le magazine du praticien hospitalier · 2012-10-01 · n° 1 en secteur médical hospitalier public N° 58 – juin / juillet 2012 • 5,34 e le numéro • ISSN 1286-2185 N° 58

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S O M M A I R E

CPPAP n° 1216 T 81023

ISSN n° 1286-2185

Revue diffusée nominativement

à 10 000 exemplaires

IMPRIMERIE : PRINT CONCEPT - AUBAGNE

MAQUETTE : ATELIER EQUIPAGE - MARSEILLE

DIRECTEUR DE LA RÉDACTION : J.-P. LELLOUCH

SERVICE PRESSE : LAURENT DE VILLEPIN

ENQUETES MÉDICALES : ARICK SON LELLOUCH

ESPACE ET DÉVELOPPEMENT : FRANCK BENJAMIN

LES MAITRES D’OUVRAGE ET LES PARTENAIRESD’OFFICIEL SANTÉ FIGURENT EN PAGES 22 ET 23

Actualités hospitalières

Trimestriel n° 58Juin / Juillet 2012

RÉDACTEURS EN CHEF :

DR J.C. PAQUET ET PR PH. ARNAUD

DOSSIER SCIENTIFIQUE :

PR P.Y. MARTIN, DR P. SAUDAN

HOPITAUX DE GENEVE

DIRECTEUR DE LA PUBLICATION :

STEPHAN J.P. LELLOUCH

[email protected]

RÉALISATION : NETCOM MEDICAL

COORDINATION EDITORIALE :

P.E.C (PRESSE EDITION COMMUNICATION SA)

14, BD DU COMMANDEUR – 13009 MARSEILLE

TÉL : 04 96 20 06 06 – FAX : 04 96 20 06 09

4 Editorial Le rendez-vous d’Ajacciopar le Pr Ph. Arnaud, président du SNPHPU,vice-président de la CMH

23 Actualités 5 RReennccoonnttrree eennttrree llaa CCMMHH eett llaa mmiinniissttrree MMaarriissooll TToouurraaiinnee

6 RReeggrroouuppeemmeenntt ddeess hhôôppiittaauuxxentretien croisé avec le Dr M. Guizardet le Dr J.C. Paquet

8 RRééfflleexxiioonnss aauuttoouurr ddeess uunniittééss ddee ssuurrvveeiillllaannccee eett ddee ssooiinnss ccoonnttiinnuusspar le Dr F. Fraisse, président du SNMRHP

13 DDéémmaarrcchhee qquuaalliittéé eett pprraattiiqquuee mmééddiiccaallee eenn 22001122par René Amalberti, HAS

14 EExxpplloorraattiioonn cclliinniiqquuee eett bbiioocchhiimmiiqquuee ddeess ssyynnddrroommeessnneeuurroo--mmééttaabboolliiqquueess cchheezz ll’’eennffaannttpar le Pr F. Moussa et par le Dr D. Doummar,hôpital Armand Trousseau / AHP

19 DDuu tteerrrriittooiirree àà llaa rrééggiioonn,, ppoouurr uunn eexxeerrcciiccee pphhaarrmmaacceeuuttiiqquueeddee pprrooxxiimmiittéé eeffffiicciieennttpar le Pr Ph. Arnaud et le CA du SNPHPU

27 Editorial 29 LLaa 1144ee rrééuunniioonn ccoommmmuunnee SSNN // SSFFDDpar le Pr P.Y. Martin et le Dr P. Saudan, comité d’organisation / hôpitaux de Genève

30 TTrraannssppllaannttaattiioonn rréénnaallee AABBOO iinnccoommppaattiibblleepar le Dr K. Hadaya / hôpitaux de Genève

34 LLeess nnoouuvveeaauuxx ttrraaiitteemmeennttss ddee llaa nnéépphhrrooppaatthhiiee ddiiaabbééttiiqquueepar le Pr T. Hannedouche, président de la SFDet par le Dr T. Krummel / CHU Strasbourg

38 LLeess nnoouuvveeaauuxx aannttii--ccooaagguullaannttss oorraauuxx cchheezz ll’’iinnssuuffffiissaanntt rréénnaallpar le Pr Ph. Brunet, La Conception / APHM

41 NNoouuvveelllleess ssttrraattééggiieess tthhéérraappeeuuttiiqquueess ddaannss lleess aammyylloosseesspar les Prs G. Touchard, F. Bridoux,le Dr E. Desport / CHU Poitierset le Dr A. Jaccard / CHU Limoges

45 HHAASS :: MMéétthhooddeess ddiiaaggnnoossttiiqquueess ddee ssttéénnoossee ddee ll’’aarrttèèrree rréénnaallee

Dossier scientifique NNéépphhrroollooggiiee

Officiel Santé • juin/juillet 2012 • 3

du Pr Maurice Lavilleprésident de la SN

Pr Thierry Hannedoucheprésident de la SFD

‘eCe sujet est un thème central du congrès qui verra les différentes spécialités de praticienséchanger sur leurs expériences respectives.Une session interactive sera centrée sur la frénésie des regroupements et des coopérations inter établissements dont l’objectif est d’optimiser l’utilisation des ressources ; mais celui de l’optimisation de l’efficience des soins est-il toujours associécomme le souligne le rapport de l’Igas ? Les communautés hospitalières de territoire, les groupements de coopération sanitairedoivent se faire avec toutes les compétencespour assurer un maillage territorial de qualité au service des patients. Les activités médicales et pharmaceutiques doivent rester indissociables.Ces réorganisations complétées de la successiondes réformes épuisent les acteurs à tel point que la prise en charge de la douleur des patientshospitalisés semble passer au second plan.Celle-ci sera débattue collégialement entre les différents acteurs de santé.

Convergences-Santé-Hôpital est un lieud’échanges scientifiques multidisciplinaires qui témoigne du dynamisme des communautésmédicales et pharmaceutiques hospitalières. Nous serons tous à Ajaccio en Septembre, où la quiétude de la ville contrastera avecl’intensité des débats, pour montrer que l’hôpitalest bien vivant et que l’esprit qui nous animepeut transporter des montagnes et répondre à tous les défis.

Pr Philippe Arnaud, président du SNPHPU

vice-président de la CMH

Sept, un nombre hautement symbolique : les sept merveilles du monde,

un nombre chanceux dans beaucoup decultures, le nombre de jours dans une semaine,

le nombre de couleurs de l’arc en ciel, la recherche de la perfection…

Eh oui, les 7es Rencontres Convergences Santé Hôpital se dérouleront à Ajaccio,

du 19 au 21 septembre 2012. Ce lieu s’inscrit dans la continuité territoriale

et l’« universitarisation » de la pharmacie à Corte à côté de la médecine depuis la mise en place

de la première année commune des études de santé.

Lieu d’échanges scientifiques, de formation,cette manifestation est le seul rassemblement

de tous les praticiens de l’hôpital public ou privé : médecins de toutes spécialités,

chirurgiens, pharmaciens, biologistes, réunis aux côtés des industriels des produits de santé.

Ces experts du monde de la santé aborderont les enjeux d’aujourd’hui et en devenir,

concernant notamment l’évolution du milieuhospitalier au regard des réformes

et de l’évolution de la politique de santé au service de la qualité des soins, de l’efficience

et de la sécurité sanitaire des patients. Il y avait, dans notre pays comme…

une fracture sociale. Les uns défendant desconcepts de gestionnaires : « à l’hôpital, il doit

y avoir un patron… », et nous pour lesquels le patient est « LA » préoccupation.

Si le changement c’est aussi et maintenant pour l’hôpital, les professionnels

des établissements de santé répondront toujoursprésents pour œuvrer vers l’amélioration

de la qualité et de la sécurité des soins.

Le rendez-vous d’Ajaccio

4 • Officiel Santé • juin/juillet 2012

Le rendez-vous d’Ajaccio


La rencontre qui s’estdéroulée dans une atmo-sphère franche et

constructive a porté sur diverspoints d’actualités en médecinehospitalière. Ont été abordés ledossier représentativité, la loiHPST, l’accord-cadre, enfin desdossiers plus spécifiques concer-nant la biologie, la pharmacie, lachirurgie, la psychiatrie, lestemps partiels, les attachés, letemps de travail et la pénibilité.

En ce qui concerne la repré-sentativité et le droit syndical, laCMH a réaffirmé ses positions :– Reconnaissance du droit syn-

dical pour les médecins hos-pitaliers.

– Non légifération excessivedes modalités de ce droit quidoit conserver un caractèresouple sous le strict contrôledes médecins eux-mêmes.

– L’attachement au principe dela continuité de la recon-naissance de la représenta-

tion en voix et en sièges danstoutes les disciplines.

– Non remise en question desaccords passés dans ledomaine du droit syndical.

En ce qui concerne le dossierHPST, la CMH a réaffirmé sespositions :

1) Nécessité de réformer pro-fondément la partie gouver-nance hospitalière de cette loiallant dans le sens de la restau-ration de la responsabilisationdes médecins dans leur hôpital.– La CME devrait être compé-

tente pour donner un avis surl’ensemble de la stratégie etles bilans comptables del’hôpital.

– La CME devrait donner unavis sur les tableaux effectifsde l’établissement.

– Il ne devait pas y avoir denomination de praticien oude chef de pôle qui échappeà la compétence de la CMEcomme c’est le cas actuelle-ment.

– Le règlement intérieur de laCME ne devrait être dépen-dant que d’elle-même et nonsoumis à arbitrage et à déci-sion du directeur. La CMEdevrait donner un avis déter-minant avant la mise en pôlede l’établissement.

– Il est important d’augmenterle nombre de médecinsreprésentant le corps médi-cal au sein d’un conseil desurveillance.

2) Le volet territorialité est parcontre extrêmement positif.Un certain nombre de mesuresdevrait pouvoir y être adjointpour aller dans les sens :– Du territoire autour du patient.– De la promotion de l’itiné-

raire de santé.– Informer le patient selon le

circuit de la prise en chargepersonnelle et la place dechacun des professionnelscensés intervenir.

– Il serait important de favori-ser les coopérations inter-hos-pitalières (CHT et GCS) maisaussi l’intrication entre l’hôpi-tal et les alternatives à l’hos-pitalisation ainsi que l’accèsà la santé de proximité.

Sur tous ces éléments, MarisolTOURAINE nous a précisé êtreen accord avec l’essentiel denos propositions.

3) L’accord-cadre : Entredécembre 2011 et février 2012un important accord-cadre aété signé par l’ensemble desintersyndicales de médecinshospitaliers. Il comporte :

a) Des avancées catégoriellesimportantes :– Déblocage du dossier

« IRCANTEC » en faveur destemps partiels et des attachésainsi que la prime exercicepublique exclusive.

– Déblocage du dossier retraitedes hospitaliers universitaires.

– Règlement du contentieux :RTT – CET (levée du verrou

des 10 ans, transformationdu CET en bonification deretraite ou monétarisation).

L’évolution de la démographiemédicale hospitalière actuellepermet d’envisager l’applica-tion de ses mesures à moyenfinancier constant.

b) Ouverture de discussionapprofondie sur les sujetsmajeurs concernant l’hôpitalpublic :– Le rôle de l’équipe et la res-

ponsabilité de l’équipe hos-pitalière.

– Modulation des carrières afinde les dynamiser pour tousles médecins hospitaliers

Ces deux chantiers, noussemble être des chantiersmajeurs à ouvrir rapidement.

Madame la ministre nous asemblé ouverte à l’examen etl’application de l’ensemble decet accord-cadre. Elle aexprimé néanmoins le désir desouhaiter procéder rapide-ment à son « chiffrage ».Enfin, l’entretien s’est achevésur une série de points plusspécifiques mentionnés plushaut et qui feront l’objet decommunications ultérieures.La ministre a de son côtéexprimé son souhait d’installerune mission de pacte deconfiance avec les personnelshospitaliers. La CMH réflé-chira de son côté aux modali-tés et conditions de sa partici-pation à ce projet. n

Une délégation de la CMH comprenant le Dr Norbert Skurnik, psychiatre, le Pr Jean-Philippe Derenne, pneumologue, le Pr Jean-Gérard Gobert, biologiste et le Pr Philippe Arnaud, pharmacien, a été reçue le 28 août, par la ministre de la santé, madame Marisol Touraine, en compagnie de son conseiller,Monsieur Christophe Lannelongue.

RRENCONTREENCONTRE ENTREENTRE LALA CMHCMHEEEE TTTT LLLL AAAA MMMM IIIINNNNIIII SSSSTTTTRRRREEEE MMMMAAAA RRRR IIII SSSSOOOOLLLL TTTTOOOOUUUURRRRAAAAIIII NNNNEEEE

Dr Michel Guizard

Officiel Santé : Où en êtes-vous du regroupement deshôpitaux sur votre territoire ?Michel Guizard: Depuis 2006,les hôpitaux de Meaux, Lagny -Marne-la-Vallée et Coulommiersont créé un Groupement decoopération sanitaire (GCS)connu sous le nom de « Grou-pement Hospitalier Est Francilien(GHEF) ». En pratique, les troisétablissements sont distants de25 km, ce qui signifie un tempsde transport de 25 minutes d’unhôpital à l’autre, étant en zonerurale. En 2008, ce GCS a adoptéun plan stratégique de dévelop-pement des activités médicalesvisant à éviter les doublons et àoptimiser l’offre de santé sur leterritoire. Puis récemment, ceGCS stratégique s’est transforméen GCS dit de « moyens » selonla définition donnée dans la loiHPST, ce qui signifie la possibilitéde mettre en commun lesmoyens des trois hôpitaux, maisnon leurs activités de soins. Cettetransformation est actée depuismai 2012 par le directeur del’ARS Ile de France.

Officiel Santé : Pensez-vousque ce regroupement peutaller encore plus loin ?Michel Guizard : La loi prévoitque le directeur de l’ARS peut

transformer un GCS de moyensen un GCS – établissement desanté, ce qui signifie en unefusion des hôpitaux avec lamise en commun non seule-ment des moyens techniquesmais aussi de l’ensemble despatients. Cette hypothèse estouverte aujourd’hui.

Officiel Santé : En attendant,quel bilan peut-on tirer de cemouvement ?Michel Guizard : Les éluslocaux ont plutôt « freiné » lemouvement, mais depuis 2010un directeur général communpilote les trois hôpitaux. Lavolonté immédiate a été demettre en place trois pôlescommuns territoriaux: en ima-gerie, biologie et pharmacie. Enclair pour les activités pharma-ceutiques, juridiquement, il n’yaura plus qu’une seule phar-macie pour les trois hôpitaux,même si géographiquementelle sera éclatée sur les 3 siteshospitaliers actuels. Cela nouspermettra de partager des équi-pements coûteux (en matièrede stérilisation, de robotisation,par exemple) mais aussi d’évi-ter les ruptures d’approvision-nement et les surcoûts de stoc-kage de produits coûteux grâceà la mise en place d’un stockcommun de produits « sen-sibles ». Tant que l’autorisationde cette pharmacie du GCSn’est pas donnée la loi ne nousautorise pas à utiliser les robotsde préparation de doses àadministrer dont nous dispo-sons à Meaux pour préparer les

traitements des patients qui nesont pas soignés dans notrehôpital. Ce qui nous paraîtimportant à nous pharmaciens,c’est que l’acte de dispensationsoit réalisé au plus près dupatient, du prescripteur et dusoignant ; nous sommes enrevanche opposés à ce quipourrait s’apparenter à de la« télé pharmacie », c’est à direà de la validation à distance deprescriptions pour des patientsinconnus réalisées par des pres-cripteurs mal connus et admi-nistrés par des soignants encoremoins identifiés vus leurs sem-piternels changements d’affec-tation !En ce moment, les pharmaciensdes trois sites conduisent uneréflexion que je coordonneavec un directeur chargé de ceprojet de mutualisation descompétences pharmaceu-tiques ; la mise en œuvre decette Pharmacie de territoirepermettra une meilleure spé-cialisation des pharmacienstout en leur proposant demeilleures conditions tech-niques d’exercice de leurs mis-sions ; cela facilitera aussil’organisation d’une perma-nence pharmaceutique com-mune aux 3 hôpitaux. Cetteréflexion est l’occasion demettre à plat toutes les res-sources pharmaceutiques dontnous disposons – compétenceset savoir faire particuliers- afinde confier à chacun au mieuxde on profil professionnel, puisà se demander quelles activitésspécifiques nous devrons déve-

lopper sur chaque site hospita-lier au regard de l’activité médi-cale qui y est pratiquée.Tout ce processus de regrou-pement devrait permettre unemeilleure efficience écono-mique, une meilleure efficacitéen terme de qualité et de sécu-rité sanitaire des produits desanté, une facilitation des par-cours de soins des patients etune facilitation des relationsville-hôpital. Mais attention, jele répète nous ne voulons pasde télépharmacie ! Les patientssoignés à Meaux continuerontd’être suivis par les pharma-ciens de Meaux. Ainsi les acti-vités dites « socle » doiventcontinuer à être menées surchacun des sites.

Officiel Santé : Comment celaest-il perçu par les personnels?Michel Guizard : La créationdes pôles communs a été adop-tée par les CME de chacun des3 hôpitaux et par le conseil degestion du GCS qui associe lesdirecteurs et les bureaux deCME des 3 sites. Dansl’ensemble, les personnels nonmédicaux (non pharmaceu-tiques pour nous) sont plutôtinquiets par cette perspectivede regroupement : certains ygagneraient, d’autres y per-draient. Dans le pôle Biologie,le regroupement ne se passepas très bien. Dans le pôlepharmacie, plutôt bien, le choixayant été fait de procéder endeux temps : un temps propreaux pharmaciens et aux activi-tés pharmaceutiques puis, dansun deuxième temps, une foisles différences de statut, denotation, de primes harmoni-sés, une adaptation des équipesde personnels non pharmaceu-tiques aux choix organisation-nels validés (préparateurs –magasiniers – agents adminis-tratifs). Mon idée est que nous


RegrRegr oupement des hôpitaux :oupement des hôpitaux :comment les choses avancent sur le tercomment les choses avancent sur le ter rain…rain…

Entretien croisé avec le Dr Michel Guizard, chef du pôle pharmacie du CHG de Meauxet le Dr Jean-Christophe Paquet, président de la CME du centre hospitalier de Longjumeau,

membre du bureau de la conférence régionale de présidents de CME et de la conférence nationale des présidents de CME

Le processus de regroupement des établissements de santé est souvent l’objet d’exposés bien théoriques. Officiel santé a demandé à deux praticiens de témoigner concrètement des avancées de ce processus au niveau de leur hôpital et de leur territoire de santé.


avons intérêt à anticiper desmouvements de restructurationet de regroupements qui se ferontde toute façon afin de ne pasnous laisser imposer un regrou-pement par le haut mais de res-ter participatifs et actifs dans noschoix d’exercice professionnel.

Dr Jean-Christophe Paquet

Officiel Santé : Ou en êtes-vous du regroupement deshôpitaux sur votre territoire ?Jean-Christophe Paquet : Peutêtre au terme d’un processusinitié depuis plus de dix ansentre les centres hospitaliers deLongjumeau et d’Orsay, et quiverrait la Naissance d’une CHTNord Essonne associant en plusle CH de Juvisy sur Orge. Celapermettrait de rationnaliser etd’organiser l’offre publique surl’ex territoire 91-2 ou habitent600 000 personnes. Nousaurions alors trois ‘portesd’entrée’ dans la CHT, avectrois sites d’urgence conservéset un regroupement d’activitésa fort besoin de plateau tech-nique.Actuellement la CHT est pra-tiquement finalisée, l’ARS adonné son accord. Un GCSexiste depuis déjà plusieursannées, il avait été créé ini-tialement pour gérer la stérili-sation centrale, localisée auCHL, et utilisée par les troisétablissements. Peu à peu lecadre de ce GCS s’est étendu,et il gère maintenant en plusl’activité d’anatomo-patholo-gie, la permanence des soins,les laboratoires de biologie ettrès rapidement une PUI com-mune, et pourquoi pas l’acti-vité d’oncologie en très fortdéveloppement. Une fédéra-tion des urgences des troisétablissements existe égale-ment.

Officiel Santé : Vous parlezd’un processus initié delongue date…Jean-Christophe Paquet : Effec-tivement, sur le plan médical,les relations entre les centreshospitaliers de Longjumeau etd’Orsay ont toujours existées.Les choses ont pris un tour nou-veau lorsque vers la fin desannées 90, il a semblé impéra-tif de concevoir une pdses chi-rurgicale sinon commune, dumoins coordonnée entre leCHL et le CHO. Ce travail a étépoussé extrêmement loin, avecdes solutions innovantes dès lesannées 2005. Parallèlementd’autres pistes de réflexionconcernant la gestion et larépartition d’activités redon-dantes a été initiée, avec uneattention toute particulière pourles urgences.L’arrivée du CHJ dans la partiea été plus tardive, du fait du sta-tut particulier de cet établisse-ment jusqu’à il y a trois ans,mais il fait maintenant totale-ment partie du projet.

Officiel Santé : Vous avezparlé des médecins, maisquel rôle pour les directionset les tutelles ?Jean-Christophe Paquet : Vastesujet… Dans un premier temps,nous avons eu un même direc-teur pour le CHL et le CHO,vous remarquerez que jen’emploie pas le terme dedirection commune. Durantcette période, nous avons pour-suivi les réflexions coordonnéesentre le CHL et le CHO, etcommencé à mettre en placedes embryons de structures ins-titutionnelles communes.Depuis trois ans nous avonsune véritable direction com-mune entre CHL et CHO, avecun effort louable de fusion etde dégraissage des administra-tions. Nous avons égalementdes directoires communs plu-sieurs fois dans l’année. Pourl’instant, et pour des raisonsincompréhensibles pour noussimples médecins, le CHJ a tou-jours une direction indépen-dante, ce qui a nos yeux est unfrein notable à l’achèvement duprocessus.Les tutelles elles sont, depuis ledépart, favorables à uneréflexion qui va dans le sens dece qu’elles avancent sur unplan théorique et général. Enrevanche, de notre point devue, elles soutiennent assez mal

les efforts faits sur le terrain, tantpar les médecins que par lesdirecteurs. Nous les souhaite-rions parfois plus directives.Par ailleurs des contraintesréglementaires, financières etstratégiques viennent encorecompliquer un peu plus leschoses. Dans notre cas,l’imbroglio créé par la situationjuridique et financière du CHJet l’implantation de l’aberrationque constitue le monstre SudFrancilien non loin de notre ter-ritoire sont des exemples parti-culièrement parlants.

Officiel Santé : Comment celaest il vécu par les médecins ?Jean-Christophe Paquet : Bienlorsqu’il s’agit de projets encoreflous, et moins bien lorsqu’ils’agit de rentrer dans le concret.Maintenant que les projets sontactés, on nous demande depasser a la réalisation, et deproduire un projet médicalcommun qui montre que nousréfléchissons à une rationalisa-tion de l’offre de soin. Et c’est laque se situent les difficultés,chaque entité raisonnantencore pour elle même. Parailleurs l’idée de l’hôpitaloffrant tout à tous au pied deson domicile est encore bienancrée dans la tête de certainsmédecins. Le regroupementinéluctable et souhaitable desplateaux techniques lourds, etdonc le regroupement, ou auminimum la modification derépartition des activités concer-nées est très difficile (chirurgie,soins intensifs, laboratoires Pui)Depuis plus d’un an noussommes entrés dans cettephase, et c’est très difficile.Nous avons eu une aide d’unconsultant extérieur qui a étéplus délétère qu’autre chose,nous avons entamé une nou-velle phase avec un autreconsultant, avec des résultatsplutôt encourageants, mais onsent bien que l’équilibre trouvéest fragile et le chemin à par-courir encore long.Paradoxalement pour lestutelles, les choses semblentacquises…

Officiel Santé : Et les poli-tiques ?Jean-Christophe Paquet : ll y aplus de vingt ans un hommepolitique à qui on demandaitce qu’il pensait de la carte deshôpitaux sur le territoire arépondu que ce n’était pas une

carte “d’offre de soins” maisune carte “électorale”. Je diraisque rien n’a vraiment changéet que malheureusement leurréflexion sur le sujet n’a pasbeaucoup évolué, nous ensommes malheureusement vic-times, quand nous n’en jouonspas nous même pour faireavancer nos intérêts !La encore, le tout dans macommune, pour mes électeursdomine souvent au mépris desbesoins réels, d’autant que laloi HPST n’a rien changé à laplace des élus dans les ins-tances.

Officiel Santé : On parle par-fois de “fusion” des établisse-ments, quel est votre senti-ment ?Jean-Christophe Paquet : Lesujet est manifestement com-plexe et polémique. Lorsqu’onlit le récent rapport de l’IGAS,on comprend que e n’est cer-tainement pas le remède à tousles maux, et que l’arme de lafusion, comme préalable à toutest certainement un non sens.Dans notre cas, il nous semblenéanmoins que ce pourrait êtreun outil de plus, car vouloirgérer trois établissements juri-diquement et financièrementdifférents et indépendants, dansle cadre d’une réglementationpeu souple relève parfois ducasse tête et peut conduire àdes aberrations. Nombre deprojets médicalement satisfai-sants n’ont pu voir le jour, ouont été fortement retardés dufait des statuts indépendants desétablissements. Nous sommesdonc nombreux, après plu-sieurs années de “bricolage” àsouhaiter cette fusion.

