANEN A., ALLONEN H., KLEIMOLA T., MhkNTYLA R. The use of labetalol as a moderate hypotensive agent in otological operations, plasma eoncentrations after intravenous administration. Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm.. 18: 191-194, 1980.

15. KAUFMAN L. Use of labetalol during hypotensive anaes- thesia and in the management of phaeochromocytoma. Br. J. Clin. Pharmacol., 8 : 2 2 9 S-232 S, 1979.

16. LASSNER J., du BOUCHET N. Colloque sur l'hypotension contr616e. Cah. Anesth., 3 : 287-318, 1955.

17. LAXENAIRE M.C., BORGO J., DENY-BARTHEL M.P., FRIOT J.M., ADAM A., SEMIN M.N. Retentissement h6modynamique de trois techniques d'hypotension contr616e en chirurgie O.R.L. Anesth. Analg. (Paris), 35 : 749-768, 1978.

18. MERLE d'AUBIGNI~ R., KERN E. Chirurgie exsangue par hypotension contr616e. Med. Acad. Chir., 77 : 775-778, 1951.

- - 392 - -

19. MORACA P.P., BITTE E.M., HALE D.E., WASMUTH CE_, POUTASSE E.F. Clinical evaluation of sodium nitroprusside as a hypotensive agent. Anesthesiology, 23: 193-199, 1962.

20. PAKKANEN A., KANTO J. Labetalol as a hypotensive agent in otological operations. Ann. Chir. Gynaecol., 68 : 82-83, 1979.

21. SCOTT D.B., STEPHEN G.W., MARSHALL R.L., JENKINSON J.L., MACRAE W.R. Circulatory effects of controlled arterial hypotension with trimetaphan during nitrous oxide/halothane anaesthesia. Br. J. Anaesth., 44 : 523-527, 1972.

22. SCOTT D.B., BUCKLEY F.P., DRUMMOND G.B., LITTLE- WOOD D,G., MACRAE W.R. Cardiovascular effects of

labetalol during halothane anaesthesia. Br. J. Clin. Pharmacol.. 3 : 817-821, 1976_

23. ScoTT D.B., BUCKLEY F.P., LITTLEWOOD D.G., MACRAE W.R., ARTHUR G.R., DRUMMOND G.B. Circula- tory effects of labetalol during halothane anaesthesia. Anaesthesia, 33 : 145-156, 1978.

24. STOELT1NG R.K., GIBBS P.S., CREASSER C.W., PETERSON C. Haemodynamic and ventilatory responses to fentanyl, fentanyl-droperidol and nitrous oxide in patients with acquired valvular heart disease. Anesthesiology, 42 : 319-324, 1975.

25. VESEY C.J., COLE P.V., LINNEL J.C., WILSON J_ Some metabolic effects of sodium nitroprusside in man. Br. Med. J., 2 : 140, 1974.