Officiel Santé : En conclu-sion?..Jean-Christophe Paquet :L’espoir de voir se réaliser unbeau projet, qui se tient et per-mettrait de rendre service aumieux à une population qui n’acomme autre alternative qu’unsecteur libéral commercial oules structures Parisiennes del’AP HP. Cette CHT verrait seconstituer un établissement trisite de 500 à 600 lits de MCO,avec des moyens techniques ethumains de très bonne qualité,déjà présents, mais qui deman-dent a être mieux exploités etmis en valeur.Il serait dommage de gâchercette opportunité. n

Cadre réglementaire et réalités

Si le concept de soins continusest ancien, la vocation des unitésde surveillance et de soins conti-nus (USC) n’a été définie que parle décret du 5 avril 2002 – 466dans son article R 712-125 :« unités organisées pour prendreen charge les malades nécessi-tant, en raison de la gravité deleur état, ou du traitement quileur est appliqué, une observa-tion clinique et biologique repor-tée et méthodique ». (2)Le cadre des malades justifiantune surveillance en unité desoins continus a été précisé par lacirculaire DHOS/SDO/n° 2003/413 du 27 aout 2003.« Situations ou l’état ou le trai-tement du malade fait craindrela survenue d’une ou plusieursdéfaillances vitales nécessitantd’être monitorées ou dont l’état,au sortir d’une ou plusieursdéfaillances vitales, est tropsévère ou instable pour per-mettre le retour dans une unitéd’hospitalisation classique ».En théorie, les USC ne sont pashabilitées à prendre en chargeun patient présentant unedéfaillance d’organe et l’éven-tuelle suppléance afférante endehors de la période intermé-diaire requise à un transfert enRéanimation ou en USI (4)De fait, la situation est bien pluscomplexe. Les USC accueillentde façon croissante des patientsprésentant une défaillance

chronique justifiant une sup-pléance (insuffisance respira-toire chronique, insuffisancerénale chronique) et chez quiune problématique médicaleassociée nécessite une sur-veillance répétée.Par ailleurs, les définitions dedéfaillances d’organes ne sontpas univoques. Le continuumentre dysfonction et défaillanced’organe est évident.L’admission en USC se fait sou-vent par non disponibilité desressources et pour des patientsdont le clinicien a la perceptioncognitive (non objective) qu’ilest plus du ressort de l’USC quede la Réanimation.Cette situation est encore pluscaricaturale quand l’USC n’estpas identifiée géographiquementet que les lits sont bipôtant etaffectés au fil de l’eau selon leprofil patient. Cette pratique nonréglementaire tend à se généra-liser car elle est de nature aaccroitre la productivité et lesrecettes affectées.

Organisation par niveaude la prise en charge despatients instables ou graves

Le système français a instauré enthéorie une graduation selonl’existence ou/et le nombre dedéfaillances aiguës d’organes.– USC : pas de défaillance

d’organe mais surveillanceattentive nécessaire

– USI: une défaillance d’organemaximum associée à une sup-pléance – unité dédiée à unespécialité reconnue.

– Réanimation : une ou plu-sieurs défaillances d’organesassociées à une prise en

charge nécessitant une com-pétence pluridisciplinaire(référentiel métier récemmentproposé par la Fédération dela Réanimation). (5)

Ce schéma théorique simplecomporte en fait de nombreuseszones de recouvrement. Tous lespatients de réanimation n’ont pasune défaillance d’organe.L’intensité de soins en USI estsouvent modeste, ne justifiantpas la suppléance d’organe affé-rente. A ce titre de l’absence decritères d’admission opposablesen USI est source d’abus.Les critères pour que les patientsmédicaux en USC soient l’objetd’une valorisation indemnitairejournalière ne sont atteints quepour des patients « borderline »de la Réanimation.Si l’on fait référence aux expé-riences des pays étrangers, lescomparaisons sont difficiles ouimpossibles car les mêmes règlesou leur traduction ne recouvrentpas les mêmes réalités.– Réanimation et critical care

medecine– USI et intensive care unit (ICU)– USC et intermediate care unitDe fait, les soins « critiques »et la médecine intensive recou-pent un corps de malades iden-tiques.Le sigle « intermediate care » enAmérique du nord est un termeambigu, associé tantôt à dessoins intermédiaires dans lecadre d’une spécialité d’organe:« pulmonary intermediate care »,tantôt dans un cadre polyvalentet dès lors proche de nos USC,structure dévolues à la prise encharge clinique pluridisciplinairede malades présentant unedépendance liée à l’âge ou unepathologie chronique.

USC : Quels patients, quelles structures, quelle organisation ?

Le nombre de lits d’USC requiset leur organisation est fonctionde paramètres multiples et intri-quéss.– nombre de lits MCO de l’éta-

blissement– pourcentage des admissions

non programmées issues desurgences et nombre de pas-sages aux urgences

– existence ou non d’unités desoins afférentes aux activitésde spécialités

– volume de l’activité chirurgi-cale lourde programmée

– disponibilité et facilité d’accèsdans la ou les réanimations del’environnement

– SSPI ouvert ou non 24h sur 24D’une manière globale:– 60 à 75 % des patients hospi-

talisés en USC sont de profilmédical et proviennent majo-ritairement des urgences

– L’activité chirurgicale pro-grammée représente 10 à15 % des admissions

Données extraites de CUB-REAreprésentant essentiellement desétablissements de la région Ilede France.Trois domaines sont extrême-ment variables d’un établisse-ment à un autre:• Patients transférés de la réani-

mation (fonction post réani-mation)

• Surveillance du péri partumpour les établissements ayantune maternité de niveau III

• Admission de patients chirur-gicaux opérés en urgence enparticulier si l’établissementne dispose pas de SSPI ouvertla nuit


Réflexions autour des unités de surRéflexions autour des unités de sur veillanceveillanceet de soins continuset de soins continus

par le Dr François Fraisse, hôpital Delafontaine / 93,président du SNMRHP

Le terme Unités de surveillance et de soins continus (USC) recoupe des réalités très hétérogènes. Relevons la difficulté de translation avec les « intermediate care » développés en Europe ou en Amérique du Nord (1). Les USC selon les établissements hospitaliers apparaissentsoit comme un simple lieu de surveillance attentive, soit privilégientl’admission de patients faisant l’objet d’une indemnité journalière USCavec comme corollaire une charge en soins importante. Les conditionstechniques de fonctionnement sont très différentes si l’unité est isolée ou adossée à un service de Réanimation.


Selon le profil des patients admis,la DMS peut être extrêmementvariable:– DMS inférieure à 72 heures

pour les patients issus desurgences

– DMS supérieure à 7 jourspour les patients de post-réani-mation, en particulier en casde défaillance neurologique.Ces patients correspondent àceux hospitalisés dans les stepdown units nord américaine.

Bien que, selon les recomman-dations, la prise en charged’insuffisants respiratoires assis-tés au domicile ne soit licite; enl’absence d’unité dédiée, cettepratique est légitime, leur DMSest fréquemment longue.Selon que l’USC est autonomeou cogérée avec la réanimation,le nombre de journées consacréaux patients de post-réanimationest variable; il peut même mobi-liser l’essentiel des ressourceslorsque le nombre de lits d’USCa été mal équilibré et que lesstructures d’aval sont insuffi-santes ou peu permissives.La possibilité d’admission directen’est théoriquement pas recom-mandée, cependant les servicesd’urgences étant fréquemmentsurchargés, la prise en directd’un patient est licite, lorsque leprofil de gravité ou la patholo-gie ne requiert pas la réanima-tion et n’autorise pas l’admissiondans un service conventionnel.Cette pratique devrait faire l’objetd’une évaluation prospective.

Quels patients ?

Patients chirurgicaux:La mortalité post-opératoireinhérente à certains actes chi-rurgicaux chez des patients arisque, en particulier chez lesujet âgé est souvent significa-tive (> à 5 %) alors qu’exonérésne font pas l’objet d’une admis-sion en Réanimation.Le risque de complication postopératoire est lié à la nature del’intervention (6), aux risquesmédicaux liés aux comorbidités(7), à l’acte anesthésique (8).Mais nombre de ces patientsn’ont pas en post opératoireimmédiat les critères d’admissionen Réanimation et ne font pasl’objet d’actes traceurs leur per-mettant d’être en adéquation avecune structure de réanimation.Ceci a bien été étudié par uneétude multicentrique française.Le refus faute de lits de réanima-tion est sous tendu par des fac-teurs multiples. (9).Cependant, un ciblage de cettepopulation et leur admission en

USC (intermediate care) dimi-nuent les risques de complica-tions et la mortalité (10).La diminution de mortalité surune population sélectionnéepeut être importante dans unestratégie de prise en charge postopératoire précoce en USC encas de survenue de complica-tions secondaires (de 36 % à10 %) (11)Les facteurs expliquant ce gainsur ma mortalité secondaire sontla qualité des soins inhérents àla densité de personnel, le suivinocturne, la précocité de ladétection des complications postopératoires et donc le délaid’orientation secondaire vers laRéanimation.Malheureusement, à ce jour,n’ont pas correctement été déter-minés, les groupes à risques etle coût médico économique dela prise en charge en USC. UnPHRC a été soumis afin derépondre à cette question (12).Ainsi, il y a probable distorsionentre la liste des actes chirurgi-caux ouvrant droit à une indem-nité journalière USC et les gainsen terme de morbi mortalité,celle ci ayant été déterminéepour l’essentiel sur une évalua-tion économique de la rentabilitédans le secteur privé.

Patients médicaux:La reconnaissance tarifaire d’unpatient médical en USC reposesur un diagnostic identifié dans laCIM 10, un niveau de gravité,une intensité de soins traduit pardes actes traceurs spécifiques.Ces critères de valorisation nereposent pas sur une étude coût– bénéfice. Leur évaluation a sur-tout eu pour objectif d’éviter undérapage financier lié à la mul-tiplication des suppléments. Il ena résulté des critères assez exi-geants avec souvent une inten-sité de soins proche de ce qui estobserver en réanimation.De fait, le bénéfice de l’admis-sion de malades médicaux enUSC est difficile à déterminer caril est vraisemblablement struc-ture hospitalière dépendant fonc-tion des organisations, de la dis-ponibilité de ressources (lits enréanimation et USI). A ce titre,le décret 2002/466 est peu éclai-rant et l’indication repose avanttout sur la perception du clini-cien voire son angoisse.La société américaine de réani-mation (society of critical caremedicine) a essayé de détermi-ner des recommandations (gui-delines) (13). Ceux-ci restentsommaires et non pas fait l’objetde validation pour l’essentiel.Les sources les plus fiables sont

issues de sociétés savantes éma-nant des disciplines de spéciali-tés (pneumologie, cardiologie)qui se sont intéressées à associerun niveau de soins intermé-diaires aux USI (14; 15; 16).Dans le contextuel français, lespatients USC de spécialité ontété amalgamés aux patients jus-tifiant une USI. A ce titre, la lec-ture du livre blanc du Collègenational des cardiologues desHôpitaux est démonstrative avec53 % de patients dont la gravitéest de niveau 1, 30 % de niveau2 associé à des profils de GHMdu ressort d’une USC pour lanature des pathologies traitées etla gravité (17).En ce qui concerne les USI-NV,la justification de telles unitésdans l’accueil des AVC ne doitpas être remise en cause. Parcontre, l’autonomie de telles uni-tés est questionnable lorsque leneurologue est d’astreinte.Certes, du fait de l’absence desurveillance médicale assiduemême si un transfert de tâchepeut être envisagée sur des infir-miers formés à une surveillanceneurologique, en cas de décom-pensations de co-morbidités fré-quentes dans ces pathologies lesdélais d’intervention sont incom-patibles avec l’émergence d’unedéfaillance viscérale associée.Enfin, il faut souligner les limitesdans le mode français d’uneprise en charge autonome de lasurveillance du monitorage ECG.Les bonnes pratiques tiendraientplus dans l’unité de lieu au seinde l’USC avec une vraie colla-boration interdisciplinaire fon-dée sur des protocoles validéspar les acteurs.

Tarification des journées USC

Après avoir reconnu tarifaire-ment l’ensemble des journées-patients des malades hospitali-sés en USC, la DHOS a souhaitéfaire évoluer le dispositif. Elleavait pour objectif de mieuxvaloriser les activités chirurgi-cales lourdes nécessitant une sur-veillance post-opératoire atten-tive sur la pression de la FHP quialléguait d’un sous financementsuite à la suppression des SPC.Elle avait aussi pour intention degommer les effets d’aubaine queconstituait l’ouverture de lits« sauvages » d’USC nonconstamment justifié sur des cri-tères médicaux objectifs. Ainsine serait plus reconnus que lespatients médicaux « lourds »abandonnant tout supplémentde tarification pour les maladeslégers. Ainsi fut retenue l’éligibi-

lité par le biais de critères com-posites tournant autour de 3cibles, dont 2 devaient êtreréunies:– Pathologies identifiées déter-

minées par un GHS– Indice de gravité basé sur un

IGS2 remodelé par l’écrête-ment du critère âge.

– Evaluation de la charge ensoins assimilé à la mise enœuvre d’actes marqueurs spé-cifiques.

Les critères d’éligibilité à unevalorisation indemnitaire jour-nalière sont donc:– les patients transférés d’une

unité de réanimation pourpeu qu’ils aient atteint les cri-tères de reconnaissanceréanimation

– les patients admis dans lessuites immédiates (après SSPI)d’une intervention chirurgi-cale lourde dont une liste limi-tative est dressée.

– Les patients médicaux (éven-tuellement chirurgicaux) surl’évaluation de l’IGS2, duGHM et d’actes marqueursissus d’une liste définie.

Au fil des années, depuis 2008,les tarifs ont évolué compte tenudu recueil des établissementsparticipant à l’élaboration del’ENC.Cependant, la régulation prix-volume a minoré la valorisationdes patients éligibles et a conduità une fixation des supplémentsdéconnectés de la réalité.Malgré la comptabilité analy-tique, l’affectation des coûts esttrès imparfaite en particulier vis-à-vis des dépenses inhérentes àla masse salariale médicale etnon médicale requise dans unobjectif qualité-sécurité.Enfin, l’ouverture d’USC ados-sées aux services de Réanima-tion a modifié la répartition despatients sur l’ensemble du dis-positif avec des interactions quine sont pas appréhendables demanière simple.Ce constat fait proposer plusieurssolutions:– soit reconnaître l’activité USC

au niveau de l’indemnité despatients admis en USI

– soit revenir sur la classifica-tion antérieure des maladesadmis en USC en 2 niveauxfaisant l’objet d’une indem-nité différente

– soit remodeler complètementl’évaluation des couts patients.

C’est sur cette hypothèse que tra-vaillent plusieurs organisationsprofessionnelles.Le modèle le plus intéressantsemble le fait de catégoriser lespatients selon l’intensité de soins(activity score for intermediate

care) par le biais de l’ITISS ou duTISS 28 de recueil plus aisé. Lavalorisation USC serait fondéesur le recueil d’items: PREPS –ASIC (18), projet ILAR-MCO deFHP – MCO (19).Le TISS 28 indicateur reconnu etvalidé a une lisibilité simple. UneIDE peut assumer jusqu’à 45points TISS 28/24h. Les itemsintègrent l’activité de base et lamajorité des interventions spé-cifiques (20-21).La mesure d’un indice évaluantla charge en soins a en outre unintérêt théorique majeur. Ellepermettrait la quantification deseffectifs paramédicaux néces-saires et s’amenderait donc duflou afférent à l’application d’untexte normatif.Les effectifs IDE en USC seraientdes besoins requis pour l’unitéet non un cadre rigide et inap-proprié car ne reflétant lesbesoins prospectifs.Une approche complémentaireest pilotée par le Société euro-péenne de soins intensifs(ESICM) dans l’étude ELOISE.Elle étudie la mortalité et la duréede séjour de patients éligibles àune « intermediate care » selonque le patient est hospitalisé enRéanimation (ICU) ou en USC(IMCU). (22; 22bis) Cette étudeest particulièrement intéressantecar ce travail constitue uneapproche des couts d’hospitali-sation globaux (23). Cette néces-sité a été démontrée mais uneétude nord américaine appro-chant l’évolution des coutspatients en Réanimation (ICU)avant et après l’ouverture d’uneUSC (Intermediate care).L’accroissement du coût enRéanimation est secondaire àune charge en soins accrue) (23).

Quelle organisationhospitalière ?

Trois situations extrêmement dif-férentes doivent être prises encompte:– la structure hospitalière dis-

pose d’une ou plusieurs unitésde réanimation

– l’hôpital n’a pas de service deréanimation mais à unnombre d’admission MCOassocié à une activitéd’urgence permanente quijustifie une unité de sur-veillance continue.

– l’établissement hospitalier,hors activité chirurgicalereconnue impliquant en postopératoire une USC, n’atteintpas le seuil critique pour béné-ficier d’une USC.

L’USC doit être une unité indi-

vidualisée géographiquementmais doit, lorsqu’elle existe, êtreà proximité immédiate de l’unitéde réanimation.Tout projet de reconstruction ourénovation des unités de réani-mation doit prendre en comptecette obligation. En l’absence deréanimation, l’USC doit être àproximité de la zone d’accueil desurgences ou du bloc opératoirepour les USC à vocation d’accueilde patients chirurgicaux.Il est souhaitable que les capa-cités de l’USC soient au moinségales à la moitié des capacitésde l’unité de réanimation.Cette recommandation évidenten’est toujours pas remplie parcertaines des unités de réanima-tion reconnues au SROS 3.Les besoins sont variables d’unétablissement à l’autre mais uneenquête en 2005 par la SNM-RHP (24) concernant 152 hos-pitalisations disposant d’uneréanimation dénombrait :– 49 USC installées (32 %)– 95 USC en projet (62 %)– 8 structures hospitalières

n’avaient pas de projet validéDe fait, une unité de soins conti-nus ne disposant que de cenombre de lits réglementairesrisque d’accueillir préférentiel-lement les patients issus de laréanimation, au détriment d’unefonction « pré réanimation ».Les USC doivent actuellementêtre considérées comme un lieumatérialisé d’hospitalisation despatients instables ou susceptiblesde l’être.Il est, par ailleurs, important quedans les structures hospitalières,les hôpitaux qui perdraientl’autorisation d’avoir une unitéde réanimation puissent dispo-ser d’une USC associée à unepermanence de soins sur place,non exclusive pour cette unité.Le nombre de lits pour les USCnon adossées à un service deRéanimation n’est pas précisépar les textes réglementaires.Dans ces unités où les patientsles plus instables doivent plutôtêtre adressés dans une unité deréanimation située à distance, lenombre de 6 lits, semble adé-quat pour des patients dont lacharge en soins (TISS28) est pro-bablement acceptable pour uneIDE de présence effective et uneAS.Le refus du concept d’USC à 2niveaux est à ce titre regrettable.Il a introduit une confusion entreles patients d’USC faisant l’objetd’un supplément indemnitaire etles patients justifiant une sur-veillance continue pour desmotifs de sécurité et de qualitéde soins.

Cette réalité est d’autant plus pré-gnante que la densité de person-nels paramédicaux, en particulierla nuit, est souvent insuffisantedans les unités MCO conven-tionnelles pour des motifs d’éco-nomie budgétaire et/ou de diffi-culté de recrutement en particulierdans la région Ile de France.La mutualisation des lits pour lespatients justifiant d’une sur-veillance attentive est uneréponse techniquement et éco-nomiquement viable.Bien qu’en distorsion avec la cir-culaire DHOS 2003, de plus enplus fréquemment les lits deréanimation et d’USC sontmutualisés et interpénétrés. Le litest affecté à l’unité fonctionnellecorrespondante à l’admission dupatient. Cette pratique paraitcomporter un certain nombred’avantages. Elle rééquilibre lacharge en soins lorsque l’unitéde réanimation n’a pas une den-sité de personnel paramédicaladéquat, elle évite les transportsinternes de patients, élément nonchiffré mais tangible d’unaccroissement transitoire de lacharge en soins. (25)Elle évite de créer une architec-ture différenciée entre USC etréanimation avec un environne-ment par essence adéquat pourl’USC. Elle facilite ainsi de grandsplateaux techniques sous divisésen unités de 5 à 6 lits.La formation des IDE à la pra-tique des soins infirmiers enRéanimation, les rend particu-lièrement compétitives en USC.Cependant, une telle pratiquepeut être source de dérives par:– un accroissement masqué du

nombre de lits de réanimation– une valorisation sur une base

purement déclarative et ne lejustifiant pas forcément pourles patients admis en réani-mation sans les critères requis

– En fonction des profils depathologies, il est possibled’orienter certains secteurs(Réanimation + USI + USC)vers une prise en chargemutualisée réanimateur +médecin de spécialité évitantla dispersion des patients pourles consultants qui restentconcernés par les malades deleur discipline.

Dans le consensus SFAR-SRLF,cette organisation n’a pas été dis-cutée. Elle fait l’objet d’approchepréliminaire dans quelquesarticles de la littérature médicale.

L’aval des USC

Après la réanimation pour lepatient hospitalisé en USC, le

gestionnaire médical est souventconfronté au phénomène d’avalde l’aval avec une « impression-nante acuité » aux multifacettes.– le refus des malades trachéo-

tomisés dans les unités MCO– l’insuffisance de disponibilité

en structure d’accueil des étatsvégétatifs chroniques (EVS) etdes états pauci relationnels(EPR)

– Les unités de médecine phy-sique et rééducation sont peu« appétant » pour les patientsde la filière USC car la chargeen soins est jugée commeexcessive pour ces maladesdans ces unités à faible effec-tif paramédical

– Les patients dont l’état dedépendance est survenu ouest avéré au cours du séjoursont difficilement acceptés sil’état de santé reste dégradéavec nécessité d’aide à la ven-tilation. Un petit nombre depatients, complètement « out-layers » en termes de DMSabaisse la capacité d’accueil.La prolongation du séjour estextrêmement couteuse et quiplus est souvent inappropriéeau nouvel état du patient parl’insuffisance des soins de sup-port (kinésithérapie, rééduca-tion neuro sensorielle,…) etl’absence de formation deséquipes médicales et para-médicales. Ces considérantssont particulièrement évidentspour les équipes accueillantcertaines pathologies: neuro-logie, un effet centre majeurpour les centres concentrantles arrêts cardio circulatoires.

Les solutions si tant est qu’il y enait, passent par l’établissement deconventions avec les structuresappropriées de l’environnement,une meilleure réflexion sur la filia-risation des patients au sein del’hôpital, une formation des pro-fessionnels de santé à ces patho-logies si particulières et considé-rées comme peu valorisantespour le soignant. Un décloison-nement avec projet communavec les unités de soins palliatifs(USP), doit être envisagé.Contrairement à la culture anglo-saxonne, en France les USP sontprioritairement orientées sur lespatients en fin de vie en cancé-rologie. Or, les limitations desoins dépassent largement cedomaine et un espace pour lespatients issus de la neuro réani-mation devrait être développé.Le problème de l’aval se poseaussi avec les patients de spé-cialités médicales (MCO), le défi-cit en lits conduit à différer letransfert dans une unité conven-tionnelle.



Au total, le nombre de journéesainsi consommées en pure pertedans des services couteux (réani-mation et USC) est important etpeut atteindre 20 % des journéesréalisées, minorant les capacitésd’accueil pour de nouveauxpatients. Cette approche conduitnon pas à une augmentation deslits de réanimation et d’USC maisà une gestion plus productive deceux existant.

Faut-il élargir le conceptdes USC à …

Des patients âgés ou en limita-tion de soins (LAT) afin d’éviterune réanimation abusive ou sansobjet (26)– à la pathologie du péri partum

avec principalement deuxpathologies

• les pré éclampsies sévères etHELLP

• les hémorragies de la déli-vrance (HPP)

A ce titre, l’enquête nationaleCARO concernant 79 materni-tés dont 73 % de maternités deniveau 3 établi le besoin de soinscontinus à 3-4/mois pour 1000accouchements (27).A l’éducation initiale, la mise enœuvre de techniques de venti-lation non invasive chez lesinsuffisants respiratoires chro-niques. Cette mission a étédéveloppée dans les « pulmo-nary intermediate care ».Cette mission devrait faire noti-fier si elle valide la limitation pré-conisée à l’assistance respiratoirechronique par les USC.

Organisation médicale

– Lorsque l’USC est à proximitéde l’unité de réanimation,l’encadrement médical est habi-tuellement commun aux deuxunités. Les médecins selon uneorganisation définie assurent leurmission par rotation dans cha-cune des unités. Ce systèmes’apparente au système closnord-américain (closed ICU)comportant une équipe médi-cale et paramédicale commune.Cette organisation est considé-rée comme la plus efficienteavec une diminution de la mor-talité observée. Cependant, cesrésultats doivent être interprétésavec précaution. La méthodolo-gie des études le démontrantétant contestable (28)L’effectif médical doit être suffi-sant pour permettre la présencede jour d’un médecin exclusive-ment consacré à cette unité(recommandation SRLF-SAR (4).

La permanence de soins médi-cale est assurée par un médecinexerçant de manière dérogatoiredans les deux unités (par rapportà la circulaire DHOS 2003/413).Elle est complétée par uneastreinte opérationnelle ou parune garde d’interne formatrice;au-delà du seuil de 30 lits« intensifs » une 2e permanencede soins est requise.– Lorsque l’USC est dans unétablissement ne possédant pasd’unité de réanimation, elle estsous la responsabilité d’un réani-mateur ou d’un anesthésiste-réanimateur. L’unité doit com-porter au moins la présencejournalière d’un médecin quali-fié. L’équipe peut être complé-tée par des médecins en forma-tion (assistant en cours de DESC)ou par un médecin ayant com-plété sa formation initiale par unDIU de réanimation conformé-ment à l’article D712-108 dudécret 2002/466. Un référentielmétier devrait être prochaine-ment établi constituant un pen-dant à celui récemment validépour la réanimation.Les compétences requises doi-vent permettre la suppléancetransitoire d’une défaillance enattendant le transfert vers un ser-vice de réanimation.L’unité doit disposer d’une per-manence de soins sur place.Celle-ci peut être mutualiséeavec d’autres services.Dans les établissements sièged’une CHT, il apparaît souhai-table que les établissements dis-posant d’une USC sans réani-mation soient pris en charge parune équipe commune à la réani-mation.Les praticiens hospitaliers tra-vaillant sur plusieurs sites doi-vent bénéficier de la prime multisites. La constitution d’un pôleau sein de la CHT est souhaitablepermettant d’harmoniser les pra-tiques, et de faciliter les transfertsdes patients après réanimationou passage en USI.

Organisation pluri-spécialités

L’USC est amenée à prendre encharge et à traiter des patientsmulti spécialités fonction desfilières de prise en charge. Desconventions doivent être rédigéesavec les spécialistes des disci-plines afférentes aux pathologiesles plus souvent traitées (1; 4).L’élaboration du projet théra-peutique en commun, facilite lafluidité d’aval, minimise les sor-ties trop précoces et diminue letaux de réadmission secondaireen USC ou en réanimation (8).

Cependant, le déficit démogra-phique en médecins réanima-teurs est amené à s’aggraver dansles années à venir. 924 réani-mateurs seraient à former en 10ans auxquels se rajouteraientceux travaillant dans les USC telque défini ci-dessus (29).Ceci pourrait amener à propo-ser un glissement de tâches pourcertaines IDE. Celles-ci devraientbénéficier d’une formation detype MASTER 2 dans le cadre duLMD. Cette approche vient toutrécemment d’être formalisée auxEtats-Unis: intégration à l’équipemédicale de preofessionnels« high-intensity staffing » (30).

Organisation para-médicale

Sans revenir sur le conceptd’unité « ouverte » ou « fer-mée », l’équipe para médicaledoit être formée. A ce jour, iln’existe aucun référentiel défi-nissant les connaissances néces-sairement maitrisées par les IDEen USC.La problématique est évidementtrès différente si le personnel estcommun avec l’unité de réani-mation et affectée par tranche detemps à l’un ou l’autre secteurou est autonome.L’existence d’un référentiel com-mun des procédures avec l’unitéde réanimation référente est sou-haitable voire indispensable. (8)De fait, le plus grand problèmerencontré est la densité en per-sonnel non médical nécessaireau fonctionnement.Contrairement au décret sur laréanimation aucune norme n’aété établie.Des modalités très différentes sontobservées allant d’1 IDE effectiveprésent pour 4 lits à 1 IDE pour 8lits. Si cette disparité peut partiel-lement être explicable par les dif-férences de charge en soins liéesaux politiques d’admission, ellessont aussi le fait de pratiqueslocales négociées.Une insuffisance manifeste enpersonnel est de nature à avoirdes conséquences multiples :comportement de refus ou fuitedans l’USC, burn out, objectifsqualité-sécurité non atteints, aug-mentation des DMS par majora-tion des E16 en particulier le tauxd’infections nosocomiales.A ce jour, nous ne disposons pasde référentiel permettant d’éta-blir des règles de bonne pratique.L’équilibre entre IDE et AS est luiaussi dépendant du profild’admission des patients.Les USC où les patients de« post-réanimation » sont pré-dominants doivent bénéficier

d’une parité entre IDE et AS, lacharge en soins de nursing yétant particulièrement impor-tante. Le recueil et l’exploitationanalytique d’une évaluation desitems de charge en soins devraità ce titre permettre de rationali-ser la décision.

Une ou plusieurs USC ?

Le décret 2002-466 recom-mande le regroupement despatients instables dans une seuleUSC à proximité de la réanima-tion.La mise en place de cette recom-mandation se heurte au corpo-ratisme disciplinaire. Chaqueservice de soins aigus en parti-culier dans le monde hospitalo-universitaire souhaite avoir sonsecteur de surveillance continue.Une telle pratique conduit àl’éparpillement des moyens, àdes difficultés insurmontables depermanence de soins.Les USI constituent un cadre hété-rogène correspondant de fait àdes patients d’USC avec souventune charge en soins modérée.Les USI ont toute leur légitimitési elles atteignent une massecritique de patients correspon-dant à 8 lits conformément à lacirculaire DHOS/SD 2003.Une USI ne se conçoit qu’asso-ciée à une permanence desoins sur place avec un méde-cin qualifié en cours de forma-tion dans la discipline.Dans le cas contraire, il estnécessaire de mutualiser lesmoyens sur site unique et de for-maliser une coopération multidisciplinaire. Un médecin pourl’USC, un spécialiste en astreinteopérationnelle. Si la taille desUSC atteint 20 lits, il est possiblede créer 2 unités ou plus, fédé-rées dans leur fonctionnementvis-à-vis de leur matériel, des for-mations, des continuités.L’USC ainsi conçue est un lieude soins ou prédomine uneapproche intégrée de la sur-veillance attentive, éclairée parl’avis du médecin spécialiste. Lesgestes d’urgence sont assurés parl’intensiviste, la démarche dia-gnostique et thérapeutique pilo-tée par le spécialiste.A la lumière de centres universi-taires nord américains on pour-rait envisager de vastes plateauxtechniques regroupant plusieursunités de 8 à 10 lits, chacuned’entre elle ayant une orienta-tion privilégiée non exclusivemais travaillant sur une approcheprotocolaire commune avecmutualisation de tout ce qui n’estpas spécifique.

Conclusion

Les unités de surveillance conti-nue constituent un modèled’organisation trans-disciplinairedes patients à risque.Sa meilleure justification est lapossibilité opérationnelle d’assu-rer à un moindre coût des objec-tifs qualité – sécurité qu’on esten droit d’exiger pour le patient.Les directeurs hospitaliers affé-rant à la gouvernance de la loi

HPST, pourraient à l’avenir êtretenus pour responsable dedéfauts d’organisation et des évè-nements indésirables graves quien découleraient.Néanmoins, à une période oùles budgets hospitaliers sontparticulièrement contraints, ilsne favorisent cette nouvellegestion que si la valorisationpatients dans ces unités estréévaluée à la hauteur desdépenses consenties. n

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RRééfféérreenncceess bbiibblliiooggrraapphhiiqquueess ::


NNBB :: Cet article est un document de travail préliminaire à un rapport. Listedes personnes auditées : Pr B. GUIDE (groupe SRLF-ATIH - Etude euro-péenne ELOISE) ; Dr N. SMOLSKI (SNPHAR) ; Pr D. PAYEN (SFAR) ; PrJ.P. MIRA (SRLF) ; Pr F. FOURRIER (CNER) ; Dr J. REIGNER (Fédérationde la Réanimation) ; Dr H. OUTIN (CREUF) ; Dr D. THEVENIN (SNMRHP);Pr B. MISSET (SNMRHP et Responsable PREPS ASIC) ; Pr P.E. BOL-LAERT (CNU); Dr B. DOUMENC (SFMU); Dr B. GARRIGUES (Conférencedes Présidents de CME CH, SFAR)RReesstteenntt àà rreennccoonnttrreerr :: Dr J.C. BLERIOT (ATIH) ; Pr C. MARTIN (SFAR) ;Pr M. BEAUSIER (projet UNISURC) ; Dr F. HARDY (FHP) ; Dr LEBLANC(étude ILAR FHP).

L’enthousiasme des premièresannées : 1995-2003

Les premiers travaux sur la Qua-lité et la Sécurité des soins remon-tent au milieu des années 1995 etse sont prolongés dans le mêmeesprit jusqu’au milieu des années2000. Ces premiers travauxétaient clairement situés dansl’héritage de l’épidémiologie etde la qualité continue centrée surla mise en place de processus ins-titutionnels de gouvernance dela qualité (les premières vigi-lances les premières commis-sions spécialisées, les premierssystèmes de signalement, et lespremières certifications d’éta-blissement). C’était encore letemps d’une lecture optimiste etsimple des progrès. La feuille deroute sera respectée, les effortsconséquents réalisés sur certainescatégories de risque, les pre-mières certifications réalisées ;mais les résultats globaux vontrester assez décevants, les sys-tèmes de signalement difficiles àmettre en placei, le nombre d’EIGne va pas baisser. Un premierdiagnostic va s’imposer : lemanque de maturité et de pro-fessionnalisme des profession-nels sur ce domaine.

L’arrivée du professionnalisme en gestiondes risques dans les établissements : 2002-2008

A partir des années 2002-2003,la communauté médicale serend compte que le métier Qua-lité et Gestion des risques néces-site des compétences propres.La V2 de la certification imposele recrutement de spécialistespour tous les établissements hos-pitaliers. Les méthodes d’analyseen profondeur du risque(ALARM, RMM) et de cartogra-phie des risques héritées del’industrie se répandent rapide-ment comme des standards. Lacertification volontaire desmédecins s’installe dans le privé.La bulle de qualité et de sécuritéainsi créée produit du référentielet des bonnes pratiques, met enplace les organisations, maisaura du mal à entraîner l’adhé-sion des médecins; elle reste leplus souvent confinée à un tra-vail « papier crayon » important

mais « saisonnier » (celui de lacertification), cloisonnée à peude « sachants » sans grand pou-voir hiérarchiqueii. Sans surprise,les résultats ne sont pas aux ren-dez-vous espéré, et l’analyse dece relatif nouvel échec conduit àdeux diagnostics complémen-taires : il manque une implica-tion plus forte des médecins dansles établissements, et une visionplus globale avec un levier plusnet sur l’acquisition d’une cul-ture de la qualité et de la sécurité.

La culture de sécurité commesolution de déblocage :2005-2011

La volonté d’amélioration de laculture de sécurité va s’impo-ser comme un leitmotiv de2005 à 2010. On voit émergerun transfert massif en prove-nance de l’industrie (notam-ment aviation) des question-naires de mesure de culture etclimat de sécuritéiii, avec desprolongements dans la mise enplace d’outils destinés à forgerou à favoriser l’installation decette culture (check-list de lachirurgie). Parallèlement, denouvelles contraintes régle-mentaires tentent d’impliquerles médecins dans le pilotagede la gestion des risques parl’intermédiaire des commissionsmédicales d’établissement(CME). C’est aussi le tempsd’une certaine maturité du sys-tème de gestion des risques; lestours successifs de l’accrédita-tion et de la certification instal-lent définitivement un certainnombre d’organisations essen-tielles à la gestion des risques, etde pratiques. Les guides et lesdirectives se font plus précis,plus ambitieux, et les trous desuivi entre deux certificationsun peu moins massifs.Tout n’est pas parfait, mais lesgains commencent à s’inscrireclairement dans plusieurs sec-teurs de soins. Ces gains locaux(parfois bien réels) sont encorecontrariés par des scandalesnationaux qui sèment le doutesur l’efficacité globale des poli-tiques menées (Epinal, Média-tor, PIP). Un point reste totale-ment dans l’ombre de la Qualité:le lien entre conditions de tra-vail et sécurité du patient, large-

La pression sur la Qualité et la Sécurité des soins s’accroît chaque année ;

en même temps son contenu a significativementévoluée en 15 ans. Retour sur les quatre étapes

qui ont marqué la maturation du domaine, et analyse des changements à opérer et des orientations majeures à mettre

en œuvre aujourd’hui.

ment méconnu et sous exploité(insatisfaction des personnels,carrières, salaires, absentéisme,conflits, accidents du travail, breftout ce qui relève des facteurshumains et organisationnels–FHO). Pourtant, on sait que ladégradation perçue des condi-tions de travail dans les établis-sements de santé apparaît àbeaucoup comme une conditionprioritaire préalable à l’obtentionde tout succès en matière dequalité et sécurité du patientiv.

La découverte de nouveauxdéfis : 2010 - aujourd’hui

Tous les efforts précédentss’étaient concentrés sur l’hôpi-tal ; certes les résultats n’étaientpas encore totalement au ren-dez-vous, mais l’accumulationdes actions et la maturation dusystème laissait envisager unecontinuité qui finirait par payerassez vite. Hélas, et sans pourautant éteindre les problèmesprécédents, la décennie quis’ouvre oblige à repenser assezprofondément le système médi-cal et dans le même temps àdéjà repenser significativementles approches de qualité et desécurité du patient.Les acquis antérieurs sontmenacés par la transformationrapide du système qui le désta-bilise et déplace les priorités,alors que les nouvelles ciblesnécessitent de réaliser de nou-veaux investissements dans unepériode particulièrement ten-due financièrement. Le défi pré-cédent de la transformationrapide de la culture de sécurité,pas encore totalement relevé,cède déjà le pas au besoin del’installation rapide d’une cul-ture positive du changement,un défi largement aussi difficilesi ce n’est plus.

Ce changement à opérerest de plusieurs ordres :

• Les établissements de santésont engagés dans une évolu-tion rapide et inéluctable avecl’intensification

– d’une médecine de ‘parcours‘et de ‘trajet’ (les techniquesdisponibles en chirurgie etdans plusieurs spécialités per-mettent un raccourcissementtrès important des DMS, touten demandant une réorgani-sation interne et une articula-tion renforcée avec les soinsprimaires et les soins de suite),

– sur des patients plus com-plexes (transformation depatients jadis aigus, -cancers,SIDA, infarctus-, en patientschroniques avec plus decomorbidités, vieillissementgénéral de la population,accentuation des détressessociales et du besoin d’unepsychiatrie de proximité),

– des patients devenus égale-ment plus experts de leurmaladie et mieux connaisseursdu milieu médical (parce qu’ilssurvivent longtemps à cesmêmes pathologies) et doncplus exigeants en information,en soins, et en participation.

• La contrainte pour l’hôpitalest double:

1/ opérer cette mutation de l’offrede soins –encore une fois iné-luctable-, s’engager sur des chan-tiers structurels de fond eninterne et en inter-établissements(densification des plateaux tech-niques, réduction des lits chirur-gicaux, adaptation aux nouvellesstratégies de prise en charge dupatient, nouvelles organisationsde soins inter structures, notam-ment avec les Groupement deCoordination de Soins- GCS)2/ dans une période de crise etde régulation des dépenses desanté, et peut être encore plusde malaise persistant du person-nel médical tiraillé entre pro-duction locale de soins, adapta-tion aux changements répétésd’organisations, et perte derepères sur les objectifs de santépoursuivis à l’échelon national.Dans ce paysage difficile, laQualité et la Sécurité des soinspourraient faire office de ‘sacri-fiés rituels’. Mais ce sont para-doxalement des valeurs qui sontencore plus nécessaires pour

accompagner et résoudrenombre des problèmes de réor-ganisations au bénéfice despatients mais encore plus desprofessionnels. Dit autrement, laQualité au sens large sert autantà éteindre les tensions socialesqu’à bénéficier au patient. Il n’ya aura pas de changement réussi,et donc d’apaisement des ten-sions, sans un accompagnementau premier plan de la Qualité etde la Sécurité des patients maisaussi des postes de travail et desorganisations de soins.Ce n’est pas un chantier depapier, ni un chantier juste poursatisfaire la HAS et avoir unebonne note ; c’est un chantierréel, interne, très concret, immé-diat, qui doit mobiliser tous lesacteurs pour faire survivre les éta-blissements. On peut même direqu’une démarche Qualité bienpensée, bien intégrée dans ladirection et la CME et bien com-prise par le personnel, sera LApriorité pour faire traverser cor-rectement l’établissement danscette période de changementsqui s’annoncent.La Qualité sait aussi faire cela,et c’est même son utilité de base,même si on trop souvent dévoyéson application pour la traduireuniquement par des documentsfastidieux à remplir pour lestutelles.

Quatre orientations pratiques majeures devraientrytmer ce nouveau regard surla qualité :

• Recherche de l’excellencedans le métier de base, le soinet la prise en charge despatients. La réflexion et l’orga-nisation des parcours depatients par pathologie vontdevenir prioritaires. Les pro-chaines certifications vontintroduire la certification

d’équipes médicales tout enallégeant les visites lourdesquadriennales. La notion depertinence des actes médi-caux va être mise au centre del’approche qualité et sécurité.

• Exigence d’un climat apaiséet moteur dans le personnelpour gérer le changementnécessaire. On ne régulera pasle risque médical sans des pro-fessionnels engagés etcontents de faire leur métier.Le climat social et la culturede l’établissement seront doncà considérer comme des prio-rités pour la Qualité et la Sécu-rité. Une des conséquencesimportantes est que le péri-mètre de la Qualité devraenglober ces facteurs de cul-ture (mauvaise ambiance,relations médecins-soignantsdifficiles, conflits, absentéisme,intérim) actuellement encoretrop souvent traités séparé-ment par une autre direction.

• Exigence d’une plus grandetransparence, d’une plusgrande information du public(y compris des professionnelsde santé du bassin alentours)et d’une plus grande partici-pation des patients à la Qualitéet la sécurité. L’hôpital devras‘ouvrir massivement dans sonfonctionnement et dans sesarticulations externes, y com-pris dans son dialogue sur sonsite Web.

• Enfin, simplification de ladémarche pour aller à l’essen-tiel qui est l’organisation dela prise en charge efficace despatients; éventuellement net-toyage d’actions qui se sontempilées sans démontrer leurefficacité dans le passé.

Tous ces défis sont à notre portéeet doivent nous convaincre depoursuivre les efforts prometteursdéjà réalisés par la démarcheQualité et Sécurité des soinsdepuis 15 ans. n

DémarDémar che qualité et pratique médicale en 2012che qualité et pratique médicale en 2012par René Amalberti, conseiller sécurité des soins à la HAS

i. Amalberti, R., Gremion, C., Auroy, Y., Michel P., Salmi R, Parneix P, Hoarau H., Pouchadon,M.L. Quenon, J.L., Hubert, B., Les systèmes de signalement médicaux, Etudes et résultats dela DRESSs, juillet, @-revue, 2007, http://www.sante.gouv.fr/drees/etude-resultat/

ii. Rome M., Pariès J. Etat des lieux de la gestion des risques dans les établissements de santé fran-çais en 2009, Rapport DEDALE, Haut Conseil de Santé Public 2010

iii. Occelli P, Quenon JL, Hubert B, Kosciolek, H., Hoarau H, Pouchadon, ML Amalberti R, Auroy,Y, Salmi R, Sibé M, Parneix P Michel P, (2011) Development of the safety culture : Initial mea-surements at six hospitals in France, Journal of Healthcare Management, J Healthc Risk Manag.2011; 30(4):42-7.

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Les manifestations cli-

niques de ces affections

sont très variées. Elles

associent souvent des

troubles non spécifiques tels

que retard mental, troubles du

tonus, épilepsie, ou troubles

du comportement. Néan-

moins, certains symptômes

spécifiques au déficit des

amines biogènes (Tableau 1)

peuvent orienter vers ce grou-

pe de pathologies. Les fluc-

tuations diurnes avec amélio-

ration après le repos sont un

facteur évocateur.

La plupart de ces erreurs

métaboliques peuvent être

corrigées par un traitement,

d’où l’intérêt d’un diagnostic

précoce qui est, en outre,

nécessaire à l’orientation de

l’étude génétique.

Le diagnostic biologique

repose sur le dosage dans le

liquide céphalorachidien

(LCR) des métabolites de ces

neurotransmetteurs et des pté-

rines, cofacteurs des enzymes

intervenant dans leur métabo-

lisme.

Rappel de quelques notionsconcernant le métabolismedes amines biogènes

La biosynthèse des amines

biogènes comporte des étapes

enzymatiques où les hydroxy-

lases jouent un rôle détermi-

nant (Figure 1).

La synthèse de la dopamine

débute par l’hydroxylation de

la phénylalanine en tyrosine,

puis de la tyrosine en L-dihy-

droxyphénylalanine (L-

DOPA). Ces deux réactions

sont catalysées par la phény-

lalanine hydroxylase (PAO-

Hase) et la tyrosine hydroxy-

lase (TyrOHase) (Fig. 1). Au

niveau du SNC, la décarboxy-

lation de la dopamine, cataly-

sée par la DOPA décarboxy-

lase, aboutit alors à la nora-

drénaline.

La synthèse de la sérotonine

se fait en deux étapes,

l’hydroxylation du tryptopha-

ne en 5 hydroxy-tryptophane

(5 OHTrp), catalysée par la

tryptophane hydroxylase, sui-

vie de la décarboxylation de

ce dernier en sérotonine.La décarboxylation de ladihydroxy-phénylalanine

(DOPA) en dopamine et celledu 5 OHTrp en sérotonine estcatalysée par une mêmeenzyme, la décarboxylase desacides aminés aromatiques(AADC), qui utilise le pyri-doxal-phosphate (PLP) (vita-mine B6) comme cofacteur(Fig. 1). Un déficit en vitami-ne B6 (PLP) engendrera doncles mêmes anomalies biochi-miques qu’un déficit enAADC.Les amines biogènes ont unedemi-vie très courte et sontpar conséquent indétectablesdans le liquide céphalorachi-dien (LCR). De ce fait, leur« turnover » ne peut être éva-lué que par la mesure dans leLCR des concentrations desproduits de leur catabolisme,


Exploration clinique et biochimiqueExploration clinique et biochimiquedes syndrdes syndr omes neuromes neur o-métaboliques o-métaboliques

liés à des erliés à des er rr eurs innées du métabolisme eurs innées du métabolisme des amines biogènes chez l’enfantdes amines biogènes chez l’enfant

par le Pr Fathi Moussa, biochimie et par le Dr Diane Doummar, neuropédiatrie,hôpital Armand Trousseau / APHP

Pr Fathi Moussa

Dr Diane Doummar

Les syndromes neurométaboliques liés à des désordres primaires du métabolismedes amines biogènes (dopamine, sérotonine,adrénaline, noradrénaline) constituent un groupede pathologies provoquées par un déficit de synthèse de ces amines ou un déficit en transporteur intracérébral de l’acide folique.

Déficit Manifestation clinique

Dopamine Dystonie focale ou généraliséeSyndrome parkinsonienCrises oculogyresHyper-salivation

Noradrénaline PtosisMyosisHypotension orthostatiqueDystonie focale ou généraliséeSyndrome parkinsonienCrises oculogyresHyper-salivation

Sérotonine Troubles de la régulation thermiqueHypersomnieHyperphagieSyndrome dépressif

Tableau 1 : Symptômes évocateurs des déficitsen amines biogènes


principalement le 5 HVA, le 5HIAA et le MHPG (Fig. 2).

Le diagnostic d’un déficit en

dopamine et/ou en sérotoni-

ne reposera ainsi sur une

baisse du HVA et du MHPG

et/ou du 5 HIAA. Cependant,

pour déterminer l’origine du

déficit, le diagnostic étiolo-

gique nécessitera le dosage

dans le LCR de la tétrahydro-

bioptérine (BH4) (Figure 3)

qui est le cofacteur commun

à toutes les hydroxylases

impliquées dans la synthèse

des amines biogènes.

La tetrahydrobiptérine (BH4)

est le principal cofacteur des

différentes hydroxylases inter-

venant dans la synthèse des

amines biogènes. Elle est syn-

thétisée à partir de la guanosi-

ne triphosphate (GTP) par une

série de réactions enzyma-

tiques (Fig. 3) :

– Synthèse de la dihydronéo-

ptérine (DHNP), catalysée

par la guanosine triphos-

phate cyclohydrolase

(GTPCH)

– Synthèse de la 6-purivoyl-

tetrahydropterine (6 puri-

voyl-THpterine), catalysée

par la 6-Purivoyl-THpterine

synthase (PTPS)

– Synthèse de la 1’Oxo-tétra-

hydroptérine puis de la

t e t r a h y d r o b i o p t é r i n e

(BH4), réactions catalysées

principalement par la

sépiaptérine réductase (SR)

et secondairement par

l’aldose réductase (AR) et

par la carbonyle réductase

(CR).

Lors d’un déficit en SR, l’oxo-

THpterine peut être dégradée

en sépiaptérine. Cette derniè-

re s’accumule dans le LCR

pour être réduite en 7, 8

dihydrobioptérine (BH2) qui

ne peut être régénérée par

voie enzymatique pour don-

ner de la BH4 (Fig4). Dès

lors, le diagnostic d’un défi-

cit en SR reposera sur la mise

en évidence d’une accumu-

lation de la BH2 et de la

sépiaptérine dans le LCR,

parallèlement à la baisse de

la BH4.

L’hydroxylation des acides

aminés aromatiques est réali-

sée grâce à l’oxydation de la

BH4 en BH4-4α-carbinolami-

ne (Fig. 4). La déshydratation

de cette dernière donne la

forme quinonique de la dihy-

dro-bioptérine (q-BH2).

L’enzyme qui intervient lors

de la réaction de déshydrata-

tion est la Pterin-4α-carbino-

Figure 1. Biosynthèse des amines biogènes (OHase : hydroxylase)

Figure 2. Paramètres accessibles à l’analyse. 3 OMD: 3 ortho-méthyl Dopa ; 5OHTrp : 5 hydroxy-tryptophane ; MHPG: methyl-hydroxy-phényl-glycol ; HVA:acide homovanillique ; 5 HIAA: acide 5-hydroxy-indole-acétique.

Figure 3. Synthèse de la BH4 à partir de la Guanosine triphosphate (GTP). GTPCH (guanosine triphosphate cyclohydro-lase) ; DHPN (dihydro neoptérine) ; PTPS (6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase), SR (sépiaptérine réductase), AR (aldosereductase), CR (carbonyl reductase)

lamine dehydratase (PCD). La

BH4 est ensuite régénérée à

partir de la q-BH2 sous

l’action de la dihydropteridi-

ne reductase (DHPR). Au

cours de ce cycle, la q-BH2

peut se transformer en forme

semi-quinonique, la 7,8,

BH2, qui ne peut être trans-

formée en BH4 par la DHPR

(Fig. 4).

De même, la BH4-4α-carbi-

nolamine peut subir une

hydrolyse spontanée pour

donner la primaptérine,

notamment lors d’un déficit

en PCD. La primaptérine peut

alors inhiber la PAH.

Le recyclage enzymatique de la

BH4 est essentiel pour deux rai-

sons. Il assure un apport conti-

nu en cofacteurs réduits, d’une

part et il évite l’accumulation

de métabolites secondaires

générés par le réarrangement

de la BH4-4α-carbinolamine,

d’autre part.

Les déficits des enzymes

impliquées dans la synthèse

de la BH4 sont plus fréquents

que ceux impliqués dans sa

régénération. Ces défauts de

synthèse peuvent avoir une

origine centrale ou périphé-

rique.

Dans le cas d’un défaut de

synthèse au niveau du SNC, il

y a baisse des concentrations

des neurotransmetteurs dans

le LCR. Le déficit périphé-

rique, lors de l’hyperphényla-

laninémie (phénylcétonurie),

se caractérise par un déficit

partiel de l’activité enzyma-

tique. L’activité résiduelle est

alors suffisante pour couvrir

les besoins en BH4 néces-

saires à l’activité de la tyrosi-

ne 3-hydroxylase et de la

tryptophane 5-hydroxylase

cérébrales.

Pathologies connues et paramètres accessibles à l’analyse

Un certain nombre de déficits

enzymatiques connus sont

situés au niveau des voies de

synthèse de la BH4 et des

amines biogènes (Fig. 5). Les

paramètres accessibles à

l’analyse sont les ptérines, la

3 OMD, la 5 OHtrp, le

MHPG, le HVA et le 5 HIA

(Fig. 5). D’autres paramètres

tels que la L-Dopa sont aussi

accessibles à l’analyse, mais


Figure 4. Cycle de la BH4 lors des réactions d’hydroxylation : PCD (Pterin-4α-carbinolamine dehydratase), DHPR (dihy-dropteridine reductase), PAH (Phénylalanine hydroxylase).

Figure 5. Paramètres accessibles à l’analyse.


leur signification est moindre.

On distingue ainsi :

• le groupe des dystonies

dopa-sensibles

– sans hyper-phénylalanimé-

mie, par déficit en GTPCH1,

TH ou SR

– avec hyperphénylalaninémie

(dépistée en période néona-

tale) ; ce sont les déficits en

bioptérines par déficit homo-

zygote en PTPS ou DHPR et

GTPCH1

• et le déficit en acide aro-

matique L amino aroma-

tique décarboxylase

(AADC). Ce dernier peut

être primitif ou secondaire

à un déficit en pyridoxal

phosphate (Vitamine B6).

L’IRM cérébrale est normale

dans les pathologies primaires

des amines biogènes, mais

certains examens complé-

mentaires peuvent être utiles :

– le dosage de la prolactine,

dont l’augmentation peut

confirmer le déficit en dopa-

mine.

– le dosage du 5 MTHF dans

le LCR, permet d’éliminer un

défaut de transport intracé-

rébral.

Enfin, l’étude génétique,

orientée par les résultats de

ces explorations (1 - 3), est

nécessaire au conseil géné-

tique.

La figure 6 représente un

arbre décisionnel concernant

les pathologies primaires

connues des amines biogènes

et des ptérines, fondé sur les

résultats de l’analyse chi-

mique du LCR.

Exemples de cas cliniquesillustrant l’intérêt diagnostique de l’étude des neurotransmetteursdans le LCR

1. Cas d’un jeune garçon de7

ans, né de parents non

consanguins.

Les premiers signes cliniques

se sont manifesté sous forme

d’accès de douleurs des che-

villes, d’abord à droite puis

bilatéralement, survenant

après un exercice physique

(une longue marche) et en fin

de journée. La marche est

alors lente et souvent doulou-

reuse, avec les pieds en rota-

tion interne. Tous ces signes

s’amendent après un repos et

disparaissent le matin.

Les symptômes se sont aggra-

vés progressivement vers

l’âge de 11 ans. Le tableau

clinique est alors celui d’une

dystonie généralisée avec

aspect figé, lenteur, marche

permanente avec les pieds en

rotation interne et tremble-

ment des mains. Les fluctua-

tions diurnes deviennent

moins nettes.

L’IRM est normale, mais

l’analyse des neurotransmet-

teurs dans le LCR montre une

baisse du HVA, du 5HIAA,

des bioptérines et des néopté-

rines, ce qui signe un déficit

en GTPCH (Fig. 6). L’étude

génétique, menée suite à ce

diagnostic, abouti à la décou-

verte d’une mutation hétéro-

zygote du gène. Cette muta-

tion n’est pas retrouvée chez

les parents, qui ne présentent,

par ailleurs, aucun signe de

déficit en GTPCH.

Il s’agit, dans ce cas, de la

forme la plus fréquente des

dystonies dopa-sensibles. Le

traitement à faible dose de L-

Dopa fait disparaitre de façon

spectaculaire tous les signes.

Ce traitement, bien toléré,

doit être administré à vie.

Cette affection touche 4 fois

plus souvent les femmes que

les hommes. La pénétrance

est incomplète et le phénoty-

pe dépendra de l’âge avec des

variations inter et intra fami-

liales.

Outre la forme classique,

d’autres formes ont été

décrites dans la littérature :

– les formes débutant à l’âge

adulte, souvent focales, évo-

Figure 6. Variations pathologiques des concentrations des métabolites desamines biogènes et des ptérines dans le LCR.

luant peu et sans variations

diurnes (crampe des écrivains,

torticolis) ou à type de trem-

blement,

– les formes plus précoces,

débutant dans la première

année, avec hypotonie axiale

et rigidité des membres, bra-

dykinésie, mais sans trouble

cognitif et, enfin,

– des formes atypiques trom-

peuses, simulant une para-

plégie spastique sans anté-

cédent de souffrance fœtale

aigue (4).

2. Cas d’une Fille de 1 an,

née de parents consanguins

originaires du Sénégal.

Le développement psycho-

moteur est normal pendant

les 5 premiers mois, puis, il

y’a apparition d’une hypoto-

nie axiale avec perte de la

tenue de tête. Les signes com-

mencent alors à s’aggraver

progressivement. A l’âge de 7

ans, ils sont dominés par une

grande hypotonie axiale avec

aucune tenue de tête, ni de

station assise. La fillette com-

prend bien les consignes et

peut dire lentement quelques

mots. Elle peut attraper les

objets, mais avec une raideur

des extrémités. L’hypotonie

est plus importante en fin de

journée, évoquant les fluctua-

tions diurnes caractéristiques

d‘une pathologie des neuro-

transmetteurs.

L’analyse des neurotransmet-

teurs dans le LCR révèle une

baisse du HVA et du rapport

HVA/5HIAA, avec des pté-

rines normales. Ces résultats

témoignent d’un déficit

homozygote en tyrosine

hydroxylase (Fig. 6). La mise

en évidence d’une mutation

génétique confirme, si besoin

est, le diagnostic. Bien que

sains, les parents se sont révé-

lés porteurs hétérozygotes de

la mutation.

Il s’agit là d’une forme préco-

ce à type de parkinsonisme

infantile. Le traitement par la

L-Dopa a permis une amélio-

ration spectaculaire ; mais pas

aussi complète que dans le cas

précédent de déficit en

GTPCH. Cependant, suite au

traitement, la fillette a com-

mencé à parler et a acquis la

lecture. Elle arrive aussi à

s’assoir toute seule, mais elle

ne marche pas en raison d’une

luxation de la hanche opérée.

Dans cette forme, des dyski-

nésies sont possibles, ce qui

justifie un traitement très pro-

gressif avec la L-Dopa. Il exis-

te également des formes clas-

siques comme pour la

première observation ainsi

que des formes anténatales

graves, répondant peu ou pas

à la L-Dopa (4 - 6).

3. Cas d’un garçon de 6

mois, d’origine turque et de

parents consanguins.

Après une naissance normale,

le bébé n’a jamais vraiment

tenu la tête. Il présente en fait

une grande hypotonie axiale,

avec une légère raideur des

membres. Le contact est bon

avec sourire-réponse, mais les

parents notent des accès de

révulsion oculaire de quelques

secondes à quelques minutes

et, par moments, des myoclo-

nies d’un membre, dont l‘ ori-

gine épileptique est rapide-

ment éliminée.

L’analyse des neurotransmet-

teurs dans le LCR a permis de

poser le diagnostic d’un défi-

cit en AADC. En effet, les

résultats ont révélé une baisse

du HVA et du 5 HIAA parallè-

lement à une accumulation

de la 3 OMD et du 5 OHTrp,

sans baisse des ptérines

(Fig. 6).

L’étude génétique a confirmé

le diagnostic de cette affec-

tion récessive homozygote

par la mise en évidence d’une

mutation.

Par ailleurs, il faut signaler

que l’un des frères de cet

enfant est décédé vers l’âge de

5 ans, probablement de la

même affection non diagnosti-

quée à l’époque. En effet,

l’analyse des neurotransmet-

teurs dans le LCR n’a jamais

été réalisée chez ce dernier,

mais l’analyse de son ADN

post mortem a permis de

retrouver la même mutation.

Le traitement substitutif de ces

formes précoces de déficit en

AADC ne permet qu’une légè-

re amélioration des signes cli-

niques. Toutefois, il est pos-

sible, actuellement, de faire

un diagnostic anténatal (7).

4. Cas d’un garçon de 20

mois présentant une encépha-

lopathie progressive associant

une épilepsie, une ataxie et

des mouvements anormaux.

Ces signes ont débuté à la fin

de la première année, après

un développement normal.

L’analyse du LCR a révélé une

baisse très importante du 5

MTHF, alors que les concen-

trations sanguines en folates

sont normales, ce qui suggère

fortement la présence d’un

trouble du transport intracéré-

bral des folates. En effet, l’étude

génétique a mis en évidence la

présence d’une mutation

homozygote du gène FOLR1,

codant pour le transporteur des

folates. Par ailleurs, le traite-

ment précoce par de fortes

doses d’acide folinique a per-

mis la normalisation de la

concentration en 5 MTHF dans

le LCR parallèlement à une

amélioration clinique.

Enfin, il faut noter que cer-

tains déficits modérés en 5

MTHF dans le LCR sont sou-

vent secondaires à d’autres

pathologies (8).

Conclusions

La reconnaissance des patho-

logies primaires du métabolis-

me des amines biogènes et du

transport intracérébral des

folates est très importante. En

plus du conseil génétique, la

plupart de ces graves affec-

tions sont, en effet, acces-

sibles à un traitement.

Le diagnostic nécessite une

ponction lombaire avec

dosages spécifiques des méta-

bolites des amines biogènes

et du 5 MTHF. n

1. Hyland K. Clinical utility of monoamine neurotransmitter metabolite ana-lysis in cerebrospinal fluid. Clin Chem; 2008 ; 54 : 633-41.

2. Benoist JF, Roze E, Sedel F. Contribution of CSF analysis to the diagnosisof inborn errors of metabolism in adult patients. Rev Neurol ; 2007 ; 163 :950-9.

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Alors que le principed’égalité de traitementpour tous, sans perte

de chance, devrait prévaloir,des contrastes intra et interrégions s’accentuent. L’inégalerépartition des professionnelset des structures influencedirectement l’offre et laconsommation des soins. Il ya, à peu près, un CHU et uncentre de lutte contre le can-cer par région mais ceci n’estpas vrai à 100 %.Quelle définition réelle don-ner aux territoires de santé,quelle proximité des infra-structures hospitalières sanssacrifier la sécurité et la qua-lité des soins ? Quelle réparti-tion des services médicaux etmédico-techniques hospita-liers publics, privés et libé-raux au regard de la popula-tion ? Quelle place à réserverà la télémédecine et la télépharmacie par exemple ?Les pharmaciens évoluentdans un environnementscientifique, technique (robo-tisation, automatisation,informatisation,….), organisa-tionnel (réforme de l’hôpi-tal,…), économique (rentabi-lité, équilibre financier, plande retour à l’équilibre,…),social et juridique (PLFSSinterférant de plus en plus surle CSP,…) qui est en perpé-tuelle évolution et qui risquede remettre en cause les fon-dements de notre métier enplus d’un numerus claususquasi stable depuis plusieursannées malgré une hausse del’âge moyen des pharmaciens

et donc un difficile renouvel-lement des compétencesCombien de postes non pour-vus par des pharmaciensdans l’industrie pharmaceu-tique, dans l’officine, et dansles établissements de santé,même si ce dernier secteurd’activité semble le plus enprogression du nombre d’ins-crits à la section H de l’ordredes pharmaciens.Cette question territoriale estlourde de conséquence dansun cadre accru d’interdisci-plinarité, de soins ambula-toires et de lien ville-hôpital.Le patient quel que soit sonmode de prise en charge doitdevenir le centre des disposi-tifs de prise en charge théra-peutique préventifs, curatifsou palliatifs.

CHT, GCS, territoires,bassins de santé

Les bassins de santé ont pourbut de réorganiser l’offre desoins en assurant un égalaccès en tous points du terri-toire à des soins de qualité.Les besoins en santé de lapopulation, les conditionsd’accès aux soins et les cri-tères de sécurité et d’efficacitésont pris en compte pour assu-rer la continuité et la qualitéde la prise en charge. Les bas-sins de santé sont ordonnés àpartir des établissements hos-pitaliers publics et privés etdes comportements homo-gènes de la population (pra-tiques spatiales). L’hôpital« représente le sommet de lahiérarchie du système et, pourque l’ensemble atteigne unecertaine masse critique, lesbassins de santé sont d’aborddes territoires hospitaliers ».L’hôpital partage ce cadre

d’action avec d’autres établis-sements (CH, EPHAD,CHS,….) et d’autres presta-taires de soins (HAD, réseauxde soins,…). Les actions ausein du bassin de santé doi-vent améliorer la complémen-tarité des soins en développantnotamment la médecine pré-ventive tant à l’hôpital qu’enville et la prise en chargemédicosociale. Les acteurs desanté doivent s’organiser dansle cadre de leur structure et deleurs prestations autour decette base.L’agence régionale de santé(ARS) redéfinissant l’organisa-tion sanitaire non plus auniveau d’un bassin de vie maisà un niveau plus bas, celuid’un territoire ciblé, devraprendre en considération lesprofessionnels déjà installés,les structures existantes etl’ensemble de leurs interfaces.L’analyse de la santé sur le ter-ritoire est indispensable pourconnaître les problèmes desanté publique d’une régionafin d’anticiper et de maîtriser,avec les professionnels desanté, les prises en charge etles évolutions des risques sani-taires.La territorialisation de l’organi-sation de l’offre de santé doitpermettre à l’institution régio-nale de considérer le secteurde la santé dans un cadre glo-bal pour aboutir à des contratslocaux de santé. Il ne faut pasdissocier les actions consa-crées aux professionnels« médicaux » de celles desti-nées aux paramédicaux et decelles spécifiques du secteurpublic, privé, ESPIC par rap-port à celles pour le secteurambulatoire libéral ou associa-tif.Globalement, un territoire desanté est une étendue de sur-

face qui nécessite des limitesgéographiques précises avecune communauté d’intérêts etd’adhésion à un mode de viecommun Le groupe y bénéfi-cie de prestations de santécouvrant l’ensemble du péri-mètre de l’A.R.S. ou s’y orga-nise pour l’amélioration ou laconservation de la santé. Lesdécisions du domaine sani-

taire relèvent d’une autorité duterritoire. Les questions desanté y sont traitées demanière transversale.La convention de commu-nauté hospitalière de territoirepeut prévoir la création d’ins-tances communes de la com-munauté hospitalière de terri-toire rattachées à lacommission de communauté :création d’une commissionmédicale d’établissementcommune avec, par exemple,une commission des produitsde santé, d’un comité tech-nique d’établissement com-mun et d’une commission dessoins infirmiers, de rééduca-tion et médico-techniquescommune, création d’uneassemblée de la communauté.Pour chaque territoire, desobjectifs quantifiés de l’offrede soins, à atteindre sur ladurée du SROS visent à répar-tir des activités de soins(implantations), à optimiserl’accessibilité à ces activités

ZOOM

La réalité régionale de la santé est un défi d’organisation mais pas uniquement. Certes les bonnes organisations représentent une grande partie de l’efficience de notre système de santé mais les moyens affectés doivent aussi permettre de fonctionner. Dans le cas contraire tout un pan de la santé tombera, au détriment des patients.

DUDU TERRITOIRETERRITOIRE ÀÀ LALA RÉGIONRÉGION,,PPPP OOOO UUUU RRRR UUUU NNNN EEEEXXXXEEEERRRRCCCCIIII CCCCEEEE PPPPHHHHAAAARRRRMMMMAAAACCCCEEEEUUUUTTTT IIII QQQQUUUUEEEE

DDDD EEEE PPPPRRRROOOOXXXXIIII MMMMIIII TTTTÉÉÉÉ EEEEFFFFFFFF IIIICCCCIIII EEEENNNNTTTTpar le Pr Philippe Arnaud et les membres du donseil d’administration du SNPHPU

(temps, organisation de la per-manence des soins) et à endéterminer des volumes d’acti-vités (bornes d’encadrement).Sur chaque territoire, l’orga-nisation des activités de soinspeut être organisée en cinqniveaux :• niveau de proximité (méde-

cine de ville, hôpitauxlocaux, hospitalisation àdomicile,…),

• niveau intermédiaire(urgences, chirurgie viscé-rale et orthopédique, obsté-trique, imagerie conven-tionnelle,….),

• niveau de recours (plateautechnique 24h/24h, hospi-talisation complète psychia-trie,….),

• niveau régional (plateautechnique hautement spé-cialisé, cancérologie, soinspalliatifs,…),

• niveau interrégional (chi-rurgie cardiaque, neurochi-rurgie, grands brûlés,….).

Chaque niveau est en capa-

cité d’assurer les soins deniveau de territorialisationinférieur.

Comment nos structurespharmaceutiques doiventt’elles évoluer

La prestation pharmaceutiquene peut avoir de sens que sielle s’adosse au SROS. Il doit yavoir un volet pharmaceutiquedans le SROS. Ainsi, lalogique pharmaceutique doitdécouler de la logique médi-cale. Ceci implique que laPharmacie à Usage TErritorial(PUTE) déroule son activitédans le cadre de la perma-nence des soins qui est le pre-mier chantier de structurationde ce niveau territorial. A cetitre, la pharmacie à usage ter-ritorial assure la permanencepharmaceutique, ce qui signi-fie que le premier niveau demutualisation, sirène agitée

par les fervents de la centrali-sation à outrance et déconnec-tée de la réalité de terrain desactivités, est sans doute lié àcette permanence. Cetteapproche signifie qu’il fautdévelopper des axes de com-plémentarité et des mises encommun entre structures phar-maceutiques, sans oublier degarder des activités pharma-ceutiques incontournables deproximité sur l’ensemble d’unterritoire (dispensation nomi-native par exemple). Le phar-macien doit rester proche duservice de soins donc dupatient. La pharmacie à usageterritorial ne signifie donc pasla disparition des pharmaciesà usage intérieur « locales »mais sans doute un recentragesur ses missions premières. Lalimite actuelle de l’applicationpratique de ces principes estdue au fait que la réflexionmédicale territoriale n’est pasencore totalement aboutie.Mais, si nous allons plus loin,le maillage pourrait être : unepharmacie sur site géogra-phique car la proximité del’équipe médicale est indis-pensable, une pharmacie àusage de territoire (PUTE) etpourquoi pas pour des activi-tés supra territoire, dont lepérimètre reste encore à finali-ser avec les acteurs de terrain,une pharmacie à usage régio-nal (PURE).

Alors en pratique qu’est-il possible de proposeraux ARS?Tout d’abord insérer dans leSROS un volet pharmaceu-tique.Développer des coopérationsCHT ou GHS en évitant defaire des usines à gaz et enpréservant l’indépendance del’exercice pharmaceutique auservice de la sécurité sanitairedes patients.Assurer la permanence phar-maceutique dans le territoireet/ou dans la région et un lienville hôpital efficient. Unnuméro vert devrait permettreà tout patient d’avoir uneréponse pharmaceutique24h/24h à ses interrogations.Mettre en place un systèmed’information communiquantpermettant d’avoir un réelaccès au dossier du patient etpermettre un vrai lien villehôpital. Le dossier pharmaceu-tique peut être un début deréponse mais est encore tota-

lement insuffisant du fait deson absence de connexion àun dossier patient complet(DMP).Développer les réseaux desanté prenant en compte leséventuelles multi pathologiesdes patients et l’hospitalisationà domicile.Mettre en place des stratégiesd’achats des produits de santé(médicaments et dispositifsmédicaux,…) cohérentes pourlutter contre l’iatrogènèsemédicamenteuse. Ne nouslaissons pas duper par desstructures d’achat nationalesou interrégionales sans valeurajoutée pour le patient voirdélétères, et sans gain écono-mique réel mais avec des sur-couts hospitaliers réels.Développer un livret thérapeu-tique commun intégrant lesspécificités de chaque établis-sement de soin par une com-mission du médicament et desdispositifs médicaux. Cela per-met d’harmoniser les pratiquesdonc limiter les risquesd’erreur médicamenteuse lorsdu parcours de soin du patientMettre en place une analysepharmaceutique systématiquede toutes les prescriptions etde tous les produits de santépour une activité de pharma-cie clinique (bon usage, luttecontre l’iatrogénèse,…) ausein de l’équipe médicaledonc au plus proche despatients. La notion de médica-ment à risque est à bannir. Pardéfinition tout médicament aun rapport bénéfice/risqueévalué par les autorités desanté, donc peut présenter desrisques en cas de mauvaiseprescription, mauvaise admi-nistration,…. ou dans uncontexte médico-clinique par-ticulier.Réaliser etassurer le lien avecle dosage des médicaments, lesuivi thérapeutique et la toxi-cologie pour une interpréta-tion pharmaceutique dans lecadre de la prescription médi-camenteuse. Ne laissons pas àdes non spécialistes du médi-cament des interprétationshasardeuses.• Avoir un contrat de bon

usage commun pour unemeilleure connaissance despratiques et des Contratspluriannuels d’objectifs etde moyens (CPOM) coor-donnés

• Réaliser une dispensationnominative journalière ou

hebdomadaire en fonctiondes besoins des patients.Comment est-il envisa-geable d’assurer la sécuritédes patients sans dispensa-tion nominative. Ceci est lefondement de notre métierde pharmacien, notre rôlede gardien des poisons etde sécurité sanitaire.

• Assurer si nécessaire la pré-paration des doses à admi-nistrer dans l’acte de dis-pensation en mutualisationpar exemple le condition-nement unitaire malheureu-sement non disponible pourl’ensemble des spécialitéspharmaceutiques malgrédes recommandations offi-cielles faites auprès del’industrie du médicament.

• Mettre en commun desantidotes, des stocks sen-sibles et autres médica-ments d’urgence souventcouteux et heureusementpeu utilisés au quotidien

• Réfléchir à la mutualisationd’activité « techniques » :pharmacotechnie (prépara-tion nutrition parentérale,préparation des anticancé-reux, préparations d’injec-tables…), stérilisation desdispositifs médicaux. Lescompétences des pharma-ciens hospitaliers sontréelles et démontréesdepuis longtemps. Nedégradons pas notre sys-tème par des sous traitancesindustrielles potentiellementdélétères et à terme pluscouteuses.

• Instaurer d’une politiqued’assurance qualité com-mune pour notammentsécuriser le circuit des pro-duits de santé

• Mutualiser les couts de cer-tification et d’accréditation,indicateurs IPAQSS etANAP

• Mettre en place des retoursd’expérience pour amélio-rer la qualité des nos pra-tiques

Mutualiser les activités de dis-pensation aux patients ambu-latoires sans jamaiscontraindre les patients sur leplan de la facilité d’accès géo-graphique• Mettre en place une réelle

éducation thérapeutiquedes patients dans toutes lespathologies et pour tous lespatients en lien avec lesautres professionnels desanté


ZOOM


• Mettre en place une struc-ture sur les médicamentsen expérimentation, enessais cliniques, ATU, per-mettant de développer larecherche clinique,d’inclure plus facilementet plus rapidement despatients dans les diffé-rentes typologies d’établis-sement et facilitant la flui-dité du parcours patient.

• Assurer la permanence del’activité, dans toutes lesstructures de soins d’unterritoire, de la radio phar-macie par des pharmaciensformés et compétents.

• Définir une stratégie sur lagestion des risques et lesvigilances (pharmacovigi-lance, matériovigilance,…)territoriale

• Avoir une stratégie derecherche scientifique ouappliquée pour la valorisa-tion de la pharmacie hospi-talière par la mise en com-mun des compétencesintellectuelles et tech-niques. Cette recherchescientifique doit être multi-disciplinaire intégrant leséquipes médicales et soi-gnantes. Elle ne doit pasêtre déconnectée du lienavec l’Université et s’articu-ler sur des projets innovantsdans le cadre de l’organisa-tion des DHU, des IHU,des PHRC ou des STIC parexemple.

• Mettre en place des évalua-tions de pratiques profes-sionnelles (EPP) contribuantau DPC

• Promouvoir les étudesmédico et pharmaco-éco-nomiques sur des cohortesde patients plus importantes

• Développer l’enseignementpour les professionnels desanté (pharmaciens, méde-cins, préparateurs, infir-mières, directeurs, autresprofessionnels,…) dans lecadre de la mise en placedu DPC

• Fluidifier certaines ressourceshumaines. Attention ceci està manier avec la plus grandeprudence et avec obligatoire-ment l’aval des personnesconcernées. Il ne faut pasimposer mais proposer.

Et chacun trouvera bien sûr,dans ces organisations,d’autres thématiques à mettreen commun

Conclusion

La loi HPST s’inscrit dans unprocessus et constitue unepremière étape. Les terri-toires de santé sont à la foisimpactés par le droit, l’évo-lution des pratiques, parcelles des patients mieuxinformés et plus exigeants,en raison de l’évolution duprincipe de précaution. Ilfaut vouloir coopérer, vou-loir s ’ investir ; i l faut unpharmacien gérant motivé etpédagogue capable de fairetravailler ensemble de façonsynergique l’ensemble deses confrères et de leurséquipes pharmaceutiques àl’écoute de la communautémédicale.Il faut dégager des diagnos-tics et des propositions dansle cadre d’un projet de santéqui devra s’inscrire dans uneprospective des métiers dela santé et dans l’évaluation

des besoins de santé territo-riaux.L’avenir passera par lacoopération et les réseaux. Ilfaudra oser les rapproche-ments, anticiper sa placedans le territoire, favoriser lesinitiatives. Il n’y a plus degros ou de petits établisse-ments, il y a des métiers etdes savoir-faires. L’objectifest avant tout d’assurer unecontinuité géographique etqualitative des activités phar-maceutiques centrées sur lepatient.La territorialisation entraîneune spécialisation des profes-sionnels de santé, une aug-mentation de leur niveaud’expertise et une sécurisa-tion accrue des processus.De l’adaptation à cette nou-velle donne dépendra de lacapacité des professionnelsde santé à réaliser des duosou des équipes médecins/acteurs de santé/pharma-ciens-/directeurs,… n

ZOOM

Pour une inspection en pharmacie au service de la qualitéet de la sécurité

des patientspar les Prs Gilles Aulagner et Philippe Arnaud

La grande tendance de certaines de nos administrations hospitalières est que les autres font mieux quenous, notamment dans le privé à but lucratif, et que plus la charge salariale diminue à l’hôpital publicmeilleur il se porte.Tout a commencé il y a bien longtemps en sous traitant la prestation de restauration, de ménage,… Et main-tenant c’est au tour des systèmes d’information, des transports, de la logistique,…Mais tout cela pour quel coût et surtout pour quelle qualité?Depuis quelques années, le secteur de la pharmacie hospitalière n’échappe pas à cette course à la sous-trai-tance extérieure. Trois dossiers au moins nous amènent à cette interrogation : mieux et moins cher sont-ilscompatibles?

11// LLaa ssttéérriilliissaattiioonnDepuis les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière de 2001, les stérilisations partie intégrante des PUI,sont inspectées à partir d’un référentiel qui, onze ans après, a vieilli avec une difficulté pour certains inspec-teurs à interpréter ces textes alors que la sous-traitance dans des établissements privés fait l’objet d’aucuncontrôle puisque ce ne sont pas des établissements pharmaceutiques et permet l’utilisation de méthodes etde techniques bien loin des bonnes pratiques de préparation des dispositifs médicaux stériles donc, beau-coup moins coûteuses.

22// LLaa pprrééppaarraattiioonn ddee nnuuttrriittiioonn ppaarreennttéérraalleeD’un côté une application extrêmement stricte de bonnes pratiques de préparation, faisant l’objet d’analysesrestrictives lors des demandes ou des renouvellements d’autorisation des PUI, et refusant quelques foisl’application de dispositions reconnues dans les Bonnes Pratiques de Fabrication. Certains de ces établisse-ments sous traitants exerçent dans des conditions réglementaires d’application de la réglementation sur les-quelles nous nous interrogeons. Là encore, deux poids deux mesures avec à la clé des disparitéséconomiques importantes.

33// MMééddeecciinnee NNuuccllééaaiirree eett RRaaddiioopphhaarrmmaacciieeLes hôpitaux publics sont inspectés avec une extrême rigueur quand parallèlement et dans le respect mal-heureusement d’une réglementation obsolète sont tolérées de véritables radio pharmacies sans pharmacienavec des manipulations qui sont de réelles préparations pharmaceutiques réalisées par des personnelsn’ayant pas la qualification suffisante, non formés et qui là aussi entrainent des disparités de sécurité sani-taire et des disparités économiques très importantes.

La porte est ouverte à des transactions sur le médicament qui sont un véritable exercice de la pharmaciedans le cadre de transactions financières qu’il serait nécessaire d’éclaircir.En résumé, au moins dans ces trois domaines, l’hôpital public est pénalisé financièrement pour orienter versdes solutions qui font fi de la sécurité sanitaire et dont les aspects financiers méritent d’être éclaircis.Mieux et moins cher notre réponse est claire. La sécurité sanitaire des patients à un coût nécessaire qu’il nefaut pas brader sous des aspects financiers au détriment du volet qualité.

Grincheux et Cassandre

LES PARTENAIRES D’OFFIC IEL SANTE

CCCCOOOO OOOO RRRR DDDD IIII NNNN AAAATTTT IIII OOOO NNNNMMMM ÉÉÉÉ DDDD IIII CCCC AAAA LLLL EEEE HHHH OOOO SSSS PPPP IIII TTTTAAAA LLLL IIII EEEE RRRR EEEE

Président : Dr F. Aubart CHI Simone Veil (Eaubonne Montmorency)Tél : 01 34 06 61 21 - Fax : 01 34 06 61 29e-mail : Franç[email protected]

Vice-Présidents : Pr G. Aulagner, Dr F. Fraisse,

Pr JG. Gobert, Dr M. Marchand, Dr JM. VetelSecrétaires :

Dr M. Vaubourdolle Hôpital St Antoine /APHP

184, rue Saint Antoine - 75012 ParisTél : 01 49 28 22 23 - Fax : 01 49 28 20 70

e-mail : [email protected] JP Garnier - Hôpital Saint Louis /APHP

Délégués généraux :Dr N. Skurnik - Neuilly sur Marne

e-mail : [email protected](Contentieux) Dr B. Certain - Cochin APHP

Tél : 01 58 41 26 91 - Fax : 01 58 41 26 96e-mail : [email protected]

Dr B. Mangola - CH Mâcone-mail : [email protected]

Trésorière :Dr S. Peyron - CH V. Dupouy

Tél : 01 34 23 28 92Fédération nationale des

syndicats de praticiens biologistes hospitalierset hospitalo-universitaires FNSPBHU

Président : Pr J.-G. GobertTél : 01 42 16 26 52 - Fax : 01 42 16 26 54

e-mail : [email protected] national des pneumologues

hospitaliers SNPEHPrésident : Dr P. Laurent


Syndicat nationalde gérontologie clinique SNGC

Président : Dr J.-M. VetelTél - Fax : 02 43 87 02 88

e-mail : [email protected]ésidente : Dr Marie D. Lussier

Syndicat national despraticiens attachés SYNPA

Président : Dr M. MarchandTél : 01 40 03 24 71

e-mail : [email protected]

LES PARTENAIRES D’OFFIC IEL SANTE

DDDDÉÉÉÉ LLLL ÉÉÉÉ GGGG UUUU ÉÉÉÉ SSSS RRRRÉÉÉÉ GGGG IIII OOOO NNNN AAAA UUUU XXXXDDDD EEEE LLLL AAAA CCCCMMMMHHHH

Alsace Dr Philippe GUIOT [email protected] 03 89 64 61 26Alsace Dr François STIERLE [email protected] 03 89 64 86 12Alsace Dr Jean Philippe LANG [email protected] Dr Denis PILLETTE [email protected] 05 57 25 49 71Aquitaine Dr Jean Luc CASTAING [email protected] 05 53 45 26 20 Auvergne Pr Denis CAILLAUD [email protected] 04 73 75 16 53Basse-Normandie Pr François BUREAU [email protected] 02 31 06 65 40Basse-Normandie Dr Thierry VASSE [email protected] 02 31 06 44 28Bourgogne Dr Alain LAROME [email protected] 03 80 42 48 48Bourgogne Dr Alain NAOURI [email protected] 03 85 27 54 91Bretagne Dr Bernard LENOT [email protected] 02 96 01 70 55Bretagne Dr Dominique SEBBE [email protected] 02 97 28 40 40Centre Dr Thierry DUFOUR [email protected] 02 38 51 47 24Centre Dr Giuseppe CACACE [email protected] 02 54 55 65 45Centre Dr Philipe MEUNIER [email protected] 02 47 47 38 59Champ.-Ardennes Pr Moncef GUENOUNOU [email protected] 03 26 91 37 24Champ.-Ardennes Pr François BLANCHARD [email protected] Champ.-Ardennes Dr Paul MEEKEL paul.meekel@ch-troyes 03 25 49 70 27Corse Dr Jacques AMADEI [email protected] 04 95 55 11 11Corse Dr François CICHERI [email protected] 04 95 47 29 18Franche-Comté Dr Christian FLORIOT [email protected]é Dr Dominique FREMY [email protected] 03 81 88 86 62Franche-Comté Dr Adèle KARA [email protected] 03 84 58 15 15Guadeloupe Dr Lydia MERAULT [email protected] 05 50 89 11 64Haute-Normandie Dr Christian NAVARRE [email protected] 02 32 95 11 01Haute-Normandie Dr Loïc FAVENNEC [email protected] 02 32 88 66 39Ile-de-France Dr François AUBART [email protected] 01 34 06 61 20Ile-de-France Dr Remy COUDERC [email protected] 01 44 73 63 01Ile-de-France Dr Michelle RAJNCHAPEL [email protected] 01 69 49 80 69Ile-de-France Dr Norbert SKURNIK [email protected] 01 44 64 30 50La Réunion Dr C. CHAUMEIL-SERIGNAT [email protected] 02 62 45 35 71La Réunion Dr P. N’GUYEN THI-BORDIER [email protected] 02 62 28 40 07Langu.-Roussillon Dr Charles ALEZRAH [email protected] 04 68 84 66 40Langu.-Roussillon Dr Jean Louis DELARBRE [email protected] 04 66 68 32 47Limousin Dr Michel HABRIAS [email protected] 05 55 54 51 44Limousin Pr Bruno MELLONI [email protected] 05 55 05 68 81Lorraine Dr Alain PIDOLLE [email protected] 03 87 03 07 00Martinique Dr Jean Luc FANON [email protected] 05 96 55 23 64Midi-Pyrénées Dr Agnès CAUDRILLIER [email protected] 05 62 99 55 70Nord Dr Mohamed Moncef KANOUN [email protected] 03 21 88 73 30Nord Dr Philippe LEVEQUE [email protected] 03 21 21 10 71Nord Dr Dany WAMBERGUE [email protected] 03 21 63 66 00Pays-de-Loire Dr Pierre BARBIER [email protected] 02 40 84 62 87Pays-de-Loire Dr Afid TALHA [email protected] 02 41 35 33 40Picardie Dr Charles JELEFF [email protected] 03 44 23 62 14Picardie Dr Francis MARTIN [email protected] 03 44 23 62 64Picardie Dr Simona SPADA [email protected] 03 23 23 79 13Poitou-Charentes Dr Marie Dominique LUSSIER [email protected]ôt.Azur Dr Marie Hélène BERTOCCHIO [email protected] 04 42 16 16 38Prov.Alp.Côt.Azur Dr Stéphane BOURGET [email protected] 04 94 22 77 66Rhône-Alpes Pr Gilles AULAGNER [email protected] 04 72 35 73 07Rhône-Alpes Dr Dominique TREPO [email protected] 04 72 11 06 22Rhône-Alpes Dr Patrick BRIANT [email protected]


C IEL SANTEC IEL SANTE

Syndicat national despharmaciens praticiens hospitaliers et

praticiens hospitaliers universitaires SNPHPUPrésident : Pr Philippe Arnaud

Tél : 01 40 25 80 18 - Fax : 01 42 63 58 25 e-mail : [email protected]

Collégiale des médecins légistes hospitalierset hospitalo universitaires CMLHHU

Président : Dr M. DeboutTél : 04 77 12 05 23

e-mail : [email protected] des chirurgiens hospitaliers SCH

Président : Dr B. LenotTél : 02 96 01 70 55 - Fax : 02 96 01 73 62e-mail : [email protected]

Syndicat national des gynécologues,obstétriciens de France SYNGOF

Président : Dr G.M. CousinTél : 02 40 95 92 63

e-mail : [email protected]étaire Général : G. Behar

Syndicat des psychiatres de secteurs SPSPrésident : Dr N. Skurnik


Syndicat des urgences hospitalières SUHPrésident : Dr F. Stierlé

Tél : 03 89 64 62 70 e-mail : [email protected]

Syndicat national des médecinsréanimateurs des hôpitaux publics SNMRHP

Président : Dr F. FraisseTél : 01 42 35 61 07

e-mail : [email protected] national des biologistes

des hôpitaux privés SNBHPPrésident : Dr H.-R. Caillet

Tél : 01 48 71 06 74 - Fax : 01 48 71 27 29Syndicat des gériatres

des hôpitaux de Paris SGHPPrésident : Dr G. Sebbane

Tél : 01 41 52 57 05e-mail : [email protected]

Syndicat national des médecins deshôpitaux et des établissements de soins

à but non lucratif SYMHOSPRIVPrésident : Dr M. Angebault

Tél : 01 49 08 20 20

ACTUALITÉSPHARMACEUTIQUES

Saint Denis, le 6 septembre 2012

Comment développer la transplantation rénale, prise en charge la plus efficiente de l’insuffisance rénale chronique terminale?La HAS mène une évaluation medico-économiquedes stratégies de prise en charge de l’insuffisancerénale chronique terminale. Elle publie aujourd’hui,en collaboration avec l’Agence de la biomédecine, un premier volet de ce travailconsacré spécifiquement à l’analyse des possibilités de développement de la transplantation rénale en France.L’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) constitue unproblème de santé publique majeur, en France comme dans laplupart des pays industrialisés. Elle est l’une des complicationsde nombreuses maladies chroniques dont le diabète et l’hyper-tension artérielle, pour 45 % des nouveaux patients ayantdémarré un traitement de suppléance en 2010. Sa prévalencebrute est estimée à 1060 personnes par million d’habitants et soncoût humain est élevé, notamment en termes de morbi-mortalitéet d’impact sur la qualité de vie des patients. De plus, sa prise encharge représente un enjeu financier important, avec un coûtestimé par la CNAMTS à plus de 5 milliards d’euros en 2025.Dans ce contexte, la HAS a mis en place un programme detravail pluri-annuel sur la maladie rénale chronique prenanten considération des dimensions médicales, économiques,éthiques et organisationnelles. Avec l’Agence de la bioméde-cine, elle conduit dans ce cadre une évaluation médico-écono-mique (efficience et faisabilité) des différentes stratégies deprise en charge des patients traités pour insuffisance rénalechronique terminale en France.

La transplantation rénale, une priorité nationaleLa transplantation rénale occupe une place particulière parmi lesdifférentes stratégies de prise en charge car elle est à la fois laplus efficace sur un plan médical et la moins coûteuse, donc laplus efficiente. Mais son développement est contraint par lemanque de greffons et le nombre de patients inscrits sur la listenationale d’attente augmente chaque année. Le développementde la transplantation, notamment de la greffe rénale, a d’ailleursété identifié comme une priorité nationale, ce qui a conduit leGouvernement à annoncer le plan greffe 2012-2016.Face à ces constats, la HAS et l’Agence de la biomédecine ont ana-lysé, dans un volet spécifique s’appuyant sur une revue de la lit-térature, les possibilités de développement de la transplanta-tion rénale et présentent aujourd’hui les principaux axesidentifiés.La HAS et l’Agence de la biomédecine concluent que la pour-suite des efforts pour développer la transplantation rénale àpartir de donneurs décédés est essentielle. Dans cette perspec-tive, les propositions visent à améliorer le recensement des don-neurs, à diminuer le taux de refus et à élargir le pool de don-neurs potentiels. Des pistes sont également avancées pourdévelopper la greffe à partir de donneurs vivants, notamment en



termes de neutralité financière garantieau donneur et d’information des profes-sionnels de santé, des patients, des don-neurs potentiels et, plus largement, dugrand public. La HAS et l’Agence de labiomédecine soulignent l’importance demettre en place un suivi renforcé au longcours des donneurs et des receveurs.Enfin, la nécessité d’attribuer les greffonsdisponibles en tenant compte à la fois desexigences d’efficacité et d’équité a été rap-pelée. Ces conclusions et perspectives dedéveloppement sont en cohérence avec leplan d’actions proposé par le plan greffe2012-2016 qui mobilise d’ores et déjà leséquipes sur le terrain.

Medicare to Make HomeKidney Dialysis MoreAccessibleLONDON, UK (GlobalData), 5 Septem-ber 2012 - Treatment at home is makinga comeback for kidney disease patients,as renal dialysis equipment (RDE) isadapted to work around an individual’slifestyle, claims a new report by health-care experts GlobalData.The new report* states that dialysistreatment, which replicates lost kidneyfunction in renal failure patients, tradi-tionally damaged a patient’s freedomdue to burdensome treatment routines

and bulky dialysis machines, but this isset to change.Home-based dialysis (HHD) was deve-loped in the 1960s, and represented asafe, effective, and economical way toprovide dialysis. The introduction of dia-lysis treatment in hospitals and clinicsled patients away from HHD, but in thepast few years HHD has been makinga strong comeback in the US.HHD is performed by a patient, familymember or caregiver, once training hasbeen provided. In 2009, approximately8 % of the US dialysis patients under-went treatment at home and this figureis predicted to grow in the future. HHDenables patients to dialyze at their ownconvenience, choosing between shorterdaily dialysis sessions or longer noctur-nal sessions. This empowers patients tolive normal lives, and hold a greaterdegree of understanding and controlover their treatment. Quality of life istherefore significantly improved.Shorter, more regular treatments, whichare not available with hospital-baseddialysis, can result in short-term andlong-term clinical benefits such as fewerhospitalizations, reduced co-morbidities,better anemia control, improved bloodpressure management, and reducedmortality rates. HHD additionally eli-minates concerns surrounding travel,healthcare center costs, and medicalstaffing

Innovation médicale:un robot novateur pour la maitrise du risque infectieuxDepuis 1995, un programme national deprévention des Infections Nosocomiales aété établi par le Ministère de la Santé afinde réduire, dans les établissements desoins, les infections causées par les bacté-ries multi-résistantes aux antibiotiques,principalement le staphylocoque doré.Consciente de cet enjeu de santé publique,la Clinique des Cèdres d’Echirolles veilledepuis de nombreuses années à éradiquerle risque infectieux au sein de son établis-sement. Avec le dépistage systématiquede l’ensemble de ses patients, la Cliniquedécide aujourd’hui d’aller encore plus loinen accueillant un robot bactériologique depointe capable de rendre les résultats desdépistages en approximativement uneheure contre 48 à 72 heures par méthodeclassique. Cette innovation technologiquepermet ainsi une prise en charge précoceet instantanée des patients.Depuis 2008, la Clinique des Cèdress’investit dans le domaine de la préven-tion et du contrôle des bactéries respon-sables des maladies nosocomiales et sepositionne aujourd’hui au premier rangnational selon les résultats annoncés parle Ministère de la Santé à travers le scoreICALIN 2011 (Indicateur Composite desInfections Nosocomiales).Source: www.platines.sante.gouv.frLa Clinique des Cèdres a instauré unensemble de règles drastiques imposantun dépistage systématique du staphylo-coque doré à l’ensemble des patients avanthospitalisation.Dans cette démarche d’anticipation durisque, le Dr Richalet, directeur de la Cli-nique, signe aujourd’hui un partenariatavec la société américaine Cepheid pourdisposer d’une nouvelle génération derobot d’analyse: le GeneXpert® Infinity80. Une première version de GeneXpert®Infinity a été installée dans plusieurs paysà travers le monde, mais ce partenariatavec la Clinique des Cèdres représenteune première mondiale, car c’est une toutenouvelle et unique version du robot quiéquipe le laboratoire de la Clinique.Communiqué de presse, EchirollesDisposer de ce robot bactériologique vapermettre à la Clinique de maitriser lerisque infectieux autrement. Cet outilouvre les voies d’un processus nouveauautour du risque infectieux de par safacilité d’utilisation et sa rapiditéd’obtention des résultats.Pouvoir effectuer simultanément de nom-breux tests en une heure contre 48 à72 heures par test classique constitue unréel progrès dans la prise en charge despatients, puisque la rapidité du dépistagepermettra de détecter le risque pour despatients arrivant aux urgences, en chi-rurgie et en maternité. Cette action pré-ventive poussée, permettra également delimiter les actes médicaux et traitementsassociés pour une maitrise, optimale dubudget santé.

[email protected]

22 février 2012Shire annonce l’autorisation européenne de l’usine de fabrication duVPRIV (vélaglucerase alpha). L’autorisation par l’Agence européennedes médicaments augmente de façon significative la capacité de pro-duction des enzymothérapies substitutives de Shire.Paris – 22 février 2012 – Shire plc (LSE : SHP, NASDAQ: SHPGY), laboratoire biopharmaceutiqued’envergure mondiale, a annoncé aujourd’hui que l’Agence européenne des médicaments (EMA) aapprouvé la production du VPRIV® (vélaglucerase alpha) dans sa nouvelle usine de pointe, locali-sée au 400 Shire Way à Lexington dans le Massachusetts.« Nous nous réjouissons du fait que la nouvelle usine de Shire à Lexington ait reçu l’autorisation del’Agence européenne des médicaments pour la production du VPRIV » a déclaré Tanya Collin-His-ted de l’Alliance européenne de la maladie de Gaucher. « Cela assure aux patients un plus grand confortgrâce au maintien de la distribution des enzymothérapies pour le traitement de la maladie de Gau-cher. »Shire dispose maintenant de deux usines approuvées par l’EMA – l’usine Alewife, à Cambridge dansle Massachusetts ainsi que la nouvelle usine de Lexington…À propos du REPLAGAL (agalsidase alpha)Le REPLAGAL est une forme humaine de l’enzyme alpha-galactosidase A (α-Gal A) produite surune lignée cellulaire humaine au moyen de l’activation génique. L’année 2011 a marqué la 15e annéede l’expérience clinique sur le REPLAGAL, qui est maintenant approuvé dans 46 pays. Pour lemoment, la commercialisation du REPLAGAL n’est pas homologuée aux États-Unis.Le REPLAGAL est la seule forme dérivée de la lignée cellulaire humaine de l’enzymothérapie sub-stitutive indiquée pour le traitement à long terme des patients présentant un diagnostic confirmé dela maladie de Fabry (déficit en α-Gal A).

AAggeennccee ddee llaa BBiioommééddeecciinneeRReessppoonnssaabbllee dduu sseerrvviiccee PPrreessssee ::Bénédicte Vincent : 01 55 93 69 34

HHaauuttee AAuuttoorriittéé ddee SSaannttééRReessppoonnssaabbllee dduu sseerrvviiccee PPrreessssee :Florence GAUDINCCoonnttaacctt pprreessssee :: Gilles DJEYARAMANE: 01 55 93 73 [email protected]

Ce nouveau numéro d’Officiel Santé qui accompagne depuisquelques années les Réunions Communes de Néphrologie, aumême titre que celles d’autres sociétés sientifiques, a pour

but de mieux faire connaître notre spécialité par les différents acteursdu monde hospitalier auxquels il est diffusé.C’est pourquoi nous avons choisi de traiter, en cohérence avec leprogramme de la 14e Réunion Commune, et grâce aux auteurs que jeremercie très vivement de leur collaboration, de différents domainesdans lesquels des avancées importantes ont été réalisées récemment,ou qui font l’objet d’une recherche translationnelle active : les nou-veaux traitements de la néphropathie diabétique (Thierry Hanne-douche) ; les réponses aux incompatibilités ABO en transplantation(Karine Hadaya) ; les nouveaux traitements de l’amylose (Frank Bri-doux) ; les stratégies d’anticoagulation en dialyse (Philippe Brunet).La Néphrologie est actuellement confrontée avec une acuité parti-

culière, aux difficultés de financement du système de santé. La croissance du nombre de patients chro-niques traités, l’augmentation de la charge de soins liée au vieillissement de la population, le déve-loppement de thérapeutiques extarordinairement efficaces issues des biotechnologies et destechnologies médicales, mais coûteuses, suscitent un ensemble de réflexions auxquelles les néphro-logues doivent participer activement, afin que les choix qui seront faits ne soient pas déterminés uni-quement par des éléments comptables.Pour préserver les ressources disponibles au bénéfice des patients qui nécessitent les traitements lesplus lourds, et que nous nous devons de mettre à leur disposition, un effort important est à faire dansle domaine de la prévention : prévention primaire des maladies rénales, prévention secondaire repo-sant sur l’identification des patients porteurs de maladie rénale chronique, prévention tertiaire de saprogression et de ses complications.Bien sûr les néphrologues ne sont pas les seuls concernés par cette lutte contre la maladie rénale chro-nique : tous les professionnels de santé ont un rôle à jouer dans le dépistage, la néphroprotection, etl’éducation thérapeutique qui rend le patient acteur de son projet de vie. En découlent le maintien del’autonomie, des méthodes de traitement de suppléance personnalisées, un accès facilité à la trans-plantation. Prévention, prise en charge précoce, coordination interprofessionnelle, tels sont les mots-clés de cet enjeu majeur pour la Néphrologie dans les prochaines années.Tout cela demande de mettre à la disposition des néphrologues, et des autres professionnels de santé,les outils de formation adaptés. Espérons que le dispositif de développement professionnel continu,qui rassemble formation continue et évaluation des pratiques, nous aidera à répondre à ce chal-lenge.Ces orientations doivent aussi s’appuyer sur une recherche en croissance, fondée sur les progrès desconnaissances biologiques et physiopathologiques, et sur une meilleure connaissance de la maladierénale chonique dans la population française. A cet égard, la mise en place de la cohorte CKD-REIN,projet lauréat du programme « Investissements d’avenir », est une fabuleuse opportunité de mieux iden-tifier les facteurs de risque, et de cibler plus efficacement les modalités de prise en charge.Recherche, formation, organisation des soins et prévention, telles sont les missions statutaires de laSociété de Néphrologie. Gageons que les actions en cours nous donneront l’occasion de les expri-mer pleinement.

Professeur Maurice LavillePrésident de la société de néphrologie


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NÉPHROLOGIE

Officiel Santé : Pouvez-vous nous apporter unéclaircissement, un historique sur les chéla-teurs de phosphate? (…avec au départ le car-bonate de calcium, les chélateurs non-cal-ciques…)Ph. Rieu : A cours de l’insuffisance rénale chro-nique, l’hyperphosphatémie joue un rôle importantdans la genèse de l’hyperparathyroïdie secondaire.De plus, l’hyperphosphatémie est associée à uneaugmentation du risque de mortalité chez le patientdialysé. Sa correction est donc un objectif théra-peutique. La restriction des apports alimentaires dephosphore est vite limitée en raison du risque demalnutrition. La dialyse conventionnelle ne permetpas d’équilibrer le bilan phosphaté. Le recours auxchélateurs du phosphore alimentaire est donc indis-pensable. Les sels d’aluminium sont des chélateurstrès efficaces, mais ils ont été abandonnés dans lesannées 80 en raison de leur toxicité neurologique etosseuse liée à l’accumulation d’aluminium dans lestissus. Les sels calciques ont donc été largement uti-lisés, sous forme de carbonate de calcium en Europeet d’acétate de calcium aux Etats-Unis. En raisonde doses parfois importantes de calcium utiliséeschez certains patients et du risque d’une balancecalcique positive, les chélateurs non calciques ontété développés. Le sevelamer est une résine échan-geuse d’ions. L’hydrochlorure de sevelamer aobtenu l’AMM en 2000. Cette molécule possède enoutre une activité hypocholestérolémiante (réductiondu cholestérol LDL de plus de 30 %). En raison durisque d’acidose métabolique, il est progressive-ment remplacé par le carbonate de sevelamer qui aobtenu l’AMM en 2009. La promotion du sevela-mer a reposé sur l’étude “Treat to goal” qui a mon-tré que le sevelamer comparé aux sels calciquess’accompagnait de moins de calcifications coro-naires et aortiques à contrôle en phosphore iden-tique. Ces données favorables n’ont pas été retrou-vées dans d’autres études. De plus, l’étude DCOR(Dialysis Clinical Outcomes Revisited) incluant 2103patients dialysés, comparant le sevelamer au sel decalcium, n’a pas retrouvé de différence significativeentre les deux groupes sur la survie.Le carbonate de lanthanum (Fosrenol) a obtenul’AMM en 2005. Les capacités de chélation ontété comparées au sel calcique. Il semble aussiefficace. Il n’y a pas eu d’étude comparative avecles autres chélateurs du phosphate sur la survie ousur les complications cardiovasculaires.Enfin, parmi les chélateurs, l’acétate de calcium,largement utilisé aux Etats Unis, a reçu l’AMMpour la France fin 2007.

Officiel Santé : En tant que l’un des premiers uti-lisateurs de l’acétate de calcium, que pouvez-vous nous en dire? Qu’en est t’il de son efficacitéPh. Rieu :La chélation calcique du phosphatesemble plus efficace avec l’acétate de calciumqu’avec le carbonate de calcium. L’efficacité de lachélation de l’acétate de calcium serait due à sasolubilité plus élevée que celle du carbonate decalcium à pH alcalin. En effet, l’augmentation du

pH gastrique au cours des repas peut diminuerla dissolution du carbonate de calcium et rendrele calcium moins disponible pour la chélationintestinale du phosphore. Ceci a été démontré parles travaux expérimentaux de l’équipe de Ford-tran qui a étudié l’absorption intestinale de cal-cium et de phosphate après un repas unique pré-cédé et suivi d’un lavage intestinal par ingestion depolyéthylène glycol. A dose de calcium identique,la plus grande efficacité de l’acétate de calciumpar rapport au carbonate de calcium comme lechélateur du phosphate a été confirmée par lamajorité des études cliniques. La question quireste en suspens est celle de l’absorption du cal-cium. Est-ce qu’en raison de la différence de bio-disponibilité du calcium, la quantité du calciumabsorbée est différente entre l’acétate et le carbo-nate de calcium?

Officiel Santé : En quoi pouvons parler de « ché-lation et de sécurité d’emploi »? et « d’écono-mie de santé »… ? Ph. Rieu :Le calcium est un excellent chélateurdu phosphate intestinal. Cependant, l’utilisationdu calcium pour chélater le phosphate risqued’engendrer une balance calcique positive. D’unautre côté, la majorité des patients insuffisantsrénaux terminaux ont une balance calcique néga-tive qui participent à l’hyperparathyroïdie secon-daire. La difficulté est d’arriver à appréciser pourchaque patient l’apport de calcium nécessaire pourà la fois chélater le phosphate et obtenir unebalance calcique nulle. Les études de balance cal-cique réalisées chez les patients insuffisantsrénaux carencés en vitamine D active, montrentque cette dernière est équilibrée pour des apportscalciques compris entre 1,2 et 2,4 g par jour pourun individu de 70 kg. Les études ont été réaliséesavec du carbonate de calcium. Il n’y a pas de don-née avec l’acétate de calcium. Il paraît donc justi-fié d’apporter du calcium en première intention,pour à la fois chélater le phosphate et corriger labalance calcique.Les études randomisées (Treat to goal ; CARE 2 ;RIND) ont montré que 1,1 – 2,3 g par jour de cal-cium élément permettait d’obtenir la même ciblede phosphorémie que 8 à 10 comprimés de seve-lamer 800 mg. Il est à noter également que l’étudeinterventionnelle DCOR réalisée chez 2103patients, n’a montré aucune différence de morta-lité entre le groupe traité par chélateurs calciqueset celui traité par sevelamer. De même, les méta-analyses n’ont pas retrouvé de différence de mor-talité entre ces deux traitements. Aucune étudede survie n’a été réalisée avec le lanthanum. Parcontre, il est clair qu’il existe une grande diffé-rence de coût entre ces chélateurs : 0,18 euro parjour pour 1 g de calcium élément avec le carbonatede calcium; 1,20 euro par jour pour 1 g de calciumélément avec l’acétate de calcium; 8,40 euros parjour pour 8 comprimés de sevelamer 800 mg et7,40 euros par jour pour 2,25 g de carbonate delanthanum.

Officiel Santé : Quelle place occupe l’acétate decalcium dans l’arsenal thérapeutique?Ph. Rieu :Si la balance calcique est négative, jepense que les sels calciques doivent être utilisésen première intention pour traiter l’hyperphos-phatémie des sujets en insuffisance rénale chro-nique. Par contre, s’il existe des éléments indi-quant que la balance calcique est positive, telsque l’hypoparathyroïdie, une hypercalcémie, unecalcinose pseudo-tumorale, il est préférable d’uti-liser les chélateurs non calciques en premièreintention. Lorsque les sels calciques sont utilisésen première intention, il est important de ne pasaller au delà de 1 à 2 g par jour. Je commence engénéral par le carbonate de calcium, sauf si lespatients sont sous un inhibiteur de la pompe àprotons. Dans ce cas, je préfère débuter par l’acé-tate de calcium en raison de sa meilleure biodis-ponibilité à pH alcalin. De même, en cas de mau-vaise tolérance, d’inobservance, ou d’effetinsuffisant sur la phosphatémie, je remplace lecarbonate de calcium par l’acétate de calcium.Enfin, si la phosphatémie reste élevée malgré l’uti-lisation des sels calciques, j’associe des chéla-teurs non calciques.

Officiel Santé : Le poids des habitudes… pensez-vous que nous pouvons démystifier la peur ducalcium?Ph. Rieu :La peur du calcium vient des études quiont montré un lien entre charge en calcium et cal-cifications vasculaires. S’il existe bien une asso-ciation, aucun lien de causalité n’a été démontré. Demême, si les deux premières études “Treat to goal”et “RIND” ont montré une progression des calcifi-cations coronaires et aortiques significativementplus importante chez les sujets sous chélateurscalciques par rapport aux sujets sous sevelamer.Les études suivantes n’ont pas retrouvé ce résultat.Enfin, aucune différence en terme de survie n’apu être démontrée pour les chélateurs non cal-ciques par rapport aux sels de calcium.Malgré cela, la peur du calcium persiste. “Calciumper os et calcium dans les vaisseaux” correspondà une association de mots et d’images qui peuventconduire à une croyance.

Officiel Santé : Souhaitez-vous rajouter quelquechose?Ph. Rieu :Je pense qu’il serait intéressant dans lesannées à venir de déterminer par des études inter-ventionnelles, comme cela a été fait avec les ciblesde l’hémoglobine, les cibles de phosphatémieassociées à une meilleure survie.

Une enquête médicaledu service presse d’Officiel Santé

A.L.

* Professeur Philippe Rieu est PUPH au CHU REIMS,Chef de Service de Néphrologie, 45 rue Cognac Jay51092 REIMS CEDEX


Quelle est la place de l’acétate de calcium dans la prise en charge de l’hyperphosphatémie chez l’insuffisant

rénal chronique et en particulier l’hémodialysé?

Pour répondre à cette question, Officiel Santé s’est intéressé à l’expérience du Professeur Philippe Rieu, CHU de Reims *



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Genève est fière d’accueillir la 14e réunion commune de la Société deNéphrologie (SN) et de la Société Francophone de Dialyse (SFD). Ce ras-semblement de plus de mille spécialistes en néphrologie est l’événement

le plus important pour la communauté néphrologique en Francophonie. 550 résu-més ont été soumis, parmi lesquels 72 communications orales et 278 affiches ontété retenus. Le comité scientifique a élaboré un programme qui tient compte desbesoins des congressistes pour leur formation, tout en proposant des conférencessur des thèmes multidisciplinaires qui ouvrent de nouvelles perspectives.Nous sommes très honorés de présenter les thèmes principaux de cette réunion dansla revue Officiel Santé. L’insuffisance rénale est une affection fréquente puisqu’elletouche un patient sur 10. Ce nombre est heureusement bien plus faible quand estpris en compte uniquement l’insuffisance rénale terminale nécessitant un traitementde substitution extra-rénale. Néanmoins, la néphrologie n’est pas uniquement laprise en charge des traitements de substitution, son travail débute bien en amontlorsque l’insuffisance rénale n’en est qu’à ses débuts. Dès ce stade, le néphro-logue doit travailler en liaison avec de nombreuses autres spécialités médicales,mais principalement avec les médecins de premiers recours, les médecins géné-ralistes ou internistes.Nous avons sélectionné 5 conférences qui portent sur des thèmes multidiscipli-naires. Le Professeur Hannedouche se penche sur les nouveaux traitements de lanéphropathie diabétique. Ce sujet est très actuel puisque les diabétiques sont le plusgrand groupe de patients avec insuffisance rénale chronique et maladies cardio-vasculaires fréquemment surajoutées. Il y a un besoin urgent de trouver des trai-tements plus efficaces pour prévenir ou freiner l’évolution de la néphropathie dia-bétique, celle-ci étant associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaire

très élevées. La Dresse Hadaya évoque les modalités de la transplantation rénale ABO incompatible. La barrièredes groupes sanguins était quasiment infranchissable en transplantation jusqu’à ces dernières années. La disponibilitéde nouveaux médicaments immunomodulateurs et la mise au point de membranes adsorbant sélectivement les anti-corps a changé totalement cette approche. La collaboration avec les immunologues et les hématologues est essen-tielle dans ce traitement.Le Professeur Bridoux présente les nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des dépôts d’amyloides,qui sont la conséquence de nombreuses maladies immunologiques, inflammatoires et oncologiques entrainant deslésions rénales et d’autres organes. Finalement, le thème anticoagulation chez le dialysé est abordé par le Profes-seur Brunet. Si l’hémodialyse a été grandement facilitée par la découverte de l’héparine qui a permis de résoudrele problème jusqu’alors insoluble de la coagulation du sang dans les circuits, il existe également de nombreusesautres indications médicales pour des traitements anticoagulants chez nos patients. Le Professeur Brunet préciseles indications et contre-indications de ces traitements chez les patients dialysés, patients connus pour avoir un risqueélevé de complications tant thrombotiques qu’hémorragiques.Nous remercions sincèrement ces orateurs d’avoir rédigé un article à partir de la conférence qu’ils vont donner dansle cadre de ce congrès et nous réjouissons d’avance de les entendre.

Nous espérons qu’avec ces articles, les lecteurs d’Officiel Santé auront un aperçu de l’esprit de cette réunion etque les interactions avec les néphrologues dans le futur seront encore renforcées.

Pr Pierre-Yves Martin, président du CO / hôpitaux de Genève

Dr Patrick Saudan, vice-président du CO / hôpitaux de Genève

NÉPHROLOGIE

Pr Pierre-Yves Martin

Dr Patrick Saudan


Introduction

L’augmentation de l’incidencede l’insuffisance rénale termi-nale a mené à une pénuriemondiale de greffons rénaux.Augmenter le pool de donneursvivants afin de tenter d’y pal-lier s’est fait en développant lesgreffes croisées entre couplesincompatibles et en permettantaux donneurs altruistes dedébuter une chaine de couplesincompatibles, mais aussi encontournant les barrièresimmunologiques que sontl’incompatibilité ABO et lecrossmatch positif grâce à desprotocoles de désensibilisationdu receveur.La barrière des groupes sanguinsconstitue la principale barrièreimmunologique en transplanta-tion d’organe solide. Jusqu’àrécemment, seules étaientacceptées les transplantationsentre un donneur et un receveurde groupes sanguins identiquesou compatibles (donneur O uni-versel pouvant être transplanté àun receveur de n’importe quelgroupe sanguin). Transplanter àtravers des groupes sanguins dif-férents était le fait d’une erreurmédicale. Depuis 1982, plu-sieurs équipes médico-chirurgi-cales de part le monde ontdébuté avec succès des pro-grammes de transplantationsrénales ABO incompatibles(ABOi), permettant actuellementde proposer ce type de trans-plantation lorsqu’un donneurvivant est disponible.

1/ Groupes sanguins :antigènes et anticorps

Karl Landsteiner (1868-1943),biologiste et médecin autri-chien, découvrit en 1901 lesgroupes sanguins, antigènes etanticorps, en étudiant les phé-nomènes de coagulation. La loide Landsteiner qui en découledémontre la relation inverseentre les antigènes exprimés àla surface des globules rougeset la présence physiologiqued’anticorps dans le sérumquand l’antigène correspondantest absent. Elle a permis detransfuser sans danger et effi-cacement, et a valu à sonauteur, le Prix Nobel de Méde-cine en 1930.Les anticorps anti ABO, de typeIgM et IgG, sont acquis aucours des six premiers mois dela vie, pendant la maturationdu système immunitaire, parréaction croisée avec les épi-topes de la paroi des bactériescommensales du tube digestif.Les antigènes ABO sont des gly-coprotéines dont la partie extra-cellulaire, polysaccharidique,confère la spécificité antigé-nique. C’est l’enzyme glycolsyl-transférase A1, A2 ou B quirajoute la N-acetyl-galactosa-mine (antigène A, phénotype A1

chez 80 % de la population cau-casienne) et/ou le galactose (anti-gène B) sur la substance H, défi-nissant ainsi, le groupe sanguinA, B, AB ou O (aucun antigènerajouté sur la substance H).En 1959, l’expression des anti-gènes ABO est également miseen évidence dans les organessolides, dont le rein : à la sur-face des cellules endothélialesdes vaisseaux et sur la mem-brane basale des cellules épi-théliales tubulaires. Ces anti-gènes sont dès lors considérésde véritables antigènes d’histo-compatibilité et la transplanta-tion rénale ABOi associée à unrejet humoral, médié par lesanticorps anti-ABO : liaisonantigène-anticorps immédiate,

activation de la cascade ducomplément, thrombose vas-culaire et destruction del’organe. Malgré cela,entre 1955 et 1987, 53 trans-plantations rénales ABOi prin-cipalement en provenance dedonneurs décédés ont eu lieu.Les résultats catastrophiques desurvie du greffon à 1 an, 13 %de greffons fonctionnels, ontcontribué à l’abandon de cettetechnique.

2/ Première transplantationrénale ABOi réussieet implentation des programmes

En 1981, à Bruxelles, parerreur, un greffon rénal A1 esttransplanté à un receveur O. Laprise en charge immédiateconsistera en des échangesplasmatiques, la perfusiond’anticorps polyclonaux, unetriple immunosuppression àbase de cyclosporine A, aza-thioprine et corticoïdes et per-mettra une survie du greffon de22 ans (réf 1).Dès 1982, la Belgique va déve-lopper un programme de trans-plantation rénale ABOi en pro-venance de donneurs vivants (réf2). La préparation du receveurconsistera en une splénectomieet des échanges plasmatiquesprégreffe, suivie d’une immuno-suppression à base d’anticorpspolyclonaux, de cyclosporine A,d’azathioprine et de corticoïdes.La survie du greffon à 1 an estalors identique à celle d’unegreffe ABO identique, soit 88 %.Le Japon va rapidement s’inté-resser à la transplantation rénaleABOi: en effet, de par sa culturereligieuse - le shintoïsme estincompatible avec le prélève-ment de donneurs décédés –toutes les modalités du donvivant vont être exploitées. Lapremière transplantation ABOiréussie aura lieu en 1985, sui-vant le protocole belge.Au Japon, entre 1989 et 2006,plus de 1 000 greffes rénales

ABOi ont été effectuées dans82 centres. La survie des gref-fons rénaux ABO identique etABOi à 10ans était la même(Figure 1, réf 3). Le protocolede prise en charge a évolué sur3 périodes, permettant une aug-mentation de la survie du gref-fon à 1, 3 et 5 ans et la diminu-tion de l’incidence de rejetshumoraux (Figure 2, réf 4).Face à ces très bons résultats,les Etats-Unis, le Canada et plu-sieurs pays européens (24centres en Suède, Allemagne,Suisse, Royaume-Uni,Espagne…) ont débuté des pro-grammes de transplantationrénale ABOi. La condition sinequa non étant d’avoir un don-neur vivant afin de pouvoir pré-parer le receveur.

3/ Pourquoi développerla transplantation rénale ABOi ?

Le nombre de patients en attentede greffe rénale ne fait quecroître. Ce phénomène mondialest le reflet d’un déséquilibreentre l’offre et la demande. Lademande croissante s’expliquepar une espérance de vie aug-mentée de la population géné-rale, une augmentation de laprévalence des causes princi-pales d’arrivée en insuffisancerénale terminale (hypertensionartérielle, diabète), l’absence detraitement de la principale causede maladie génétique rénale, lapolykystose rénale autosomaledominante, l’absence de limitesupérieure d’âge pour bénéficierd’une transplantation rénale etl’acceptation des patients HIVpositifs avirémiques. De l’autrecôté, l’offre de greffons rénauxen provenance de donneursdécédés reste faible, malgré unevolonté politique mise en avantdans beaucoup de pays. EnSuisse, le nombre de donneursdécédés par million d’habitantsn’a pas progressé entre 2004et 2010: 13 vs 12.6. Ce chiffreparticulièrement faible est asso-

par le Dr Karine Hadaya, hôpitaux de Genève

TTransplantation rénale ransplantation rénale ABO incompatible

cié par ailleurs de décès: 26 des1 171 patients en attente degreffe rénale sont décédés en2011. Face à ce constat d’unepart, et face aux meilleurs résul-tats lors de transplantationsrénales en provenance de don-neurs vivants, dès 1990, beau-coup de pays dont la Suisse ontdécidé de développer la grefferénale en provenance de don-neurs vivants, incluant les trans-plantations ABOi. En effet,lorsqu’un couple se présente enprévision d’une greffe rénale, ily a 30 % de risque que le don-neur vivant et le patient soientde groupes sanguins différents(Figure 3).

4/ Protocoles de conditionnement du receveur

Réussir une greffe rénale ABOinécessite 2 conditions :– Eliminer les anticorps anti

ABO avant la transplantation– Intensifier les protocoles

d’induction et de maintiende l’immunosuppression afind’éviter leur réapparitionpost transplantation.

L’élément clé est la diminutiondes IgG et IgM anti-ABO àmoins de 1/8, permettant latransplantation sans risque derejet humoral aigue immédiat.Ces anticorps peuvent être éli-minés par échanges plasma-tiques ou immunoadsorption (réf6). Dans le premier cas, tout leplasma est remplacé par unliquide de substitution, mettantle patient à risque hémorragiqueet infectieux. C’est la techniquela moins chère, encore utiliséeaux Etats-Unis. Dans l’immu-noadsorption, aucun liquide desubstitution n’est nécessaire.Celle aspécifique de la colonnede protéine A élimine 100 % detous les IgG et 30-80 % de tousles IgM alors que les anticorpsanti-ABO ne représentant que0.25 % de l’ensemble des anti-corps. Une immunoadsorptionplus spécifique a été mise aupoint en Suède: la société Gly-corex Transplantation a produit

en 2001 un filtre, le Glycosorb®:sur une matrice de sépharosesont fixées des trisaccharides desynthèse, A, B ou AB, identiquesaux épitopes antigéniques desgroupes sanguins. Le sang dupatient passe par un premier

filtre de plasmaphérèse puis leplasma passe à travers le Gly-cosorb® disposé en série : lesanticorps anti-A et/ou anti-B quis’y trouvent s’y lient aux trisac-charides. L’ensemble du plasmaest rendu au patient et aucunliquide de substitution n’estadministré. A chaque séance,1.5 à 2 fois le volume plasma-tique est épuré permettant unediminution du taux des IgG etdes IgM de 2-4 dilutions. La spé-cificité du Glycosorb® pour lesanticorps anti-A et B n’est tou-tefois pas totale. En effet, 34 %des IgM totaux et 18 % des IgGtotaux sont également éliminés,principalement ceux dirigéscontre des antigènes polysac-charidiques (anti-pneumo-coques et anti-haemophilusinfluenzae) (réf 7). Dès diminu-tion des taux d’IgG et d’IgM antiABO à moins de 1/8, la grefferénale peut avoir lieu et doit sefaire dans les 12 heures. Il s’agitdonc d’une greffe semi-élective,qui nécessite une grande dispo-nibilité des chirurgiens, desanesthésistes, des biologistes etdes immunologues.Diminuer le pool de lympho-cytes B, afin d’empêcher laréapparition rapide des anti-corps anti ABO post transplan-tation et le risque associé derejet humoral aigue, s’est faitinitialement par splénectomie.Dès 2002, cette dernière estremplacée par le rituximab,anticorps monoclonal chimé-rique anti CD20, par l’équipesuédoise du Karolinska Insti-tute, Stockholm (réf 5). Admi-nistré en dose unique de375 mg/m2 30 jours avant ledate présumée de la transplan-tation, il est associé à unemeilleure survie du greffon à 3ans (95.8 % vs 93.5 %) et à uneincidence moindre de rejethumoral à 6 mois (16.7 % vs26 %), en comparaison avec lasplénectomie.L’immunosuppression per osdébute entre 15 et 7 jours avantla date présumée de la trans-plantation, à base de tacroli-mus, mycophénolate mofétil etprednisone. Le jour de la greffe,dans certains centres, le patientrecevra une induction à basede basiliximab, anticorpsmonoclonal chimérique dirigécontre la chaine alpha durécepteur IL2 à la surface des

lymphocytes T activés. Tousces immunosuppresseurs sontles mêmes que ceux prescritslors d’une greffe rénale ABOidentique.

5/ Anticorps anti-ABO

Les IgG et IgM anti-ABO sedosent par une technique semi-quantitative d’hémagglutination:le sérum du patient, de dilutionsvariables, est incubé dans destubes avec les globules rougesdu donneur. Les résultats sontobtenus en environ 4 heures. Lacytométrie de flux donne des

résultats plus sensibles maiscette technique ne peut consti-tuer actuellement un moyen desuivi des anticorps.Les anticorps anti-ABO sontsuivis pendant les 15 premiersjours post transplantation. Encas de rebond associé à uneaugmentation de la créatinine,une biopsie du greffon est effec-tuée. La mise en évidence d’unrejet humoral motive alors lareprise des séances d’immu-noadsorption spécifique parGlycosorb®. Au-delà de 15jours, l’« accomodation » estacquise et maintenue sur lelong terme.



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NÉPHROLOGIE

Figure 1. Survie identique des greffons rénaux ABO incompatible et ABO iden-tique.

Figure 2. Survie du greffon selon 3 périodes analysées

Figure 3. Fréquence des groupes sanguins dans la population générale.


6/ Résultats européens

La Suède a été pionnière enEurope pour la transplantationrénale ABOi. Le protocole,implémenté en 2002 par leKarolinska Institute à Stock-holm, et associant une perfu-sion de rituximab et le Glyco-sorb®, a permis d’obtenir desrésultats identiques à ceux desgreffes rénales ABO identiques.A 1 an et 3 ans, la survie dupatient est de 100 % et celle dugreffon est de 86.7 % ; aucunépisode de rejet humoral n’aété diagnostiqué (réf 8). Lesrésultats allemands sont toutaussi satisfaisants (réf 9).La même équipe suédoise aeffectuée 10 transplantationsrénales ABOi chez des enfantsâgés de 1-16 ans, avec le mêmeprotocole de conditionnement.Le suivi de 3mois-3ans n’avaitpas montré de rebond des anti-corps anti ABO, et la survie desenfants et de leurs greffons étaitde 100 % (réf 10).En Suisse, 5 centres de trans-plantation, Bâle, Zurich,

Genève, Berne et Saint Gall, ontinclus dans leur programme lagreffe rénale ABOi adulte et ontdécidé d’un protocole commun(Figure 4). Celui-ci adapte lesprotocoles suédois et allemand,en réutilisant toutefois le Glyco-sorb® vendu à usage unique, auprix de 3’700.- euros. Des solu-tions Fresenius® permettent unrinçage de la colonne, l’élutiondes anticorps, la neutralisationde la colonne et le remplissageavec une solution de préserva-tion jusqu’à la prochaine utili-sation. Avec ce système, deséconomies substantielles ont puêtre faites sans risque pour lepatient. Plus de 60 patients ontbénéficié d’une greffe rénaleABOi en Suisse avec d’excel-lents résultats, qui seront pro-chainement publiés.Aux Hôpitaux Universitaires deGenève, entre mai 2008 etfévrier 2012, 14 patients (11hommes et 3 femmes, âgés entre22-77 ans) ont bénéficié d’unetransplantation rénale ABOi. Lesdonneurs, âgés de 39-70 ans,étaient des conjoints (N=10), desmères (N=2) et des amis (N=2).

Figure 4. Protocole suisse de transplantation rénale ABOi (2008).

Figure 5. Caractéristique de l’«accomodation».


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Dans 78.6 % des cas, la constel-lation donneur/ receveur étaitA/O, dans 14 % des cas, B/A etdans 7 % des cas, A/B. Ainsi, lesreceveurs de groupe sanguin O,les plus nombreux en listed’attente et ceux qui y attendentle plus longtemps, sont lesgrands bénéficiaires des trans-plantations rénales ABOi. Au15.08.2012, la survie despatients et des greffons était de100 %; 1 rejet cellulaire infra-clinique a été diagnostiqué sur labiopsie de routine effectuée à 3mois de la transplantation ettraité avec succès avec des bolusde méthylprednisolone ; 2néphropathies à BK virus ontnécessité une diminution del’immunosuppression. Aucunrebond des anticorps anti ABOn’a été objectivé.Deux études ont montré desrésultats divergents concernantle risque infectieux des receveursd’une greffe rénale ABOi. Dansla première, 361 patients ayantreçu du rituximab pour unegreffe rénale ABOi ou unedésensibilisation anti-HLAavaient le même risque infec-tieux en comparaison avec legroupe contrôle (réf 11). Dans laseconde, les auteurs rapportaientune augmentation de l’incidencedes infections virales (réf 12).

7/ Mécanismesde l’«accomodation»

Le terme « accomodation » a étéutilisé la première fois en 1982,pour caractériser un greffonrénal avec peu ou pas de lésionshistologiques et dont la fonctionest normale, alors qu’il se trouvedans un environnement degroupe sanguin différent. Lesanticorps anti-ABO circulantsproduits à très faibles taux parle receveur se fixent sur les anti-gènes ABO exprimés à la sur-face de l’endothélium vasculaireet de l’épithélium tubulaire dugreffon. La cascade du complé-ment est activée comme leprouve le marquage C4d positifretrouvé dans 94 % des biopsiesde protocole effectuées entre 6et 12 mois post transplantation(réf 13). Mais cette cascades’arrêtant avant le stade du com-plexe d’attaque membranaire(Figure 5), elle n’est pas associéeà une incidence augmentée de

rejet humoral aigue ni de glo-mérulopathie de transplantation(réf 13). Cet état d’« accomoda-tion » s’acquiert au cours des 15premiers jours de la transplan-tation, au-delà desquels, il n’y aplus ou très peu de risque derejet humoral. Une résistanceactive du greffon est le méca-nisme actuellement retenu: d’uncôté, par le biais d’une diminu-tion de l’activation de la glyco-syl-transférase, le greffonexprime moins d’antigènes ABOà sa surface (réf 14) et de l’autre,les inhibiteurs du complémenttels que CD55 et CD59 sont sur-exprimés, permettant un blo-cage de la cascade du complé-ment (réf 15). On ne peut pasparler de tolérance puisquel’immunosuppression est tou-jours nécessaire.

8/ Conclusions

La transplantation rénale ABOiest considérée une technique

sûre, tant chez les adultes quechez les enfants. Elle devrait per-mettre une augmentation dupool de donneurs vivants d’envi-ron 15 %, diminuant ainsil’attente des patients, principa-lement ceux du groupe sanguinO. Elle nécessite toutefois lemaintien d’une trithérapie immu-nosuppressive sur le long terme,car le sevrage des corticoïdes estassocié à une incidence de rejetaigue entre 30-50 %. La surviedes patients et des greffons demême que l’incidence des rejetshumoraux et des tumeurs sontidentiques à celles d’une grefferénale ABO identique alors quele risque infectieux viral sembleaugmenté.

Résumé

Le déséquilibre chroniqueentre la demande et l’offre entransplantation rénale a motivéla recherche de moyenscontournant les barrières

immunologiques jugésjusqu’alors infranchissables. Latransplantation rénale ABOincompatible peut ainsi aug-menter significativement lenombre de greffe en prove-nance de donneurs vivants.Les futurs receveurs reçoiventun protocole de conditionne-ment débutant par une perfu-sion de rituximab environ unmois avant l’opération, une tri-thérapie immunosuppressiveper os 7 jours auparavant etleurs anticorps anti ABO sontdiminués par immunoadsorp-tion spécifique ou plasmaphé-rèse jusqu’à atteindre un taux< 1/8. Pendant les 15 premiersjours post opératoire, un étatd’accomodation s’installe. Lesevrage corticoïdes précoce outardif s’accompagne d’unrisque accru de rejet aigue. Lessurvies du patient et du gref-fon à court et à long terme sontidentiques à celles d’une trans-plantation rénale ABO iden-tique. n

NÉPHROLOGIE

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La néphropathie diabétique,notamment dans sa forme-liée au diabète de type 2,

représente actuellement et pro-bablement pour longtemps laprincipale cause d’insuffisancerénale terminale dans les paysoccidentaux et à travers lemonde avec un coût humain etfinancier considérable.Le traitement de référence faitappel actuellement au blocagedu système rénine-angiotensineplus spécifiquement les blo-queurs du récepteur de l’angio-tensine 2 qui sont les seuls médi-caments ayant une indicationofficielle dans cette maladie(AMM européenne, FDA).Cependant ces médicamentsn’ont pas un effet réellementcuratif sur la maladie et au mieuxne font que stabiliser l’évolutionde l’insuffisance rénale. D’unefaçon générale, le bénéfice deces médicaments est lié à la pré-sence d’une protéinurie etdépend de leur capacitéà bais-ser la protéinurie chez un patientdonné. Bien utilisés, ces traite-ments permettent de ralentir lavitesse de progression de lanéphropathie diabétique de 30 à50 % c’est à dire en pratique unallongement de 30 à 50 % de ladurée d’évolution de la néphro-pathie sans avoir besoin derecourir à la dialyse.En raison de cet effet thérapeuti-quepartiel, d’autres voies phar-macologiquesque le blocage dusystème rénine angiotensine ontété explorées. Nous ne discute-rons dans cet article que les voies

thérapeutiques émergentes suf-fisamment avancées pour avoirdonné lieu à des études cliniqueschez l’homme.

1. Inhibiteurs de la formation des AGE

L’hyperglycémie chroniquefavorise la génération de produitsavancés de la glycation (AGE)qui sont impliqués dans la pro-gression des complications vas-culaires et rénales du diabète (1).L’aminoguanidine (ou pimage-dine) est le prototype des inhibi-teurs de la formation des AGE etagit en bloquant les intermé-diaires du processus catalytiquede glycation avancée. Dans plu-sieurs modèles animaux l’ami-noguanidine inhibe la formationdes AGE et ralentit la progres-sion de la néphropathie diabé-tique expérimentale (2,3).La première étude clinique exa-minant les effets rénoprotecteursde l’aminoguanidine a étél’étude ACTION (A Clinical Trialin Overt Nephropathy of Type 1diabetes) (4) chez des patientsavec un diabète de type 1. Le cri-tère principal de jugement n’apas été amélioré par la pimage-dine, cependant la protéinurieaété significativement diminuéede même que l’incidence de larétinopathie.Les effets de la pimagedine nesont pas spécifiquesde l’inhibi-tion des AGE car ce composéinhibe également d’autresenzymes y compris la NOS.L’aminoguanidine ne sera pro-bablement jamais utilisée en cli-nique dans le traitement de lanéphropathie diabétique en rai-son des problèmes potentiels desécurité d’emploi.La pyridoxamine, l’une des 3formes naturelles de la pyri-doxine (vitamine B6), est un inhi-biteur effectif des AGE dans dif-férents systèmes biologiques.Plusieurs études précliniquesindiquent que la pyridoxaminepar voie orale préserve la fonc-tion rénale, réduit la progression

et la mortalité chez des rats dia-bétiques, seule ou en combinai-son avec un IEC (5,6).Plusieurs essais cliniques ont étéconduits pour déterminer lasécurité et la tolérance de la pyri-doxamine chez des patients pro-téinuriques avec un diabète detype 1 et de type 2. Ces étudesn’étaient pas conçues pour testerdes critères d’efficacité mais desanalyses post hoc montrent unemoindre élévation de la créati-nine plasmatique et une réduc-tion de la protéinurie et del’excrétion urinaire de TGF betadans les groupes de patients trai-tés activement (7).Une étude de phase 2b destinéeà évaluer l’efficacité et la tolé-rance de la pyridoxamine estactuellement en cours enrôlant300 diabétiques de type 2 avecune néphropathie avérée(NCT00734353).Un autre groupe de composésqui diminuent l’accumulationd’AGE sont des substancescapables de casser les pontsinternes des AGE (AGE breakers).Le bromure de N-phénacylthia-zolium et son dérivé plus stable,l’alagebrium, ont été étudiésassez largement et sont efficacespour retarder la progression etles lésions structurelles rénalesdans plusieurs modèles d’ani-maux diabétiques (8).Un essai clinique investigantl’effet de l’alagebrium sur lanéphropathie diabétique a dûêtre interrompu précocément enraison de contraintes financières(NCT00557518). Dans cet essaides patients diabétiques de type1 avec une microalbuminurieont été randomisés pour rece-voir soit 200 mg 2 fois par jourd’alagebrium ou son placebopendant 24 semaines. Le critèrede jugement principal était lesvariations de l’albuminurie.

2. Inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC)

L’activité cellulaire de PKC estaugmentée par l’hyperglycémie

et les AGE ce qui contribue àl’atteinte rénale, à l’hyperfiltra-tion, à l’épaississement de lamembrane basale et à la glomé-rulosclérose.La ruboxistaurine est un inhibi-teur hautement sélectif de PKCbêta et a montré des effets pro-metteurs dans la prévention descomplications vasculaires dudiabète. La ruboxistaurine a étéétudiée dans différents modèlesd’animaux diabétiques danslesquels elle améliore leslésions glomérulaires et l’albu-minurie (9).Dans le premier essai cliniquede phase 2, des patients diabé-tiques de type 2 avec protéinurieet fonction rénale presque nor-male ont été randomisés pour laruboxistaurine ou un placebo.Les patients étaient préalable-menttraités par un bloqueur dusystème rénine angiotensine quia été maintenu tout au long del’étude. Après un an, la ruboxis-taurine a diminué l’excrétion uri-naire d’albumine comparée auxvaleurs basales mais sans diffé-rence significative entre lesgroupes ruboxistaurine et pla-cebo sur les variations de pro-téinurie et de DFG estimé (10).À partir de ces essais cliniquesla ruboxistaurine apparaît relati-vement bien tolérée mais desessais cliniques à plus grandeéchelle sont nécessaires pourdémonter la réalité de ses effetsnéphroprotecteurs.

3. Glycosaminoglycanes

Les glycosaminoglycanes sontdes composants intrinsèques etdes déterminants physiologiquesimportants de la perméabilité dela membrane basale gloméru-laire. La perte de glycosamino-glycanes jouerait un rôle phy-siopathologique dans lasurvenue d’une albuminurie.Le sulodexide (un héparinoidecomposé à 80 % d’héparine debas poids moléculaires et de20 % de dermatan sulfate) estune formulation orale du poly-

par le Pr Thierry Hannedouche, président de la société française de dialyseet par le Dr Thierry Krummel, service de néphrologie / CHU de Strasbourg

les nouveaux traitementsles nouveaux traitementsde la néphrde la néphr opathie diabétiqueopathie diabétique

diabète et rein :

Pr Thierry Hannedouche

saccharide naturel glycosami-noglycane. Ce médicamentpourrait préserver les chargesioniques de la barrière gloméru-laire et diminuer la proliférationet la fibrose dans le rein diabé-tique. Chez le rat le sulodexideprévient la protéinurie induitepar le diabète, la perte des sitesanioniques et l’épaississementde la membrane basale glomé-rulaire (11).L’étude SUN-MICRO qui a étu-dié l’effet du sulodexide chez1056 patients diabétiques avecune fonction rénale normale etune microalbuminurie s’est avé-rée négative, les variationsd’excrétionurinaire d’albumineau fil du temps n’étant pas diffé-rentes du placebo (12).L’étude SUN-MACRO est uneétude randomisée placebo-contrôlée destinée à évaluer leseffets néphroprotecteurs du sulo-dexide 200 mg/j chez despatients avec un diabète de type2, une atteinte rénale et une pro-téinurie significative de plus de900 mg par jour et déjà recevantun traitement maximal par unbloqueur du système rénineangiotensine (13). Le critère dejugement principal était un cri-tère combiné doublement de lacréatinine plasmatique initiale+ insuffisance rénale terminale+ créatinine plasmatique> 60 mg par litre.L’étude était planifiée pour enrô-ler 2240 patients suivis pendant24 mois mais a été terminée pré-maturément pour futilité aprèsl’enrôlement de 1248 patientscompte tenu de l’absence devariation de la créatinine plas-matique dans les 2 groupes.A posteriori plusieurs hypo-thèses ont été avancées pourexpliquer ces résultats négatifs.Comme pour les héparines engénéral, l’absorption intestinaledu sulodexide semble médiocrevoire négligeable. La conclusionsuite aux résultats négatifs deSUN-MICRO et SUN-MACROest que le sulodexide n’apportepas de bénéfice thérapeutiquedans la néphropathie diabétiquede type 2.

4. Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Les endothélines sont une famillede 3 petits polypeptides avec deseffets physiologiques différents,qui régulent l’excrétion de l’eauet du sodium, et le tonus vaso-constricteur du rein.



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NÉPHROLOGIE

Figure 1 : Facteurs hémodynamiques et métaboliques impliqués dans la physiopathologie de la néphropathie diabétique.

Figure 2: Cibles thérapeutiques potentielles dans la néphropathie diabétique et substances pharmacologiques candidates.


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La néphropathie diabétique estassociée à une production aug-mentée d’endothélines (14).L’avosentan (SPP 301) est unl’antagoniste de l’endothélineactif par voie orale développédans le but de réduire la protéi-nurie.Dans une étude de phase 2bchez des patients avec unenéphropathie diabétique l’avo-sentan, diminue significative-ment l’excrétion urinaired’albumine pendant 12semaines par comparaisonavec le placebo (15).Dans l’essai ASCEND, un largeessai de phase 3 évaluant l’effetnéphroprotecteur de l’avosentan,l’avosentan diminue l’albuminu-rie mais l’étude a dû être stoppéeen raison de la fréquence deseffets indésirables liés au médi-cament, incluant notamment uneincidence élevée de rétentionhydrosodée et d’oedème.L’avenir clinique de cette classemédicamenteuse reste doncincertain compte tenu des don-nées concernant sa sécurité.

5. Bardoxolone

Les deux principaux facteurscontribuant à la néphropathiediabétique, l’hyperglycémie etl’activation du système rénineangiotensine stimulent la pro-duction des radicaux oxygénésaboutissant à un stress oxydatif.Les radicaux oxygénés activentles 4 principales voies de signa-lisation connues pour contribueraux lésions tissulaires de l’hyper-glycémie: la voie des polyols, lavoie des hexosamines, la voiedes protéine kinase C (PKC) et lavoie des AGE.Les produits de ces voies designalisation induisent des modi-fications covalentes des pro-téines, une déplétion de la capa-cité antioxydante intracellulaire,une inhibition de la productiond’oxyde nitrique et l’activationdes cytokines pro-inflammatoireset de NFKB (16). De plus l’hyper-glycémie et le stress oxydant acti-vent le TGF bêta aboutissant audépôt de collagène, à l’expan-sion de la matrice extracellulaireet à la fibrose.L’inhibition de la production desradicaux oxygénés améliore lanéphropathie diabétique dansde nombreux modèles animaux(17,18). La bardoxolone, undérivé de l’acide oléanoliquenaturel, est un antioxydantmodulateur de l’inflammation(AIM) qui fait l’objet d’un déve-

loppement clinique dans lesmaladies rénales chroniques etle cancer. La bardoxolone inhibel’inflammation d’origine immu-nologique en restaurantl’homéostasie redox des tissusinflammatoires et reproduitl’action des prostaglandines anti-inflammatoires endogènes, lescyclopentenones (CyPG).La bardoxolone, comme lescyclopentenones, promeutl’homéostasie redox en induisantle facteur de transcription cyto-protecteur Nrf2 et en supprimantl’activité pro-oxydative et les fac-teurs de transcription pro-inflam-matoires NFKB et STATS.In vivo la bardoxolone montreune activité anti-inflammatoiredans plusieurs modèles ani-maux d’inflammation rénalenotamment la néphrotoxicitédu cisplatine et l’insuffisancerénale aiguë après ischémie-reperfusion.Des constatations analoguesont été fait chez l’homme.Dans un essai de phase 2 chezdes patients avec une néphro-pathie diabétique de stade 3b-4, la bardoxolone a augmentésignificativement le débit de fil-tration glomérulaire de 7.2 ml/min.1,73 m2. Cette amélio-ration est observée chez 90 %des patients avec un effet dose- ettemps-dépendants. Ces modifi-

cations de la créatinine plasma-tique s’accompagnent d’unebaisse parallèle de l’urée maispas de modification de l’excré-tion urinaire de créatinine ce quisuggère qu’il ne s’agit pas d’uneffet tubulaire (19).BEAM (Bardoxolone MethylTreatment : Renal Function inCKD/Type 2 Diabetes), est unessai de phase 2 randomisé,comparant l’effet de la bardoxo-lone à différentes doses contreplacebo chez 227 patients avecune néphropathie diabétique(DFG estimés entre 20 et45 ml/min pour 1,73 m2) (20). Lecritère de jugement principalétait la variation du DFG estiméà 24 semaines par rapport auDFGe basal. Un critère secon-daire était la variation de DFGeà 52 semaines.Les patients recevant la bar-doxolone ont présenté une aug-mentation significative du DFGestimé d’environ 10 ml/min pour1,73 m2 de plus qu’avec le pla-cebo. L’augmentation du DG étémaintenue jusqu’à la52e semaine avec une différenced’environ 10 ml/min pour1,73 m2. Des spasmes muscu-laires généralement modérés etdose-dépendants ont été l’évé-nement indésirable le plus fré-quent dans le groupe bardoxo-lone. Une hypomagnésémie par

fuite urinaire de magnésium, uneaugmentation modérée destransaminases et des effets gastro-intestinaux ont également étéobservés chez les patients rece-vant la bardoxolone.L’augmentation du DFG estimépersiste 4 semaines environaprès l’arrêt de la bardoxolonemais la fonction rénale revientensuite progressivement auxvaleurs antérieures.Ces résultats ont suscités beau-coup d’intérêt dans la commu-nauté néphrologique. L’aug-mentation soutenue du DFG pardes manoeuvres pharmacolo-giques est une situation suffi-samment rare pour être souli-gnée. Cependant, ces patientsavaient un DFG initial relative-ment peu altéré si bien qu’uneffet hémodynamique ne peutêtre exclu. Il reste à confirmerces données encourageantes parun essai randomisé à largeéchelle ayant comme critère dejugement principal la progres-sion de l’IRC et la mort rénale.Cet essai est actuellement encours (BEACON). n

NÉPHROLOGIE

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Aspect généraux

Il existe actuellement d’impor-tantes nouveautés dans ledomaine des anticoagulants.Malheureusement chez l’insuf-fisant rénal, ces nouveautés ris-quent d’apporter pour l’instantplus de problèmes que debénéfices. Nous n’abordons icique les anticoagulants oraux.Trois anticoagulants oraux ontl’ambition de substituer auxAVK (Tableau 1). Il s’agit d’unepart du dabigatran etexilate(Pradaxa®) qui est un inhibi-teur direct de la thrombine etd’autre part du rivaroxaban(Xarelto®) et de l’Apixaban (Eli-quis®) qui sont deux inhibiteursdirects du facteur Xa. Ces molé-cules sont approuvées enEurope dans la prévention enchirurgie orthopédique pourcertaines depuis 3 ans. Desautorisations concernant lafibrillation auriculaire (FA) oula thrombose veineuse pro-fonde (TVP) viennent d’êtredonnées ou sont en cours.Contrairement aux héparinesces médicaments synthétiquessont actifs per os et ils permet-tent une inhibition directe dufacteur Xa ou du facteur IIa,sans l’intermédiaire de l’anti-thrombine. Ils n’interagissentpas avec le facteur 4 plaquet-

taire et n’induisent donc pas dethrombopénie immune. Lesavantages escomptés sont lafaible variabilité inter- et intra-individuelle, l’absence d’inter-actions alimentaires, et la largefenêtre thérapeutique avec unepharmacocinétique pluslinéaire que celle des AVK etdonc l’absence de nécessitéd’adaptation posologique endehors de l’insuffisance rénale,hépatique et de l’âge élevé.Cependant, il est possible quel’on rencontre quand mêmeune variabilité importante dufait de l’implication du systèmeenzymatique des cytochromeset des protéines de transport quientrainent des interactionsmédicamenteuses (Yannoutsos2012).Il n’y a pas de test biologiquede routine pour surveiller l’acti-vité de ces nouveaux anticoa-gulants. Les études réaliséesjusqu’ici n’ont pas utilisé de testde coagulation (Yannoutsos2012). Cette caractéristique estprésentée comme un avantagepar l’industrie pharmaceutique.Il s’agit cependant d’un incon-vénient majeur si l’on considèreles populations à risque (sujetsâgés, insuffisants rénaux, sujetspolymédiqués) qui pourraientbénéficier de ces traitements.L’absence de test biologique estégalement très problématiquepour la gestion du risque opé-ratoire et pour l’exploration despatients en période de saigne-ment. En réalité, les nouveauxanticoagulants modifient lesprincipaux tests de coagulationcomme le taux de prothrom-bine (temps de Quick) et leTCA, mais de façon variableselon la molécule et le réactifutilisés (Gouin-Thibaut 2011,Yannoutsos 2011). La mise au

point de tests fiables est un sujetde travail actuellement pourl’industrie pharmaceutique.Pour le dabigatran il pourraits’agir du temps d’écarine oud’un temps de thrombine modi-fié ; pour le rivaroxaban etl’apixaban, il pourrait s’agir demesures de l’activité anti-Xa pardes tests spécifiques.Le problème de la neutralisa-tion de l’effet des nouveauxanti-coagulants n’est pas résolu.La sécurité de ces médicamentsrepose uniquement sur leurdemi-vie courte et leur élimi-nation en quelques heures.Cependant en cas d’urgencevitale, l’absence d’antidote spé-cifique pose problème. Il n’y aactuellement que des pistes derecherche. Pour le rivaroxaban,le facteur VII activé recombi-nant, les concentrés de com-plexe prothrombinique activéou non, ou encore le facteur Xaont été proposés, mais iln’existe que des données théo-riques ou préliminaires obte-nues chez l’animal ou chez lesujet sain (Godier 2011). Deplus le fort potentiel procoagu-lant de ces traitements ne doitpas être mésestimé. Pour ledabigatran, l’absorption surcharbon actif laisse penser quel’administration orale de char-bon dans les deux heures aprèsla dernière prise pourrait êtreefficace. Une autre possibilitéserait l’hémodialyse qui pour-rait avoir une efficacité partiellecompte tenu de la liaisonmodeste du dabigatran aux pro-téines plasmatiques (Godier2011). Des agents spécifiquesde réversion sont en coursd’étude. Pour les anti-Xa, ils’agit de facteur Xa activé-inac-tivé servant de leurre et pour ledabigatran, d’un anticorps

monoclonal. Les résultats deces études de phase 3 serontdisponibles en 2013.Les nouveaux anticoagulantsn’échappent pas malheureuse-ment au problème des interac-tions médicamenteuses. Ainsipour le dabigatran, il fautprendre en compte les interac-tions avec les inhibiteurs ou lesinducteurs de la P-glycopro-téine (P-gP) qui joue le rôle detransporteur du dabigatran.L’amiodarone est un inhibiteurde la P-gp et son utilisation jus-tifie une dose réduite de dabi-gatran. Le métabolisme desanti-Xa fait intervenir lesenzymes du cytochrome P4503A4 (CYP3A4) et de la P-gP.Ainsi, les imidazolés, les inhi-biteurs de la protéase du VIH,le vérapamil ou les macrolidesmajorent l’effet anticoagulantdu rivaroxaban par inhibitionde ces deux systèmes enzyma-tiques (Yannoutsos 2011). Lapharmacogénétique joue pro-bablement un rôle importantdans la variabilité de la réponseà différents médicaments. Celaest connu pour les AVK, maisil n’y a aucune donnée actuel-lement avec les nouveaux anti-coagulants (Gouin-Thibault2011).

Aspects spécifiques de chaque médicament

Le dabigatran etexilate (Pra-daxa). C’est un inhibiteur directde la thrombine. Son élimina-tion est rénale à 80 % ce quien fait un médicament dange-reux dans l’insuffisance rénale.Il n’est fixé aux protéines qu’à35 % ce qui le rend partielle-ment dialysable. Il interagitavec plusieurs médicaments

par le Pr Philippe Brunet, service de néphrologie, hôpital La Conception / APHM

les nouveaux anticoagulants orauxles nouveaux anticoagulants orauxchez l’insufchez l’insuf fisant rénal : fisant rénal :

indications et contre-indications



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dont l’amiodarone, le verapa-mil, la ciclosporine et le tacro-limus (ANSM/AFSSAPSavril 2012). Le dabigatran a étéapprouvé en Europe en aout2011 dans la fibrillation auri-culaire (FA). Cette autorisationrepose sur l’étude RE-LY(Connolly 2009), qui montreque le dabigatran administréchez des patients en FA à ladose de 110 mg x 2/j s’accom-pagne d’un taux d’accidentsischémiques similaire à la war-farine avec un taux diminué desaignements majeurs ; à la dosede 150 mg x 2/j, le taux d’acci-dents ischémiques est diminuéet le taux de saignementsmajeurs est similaire par rap-port à la warfarine. Dansl’étude RE-LY (Connolly 2009),les patients avec clairance dela créatinine (ClCr) < 30 ml/minont été exclus. Ainsi, logique-ment l’agence du médicament(Tableau 2) a contre-indiqué ledabigatran pour les valeurs deClCr < 30 ml/min ; de plus uneClCr entre 30 et 50 ml/min estconsidérée comme une situa-tion à risque (ANSM/AFSSAPSavril 2012) avec la suggestionde diminuer la posologie à110 mg x 2/j en cas de risqueshémorragiques associés.Le rivaroxaban (Xarelato). C’estle premier inhibiteur directsélectif du facteur Xa par voieorale. Son élimination se fait à70 % par métabolisation hépa-tique, suivie d’une excrétionbiliaire et rénale du métaboliteinactif. Les 30 % de produitactif restants sont éliminés parvoie rénale. Ces caractéris-tiques rendent ce médicamentpotentiellement intéressantdans l’insuffisance rénale. Desétudes pharmacodynamiquesont été réalisées chez un petitnombre de patients avec diffé-rents niveaux de fonctionrénale. Globalement, il existeune multiplication par 2 à 2,4de l’inhibition du facteur Xa etde l’allongement du temps dethrombine chez les patientsavec ClCr < 30 ml/min par rap-port aux sujets avec fonctionrénale normale (Kubitza).Mueck et al ont montré que desposologies de 15 mg/j chez des

patients avec ClCr entre 50 et30 ml/min donnent desconcentrations de rivaroxabansimilaires à des posologies de20 mg/j chez les patients avecfonction rénale normale. Lerivaroxaban a été approuvé enEurope en novembre 2011pour la prévention des acci-dents thrombotiques de la FAchez les patients présentant aumoins un facteur de risque(insuffisance cardiaque, HTA,> 75 ans, diabète ou antécé-dent d’accident vasculaire céré-bral). Le rivaroxaban a simul-tanément été approuvé pour letraitement des thromboses vei-neuses profondes (TVP).L’approbation du rivaroxabandans la FA est basée sur lesrésultats de l’étude ROCKET-AF (Patel 2011) qui a montré lanon infériorité du rivaroxaban àla dose de 20 mg par jour parrapport à la warfarine. Danscette étude, les patients avec

ClCr < 30 ml/min ont étéexclus. Une analyse secondairede l’étude ROCKET-AF aconcerné spécifiquement lespatients avec insuffisancerénale modérée (ClCr 30-50 ml/min) qui représentaient20,7 % de la cohorte (Fox2011). Dans ce sous-groupe, ladose de rivaroxaban était dimi-nuée de 20 à 15 mg par jour.Cette étude complémentairemontre que les accidents isché-miques et hémorragiques sontplus fréquents dans l’insuffi-sance rénale modérée. L’ajus-tement de dose a permisd’obtenir des résultats similairesà ce qui est observé dansl’ensemble de l’étude.Quant à l’approbation commetraitement des TVP, elle reposesur l’étude EINSTEIN-DVT qui amontré une efficacité du riva-roxaban (15 mg x 2/j pendant 3semaines puis 20 mg/j) équiva-lente à celle de la combinaison

classique enoxaparine suivied’AVK (EINSTEIN Investigators2010). Dans cette étude, lespatients avec ClCr < 30 ml/minont été exclus. Curieusement,l’agence n’a pas contre-indiquéle rivaroxaban pour une ClCr< 30 ml/min (Tableau 2). Il estseulement mentionné une nonrecommandation en cas deClCr<15 ml/min et une dimi-nution des posologies de 20 à15 mg/j pour les ClCr entre 15et 50 ml/min (ANSM/AFSSAPSavril 2012).En janvier 2012, des demandesd’autorisation du rivaroxabanajouté à un traitement antipla-quettaire après syndrome coro-naire aigu (SCA) viennent d’êtredéposées en Europe et auxEtats-Unis. Ces demandes fontsuite à la publication des résul-tats de l’essai ATLAS ACS 2-TIM (Mega 2012) I qui montreque l’ajout de faibles ou trèsfaibles doses de rivaroxaban

NÉPHROLOGIE

Nom Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Nom commercial Pradaxa Xarelto Eliquis

Fabricant Boehringer Ingelheim Bayer/ Johnson et Johnson BMS/Pfizer

Effet Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct

Elimination Rénale 80 % Métabolisme hépatique 70 % Rénale 30 %Biliaire 20 % Elimination rénale inchangée 33 % Biliaire 70 %

Temps de Quick (TP) Allongé Allongé Allongé

TCA Allongé Allongé Allongé

Activité anti-Xa Non modifiée augmentée augmentée

Tests possibles (à développer) Temps d’écarine ou temps Activité anti-Xa spécifique Activité anti-Xa spécifiquede thrombine

Fixation aux protéines 35 % 95 % 87 %

T1/2 (h) 7-17 7-11 8-15

Annulation de l’effet Potentiellement dialysable Non dialysable Non dialysable

Antidote inconnu inconnu inconnu

Tableau 1 : description des nouveaux anticoagulants oraux

Nom Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)

Posologie Posologie normale 150 mg x 2 Posologie normale 20 mg/j Pas encore de caractéristiquesSi ClCr 50-30 ml/min ou situation Si ClCr 50-15 ml/min 15 mg/jà risque 110 mg x 2Si ClCr < 30 ml/min contre-indiqué Si ClCr < 15 ml/min non indiqué

Indications Fibrillation auriculaire Fibrillation auriculaire Demande en coursThrombose veineuse profonde

ClCr = clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft

Tableau 2 : Indications des nouveaux anticoagulants (ANSM/AFSSAPS point d’information, avril 2012)

réduit le risque combiné d’évè-nements après SCA, et que laplus faible dose (2 x 2,5 mg/j)est associée à une réduction dela mortalité toutes causesconfondues. Une augmentationdes saignements a été obser-vée, mais qui ne concerne passignificativement les saigne-ments fatals. Dans cette étudeencore, les patients avec ClCr< 30 ml/min ont été exclus.L’apixaban (Eliquis) est unautre inhibiteur direct du fac-teur Xa. Il est éliminé à 30 %par voie rénale et à 70 % parvoie biliaire, ce qui le rendaussi potentiellement intéres-sant dans l’insuffisance rénale.Il dispose déjà d’une AMMeuropéenne pour la préventiondes TVP en chirurgie orthopé-dique. Il est question d’unenouvelle autorisation en 2012dans la FA. Cette demandes’appuie sur l’étude ARIS-TOTLE (Granger 2011) quimontre que l’apixaban à ladose de 5 mg x 2 par jour estsupérieur à la warfarine dansla FA, pour la prévention desaccidents ischémiques, pro-voque moins de saignementset entraine une mortalité plusbasse. Dans l’étude ARIS-TOTLE (Granger 2011), lespatients avec ClCr < 25 ml/minou créatininémie > 221mcmol/L ont été exclus. L’ana-lyse en sous-groupe montreune interaction significativeavec la fonction rénale, avec

une réduction des saignementsplus marquée dans le groupeavec insuffisance rénale modé-rée à sévère. Les mentions de lacommission de transparenceen février 2012 concernant laprévention des thromboses enchirurgie orthopédique sontune non recommandationchez les patients avec ClCr< 15 ml/min et la nécessité deprécautions pour une ClCrentre 15 et 29 ml/min. Aucunajustement posologique n’estdemandé chez les patientsavec IR légère ou modérée(ClCr 60 à 30).

Que reste-t-il des AVKdans l’insuffisance rénale ?

En 2012, les nouveaux anti-coagulants oraux ne peuventabsolument pas remplacer lesAVK dans l’insuffisance rénale.La quasi-totalité des études réa-lisées avec ces nouveaux médi-caments ont exclu les patientsavec ClCr < 30 ml/min.L’agence du médicament sepermet d’autoriser la prescrip-tion du rivaroxaban pour desClCr entre 15 et 30 ml/min.Cette autorisation parait bienhasardeuse. La prescription desnouveaux anticoagulants dansl’insuffisance rénale est typi-quement une situation quibénéficierait de la mise à dis-position de tests de suivi biolo-gique. Ces tests ne sont pas dis-

ponibles pour le moment. Lerisque de surdosage lié à l’insuf-fisance rénale justifierait égale-ment d’avoir des antidotes quin’existent pas pour l’instant. Ilparait donc tout à fait justifié decontinuer à donner la préfé-rence aux AVK pour l’anticoa-gulation des patients avec insuf-fisance rénale, d’autant que lesnouveaux anticoagulants orauxn’ont généralement montréqu’une équivalence avec lesAVK et seulement très rarementune supériorité, et encoremême pas chez les patientsavec ClCr < 30 ml/min quin’ont pas été étudiés. Resteenfin le problème du coût. Atitre indicatif, le montant d’untraitement mensuel par dabiga-tran à la dose de 150 mg x 2/jsera de 300 euros alors que lemontant d’un traitement men-suel par warfarine n’est que de6 euros (Yannoutsos 2012). Lecoût élevé du traitement pourraêtre compensé par l’absence decontrôle biologique chez lessujets à fonction rénale nor-male. Cependant cela ne serajamais compensé chez lespatients insuffisants rénaux quinécessiteront toujours une sur-veillance biologique. n

Yannoutsos A, Le Jeunne C, Samama M,Blacher J. Les nouveaux anticoagulantsdans la maladie thromboembolique vei-neuse. Sang Thrombose Vaisseaux 2012;24 (3): 133-42

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ANSM/AFSSAPS avril 2012: Point d’infor-mation : Les nouveaux anticoagulantsoraux (dabigatran et rivaroxaban) dansla fibrillation auriculaire : ce qu’il fautsavoir; ansm.sante.fr

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RRééfféérreenncceessbbiibblliiooggrraapphhiiqquueess ::


Conflits d’intérêt : Aucun.

Remerciements :Au Pr Pierre Morange et au Dr Dominique Brunetpour la relecture de cet article.



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Introduction

Les amyloses sont des maladiesdéfinies par le dépôt extra-cel-lulaire de protéines polymériséeshautement organisées en feuillets??plissés antiparallèles formantdes fibrilles insolubles. Cesfibrilles sont constituées d’unprécurseur protéique, dont plusd’une vingtaine ont été décritschez l’homme (tableau 1), et dediverses protéines, dont le com-posant amyloïde P (SAP) et desconstituants de la matrice extra-cellulaire (glycosaminoglycanes).L’accumulation des dépôts amy-loïdes altère progressivement lastructure et la fonction desorganes intéressés. Différents fac-teurs influencent la formation, lalocalisation et la diffusion tissu-laire des dépôts amyloïdes :concentration anormale du pré-curseur, caractéristiques structu-rales et stabilité de la structuretri-dimensionnelle, mutation dugène codant, modifications posttranslationnelles, protéolysesélective, clivage anormal (1).Ceci est illustré par les diffé-rentes formes de l’amylose dela beta2 microglobuline. Chezles patients en hémodialyse,elle est secondaire à l’accumu-lation de la β2 microglobulinesérique et intéresse surtout le

système ostéo-articulaire.Récemment, il a été décrit uneforme héréditaire liée à unemutation ponctuelle du gènede la β2 microglobuline, res-ponsable de manifestationsdigestives et neurologiquessévères, sans atteinte articulaireni élévation des taux sériquesde β2 microglobuline (2).Les amyloses sont le plus sou-vent des maladies multi-systé-miques, avec une atteinterénale fréquente, voire prédo-minante. C’est le cas de l’amy-lose à chaînes légères (CL)d’immunoglobulines mono-clonales (amylose AL) compli-quant les gammapathies mono-clonales. La néphropathie estégalement au premier plandans l’amylose AA danslaquelle les fibrilles dérivent dela protéine sérique amyloïde A(SAA) produite au cours de laréponse inflammatoire, ainsique dans certaines amyloseshéréditaires liées à une muta-tion du gène codant la chaîne adu fibrinogène, l’apoliprotéine(apo) A1, le lysozyme ou l’apoA2. Dans l’amylose héréditairede la transthyrétine (TTR), lesatteintes cardiaque et neuro-gène périphérique prédominent(tableau 1). Plus rarement, cer-taines amyloses AL peuventêtre localisées à un seul tissuou organe.L’amylose est un processusdynamique résultant d’un désé-quilibre entre la formation etl’élimination des dépôts amy-loïdes, et potentiellement réver-sible. La stratégie thérapeutiqueactuelle vise principalement àréduire la production du pré-curseur protéique, maisd’autres mesures ciblant la for-mation des fibrilles amyloïdes,leur interaction avec les consti-tuants de la matrice extra-cel-lulaire ou leur élimination tis-sulaire, sont en voie de

développement. Le diagnosticet la caractérisation histolo-gique des dépôts amyloïdes tis-sulaires sont une étape fonda-mentale de la prise en chargedes amyloses, en raison de lamultiplicité des causes poten-tielles relevant chacune d’untraitement spécifique et souventlourd. Cet article sera essen-tiellement consacré aux progrèsthérapeutiques récents dansl’amylose AL.

Prise en chargede l’amylose AL : un diagnostic rapideet le bilan des atteintesd’organes sont indispensables

Définie par le dépôt de fibrillesconstituées d’une CL mono-clonale, le plus souvent λ,l’amylose AL est la plus fré-quente des amyloses systé-miques. La présentation cli-nique est souvent protéiformepuisque tous les organesexcepté le système nerveuxcentral peuvent être atteints. Lesdépôts amyloïdes intéressentsurtout le rein (50 à 80 %), lecœur (60 %), le foie (20 %) et lesystème nerveux périphériqueet autonome (30 %). Certainssymptômes, macroglossie,hématomes périorbitaires etpseudo-hypertrophie muscu-laire sont évocateurs mais plusrares. L’atteinte rénale se mani-feste typiquement par un syn-drome néphrotique avec uneinsuffisance rénale chroniquedans la moitié des cas. La pré-sence d’une hématurie oud’une hypertension artérielleest inhabituelle.L’atteinte cardiaque est un fac-teur pronostique majeur. Prin-cipale cause de décès, elle estassociée à une médiane de sur-vie de 6 mois sans traitement. Il

s’agit d’une cardiopathie hyper-trophique restrictive évoluantvers l’insuffisance cardiaqueterminale et fréquemment res-ponsable de troubles du rythmeou de la conduction. L’asso-ciation d’un microvoltage etd’une épaisseur du septuminter-ventriculaire en diastole> 12 mm en échocardiographiepermet d’affirmer le diagnosticselon les critères internationaux(3). L’imagerie par résonancemagnétique est utile pourconfirmer l’infiltration amyloïdedu myocarde. Les concentra-tions sériques de NT-proBNPet de troponine T, marqueurssensibles et précoces del’atteinte cardiaque, doiventêtre mesurées au diagnostic ettout au long du suivi.L’amylose AL est toujours asso-ciée à une prolifération plas-mocytaire, plus rarement lym-phoplasmocytaire, et souventde faible grade. Une gamma-pathie monoclonale sériqueet/ou urinaire est détectée parimmunofixation dans 80 % descas et les tests néphélomé-triques révèlent un excès de CLlibres sériques chez 90 % despatients. Typiquement, le myé-logramme montre une plasmo-cytose modérée, l’associationà un myélome symptomatiqueest rare.Le diagnostic histologique del’amylose AL est indispensable.Il repose en première intentionsur l’analyse d’une biopsie noninvasive (glandes salivairesaccessoires, graisse abdomi-nale), et à défaut d’un organeprofond. Le rendement dia-gnostique de la biopsie rénaledans l’amylose AL est prochede 90 %. Les dépôts prédomi-nent dans le glomérule, auniveau du mésangium, maissont généralement visibles dansles parois vasculaires et le com-partiment tubulo-interstitiel.

NÉPHROLOGIE

par les Pr Guy Touchard, Pr Frank Bridoux, Dr Estelle Desport, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation ténale / CHU Poitiers

et par le Dr Arnaud Jaccard, service d’hématologie et thérapie cellulaire / CHU Limoges

nouvelles stratégies thérapeutiques nouvelles stratégies thérapeutiques dans les amyloses

Pr Frank Bridoux

Officiel Santé : Pourquoi y a-t-il besoind’améliorer les solutions de préserva-tion de greffons rénaux?E.M. Belgsir : Aujourd’hui, le vieillisse-ment de la population, la pandémie de dia-bète et de maladies cardiovasculaires sontsusceptible d’augmenter significativementle nombre de patients atteints d’insuffi-sance rénale terminale. La transplantationrénale devient alors une nécessité. Cepen-dant, la pénurie de greffons pose un pro-blème majeur en Santé Publique et lesinstitutions concernées se doivent d’élar-gir les critères de sélection des donneurs(donneurs âgés et donneurs décédésaprès arrêt cardiaque). Dans ce contextesévère, outre l’amélioration des conditionsmatérielles dans lesquelles procède lachaîne de la transplantation, l’améliora-tion des solutions de préservationd’organes est un enjeu crucial à considé-rer afin de limiter les mécanismes lésion-nels liés à la conservation hypothermiqueet à la reperfusion du greffon.

Officiel Santé : Ces mécanismes lésion-nels ont-ils des effets sur le comporte-ment postopératoire du greffon?E.M. Belgsir: Ce sont des processus phy-siopathologiques que la conservationhypothermique et la reperfusion aumoment de la revascularisation du greffonexacerbent. L’observation scientifiqueapprofondie de ces phénomènes d’Isché-mie-Reperfusion a démontré leur impactdélétère sur la qualité de la reprise fonc-tionnelle des greffons et leur survie, tant àcourt terme (fibrose, atrophie tubulaire)qu’à long terme (néphropathie chronique).

Officiel Santé : DDaannss qquueellllee mmeessuurree uunnaaddjjuuvvaanntt aauuxx ssoolluuttiioonnss ddee pprréésseerrvvaattiioonnccoommmmee VVeeccttiissooll®® ppeeuutt--iill ccoonnttrriibbuueerr ààaamméélliioorreerr llaa ccoonnsseerrvvaattiioonn dd’’uunn ggrreeffffoonnrréénnaall ??E.M. Belgsir : Une réflexion sur l’amélio-ration des conditions de préservation de

cellules, de tissus ou d’organes est encours depuis une quinzaine d’année ausein de consortia pluridisciplinaires. BIO-CYDEX s’est inscrit dans cette dynamiqueen matière d’innovation biopharmaceu-tique et médicale. VECTISOL® est reven-diqué comme un adjuvant aux solutionsde rinçage et de stockage hypothermiquede greffons, depuis le prélèvement chez ledonneur jusqu’à leur réimplantation chezle receveur. Dans l’état actuel des résultatsd’évaluation, ce complexe moléculairerenforce l’effet des solutions de conser-vation en limitant les deux plus impor-tants effets délétères de la séquenceIschémie-Reperfusion lors de la trans-plantation : les lésions oxydatives etl’œdème cellulaire.

Officiel Santé : Concrètement, quelssont les paramètres fonctionnels dontVectisol améliore la valeur?E.M. Belgsir : En transplantation rénale,les données expérimentales et précli-niques sur gros animal mettent en lumièrel’effet « booster » de VECTISOL® lorsqu’ilest ajouté aux solutions de préservationmajeures du marché. Les observationsportent sur une forte amélioration de lareprise de l’activité physiologique du gref-fon notamment concernant la diurèse et lanormalisation rapide des taux de créati-nine. Nous notons aussi, une réelle amé-lioration de la reprise de fonction tubu-laire a été démontrée en évaluantl’excrétion sodée et le ratio osmolaritésang/urine postopératoire.

Officiel Santé : Où en est le développe-ment de ce complexe moléculaire?E.M. Belgsir :Vectisol® est actuellementen cours d’évaluation par l’Agence Natio-nale de Sécurité du Médicament. Nousespérons obtenir notre Autorisation deMise sur le Marché dans les mois qui vien-nent. Nous souhaitons aussi entreprendreune évaluation clinique précoce de ce pro-

duit. Par ailleurs, nos recherches et cellesmenées avec nos partenaires (INSERM,INRA, CHU et Université de Poitiers) nousont fait lever d’autres pistes qui nous per-mettent de penser que Vectisol® peutréellement contribuer à l’amélioration de lasanté des receveurs, mais c’est une autrehistoire qui reste à écrire… n


VECTISOL® pour améliorer la conservation d’organes

El Mustapha Belgsir est Président de BioCydex

« BioCydex a mis au point un complexe moléculaire destiné à supplé-menter les solutions de préservation des greffons rénaux pour luttercontre les effets délétères de l’Ischémie-Reperfusion »

1, rue Georges Bonnet 86022 Poitiers Cedex

Tél. : +33 549 45 36 40Courrier électronique : [email protected]



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L’immunofluorescence à l’aided’anticorps spécifiques des CLpermet d’identifier leur naturedans la majorité des cas. Enmicroscopie électronique, lesdépôts ont une organisationtypique en fibrilles de 7 à 10nm de diamètre, disposées entout sens. Si la composition desdépôts reste indéterminée aprèsles examens de routine, l’hypo-thèse d’une amylose héréditairedoit être évoquée. Le diagnos-tic repose alors sur les tech-niques de biologie moléculaireà la recherche d’une mutationamyloïdogène, et sur des exa-mens histologiques sensibles etspécifiques, telles quel’immuno-microscopie électro-nique ou l’analyse par protéo-mique couplée à la spectromé-trie de masse (4,5).

Avancées récentes dans le traitement de l’amylose AL

Le traitement repose sur laréduction la plus rapide et com-plète possible de la productiondes CL amyloïdogènes, le pro-nostic de l’amylose AL étantétroitement corrélé à l’obten-tion d’une réponse hématolo-gique, affirmée par la réductionde la concentration des CLlibres sériques. L’établissementde critères internationaux défi-nissant les atteintes d’organe,les réponses cliniques et héma-tologique a transformé la priseen charge de la maladie (3).

Apport des marqueurs pronostiques

En raison de la lenteur du cata-bolisme tissulaire des dépôtsamyloïdes, la réponse cliniqueest retardée par rapport à laréponse hématologique. La sur-veillance des concentrations deCL libres sériques permet doncde statuer sur l’efficacité de lachimiothérapie avant l’obten-tion d’une réponse d’organe, etde modifier rapidement le trai-tement en cas d’échec. Laréponse hématologique estdéfinie par la réduction d’aumoins 50 % de la différenceentre le taux sérique initial de laCL libre amyloïdogène et celuide l’autre isotype. Les concen-trations sériques de troponine

T et du NT-proBNP au dia-gnostic et leur évolution avecle traitement, sont étroitementcorrélées au pronostic : ainsi lasurvie des patients en réponsehématologique partielle et avecune baisse d’au moins 30 % dela valeur du NT-proBNP estéquivalente à celle des répon-deurs complets. Le suivi régu-lier de ces marqueurs, coupléà celui des CL libres sériques,est donc capital (4,6).

Apport des nouvelles chimiothérapies

Jusqu’au début des années 2000,le pronostic de l’amylose AL étaitredoutable, l’association mel-phalan prednisone (MP) long-temps utilisée n’ayant qu’uneefficacité limitée, avec unemédiane de survie de 18 mois,contre 12 mois chez les patients

non traités (7). Depuis, plusieursstratégies ont permis d’amélio-rer considérablement les résul-tats. La première étape a consistéen l’introduction du traitementintensif par melphalan hautedose suivi d’autogreffe de cel-lules souches. Le traitementintensif est associé à un taux deréponse hématologique (RH) deplus de 60 %, dont 40 % deréponses complètes (RC), et unesurvie médiane atteignant 13 anset 5.9 ans chez les patients enrémission complète ou partielle,respectivement (8). Cependant,du fait de sa toxicité, cetteapproche est grevée d’une mor-talité élevée, atteignant 10 %dans les centres expérimentés.Bien que de nombreuses étudesaient confirmé son efficacité, sonindication reste limitée à despatients sélectionnés, âgés demoins de 65 ans, avec une

atteinte d’organe limitée et sanscardiopathie évoluée.La place du traitement intensifdans l’amylose AL a été remiseen question par l’efficacité desprotocoles à base de fortes dosesde dexaméthasone (Dex). L’asso-ciation MDex (melphalan10 mg/m2/j et Dex 40 mg/j, 4jours/mois pendant 6 à 12 mois)est plus rapidement efficace quele MP, avec un taux de RHproche de 60 %, dont 25 % deRC et une réponse d’organe chezla moitié des malades (9). Uneétude randomisée prospective amontré que l’efficacité de MDexest similaire à celle du traitementintensif, mais avec une toxicitémoindre et donc une survie plusimportante (56.9 versus 22.2mois) (10). En raison d’un faibleprofil de toxicité, avec une mor-talité de 2 à 7 % dans les 3 pre-miers mois, le MDex peut donc

NÉPHROLOGIE

Type Précurseur protéique Principales localisations Contexte/dénomination

Acquises

AL Chaîne légère d’Ig monoclonale Rein, cœur, SNP et autonome, foie, rate, tube digestif, Gammapathies monoclonalestissus mous, glandes endocrines…

AA Protéine sérique amyloïde A Rein, foie, tube digestif, SNP et autonome, glandes Maladies inflammatoires chroniquesendocrines…

Aβ2M β2 microglobuline (native) Os et articulations Dialyse chroniqueRarement tube digestif, cœur, vaisseaux

ATTR Transthyrétine (native) Cœur, tissu mous Amylose systémique sénile

Héréditaires*

ATTR Transthyrétine (mutée) Cœur, SNP et autonome, vitré Polyneuropathie amyloïde familialeRein

AαFib Chaîne α du fibrinogène Rein +++Rate, foie

AApoAI Apolipoprotéine AI Rein, foieCœur, larynx, peau

AApoAII Apolipoprotéine AII ReinFoie, rate, glandes surrénales

ALys Lysozyme ReinTube digestif, foie, rate, glandes surrénales,glandes salivaires et lacrymales

AGel Gelsoline Dystrophie cornéenne grillagée, nerfs crâniens, peau, Amylose finlandaiserein (formes homozygotes)

ACys Cystatine C Artères et artérioles cérébrales ++ Angiopathie amyloïde héréditaire ouPeau, ganglions, rate, testicule, glandes surrénales hémorragie cérébrale héréditaireet salivaires avec amylose de type islandais

Aβ2M β2 microglobuline (mutée) Tube digestif, cœur, rate, glandes salivaires et lacrymales,SNP et autonome

SNP : système nerveux périphérique* toutes les amyloses héréditaires sont de transmission autosomique dominanteAdapté d’après Bridoux F et al. Atteintes uro-néphrologiques des amyloses. In Atteintes uro-néphrologiques au cours des maladies systémiques. CacoubP, Isnard bagnis C, Deray G, eds. Flammarion Médecine Sciences, Paris, 2009.

Tableau 1. Principales amyloses systémiques et caractéristiques cliniques

être employé chez les patientsles plus graves. Cependant, lamortalité reste élevée en cas decardiopathie amyloïde avancée.Les nouveaux agents utiliséspour le traitement du myélome,thalidomide, lenalidomide etbortezomib devraient encoreaméliorer la survie. Associés à laDex, ils induisent une RH rapidechez la majorité des patients, ycompris en rechute ou résistantsà un traitement antérieur. L’asso-ciation cyclophosphamide, tha-lidomide et Dex a une efficacitéproche du MDex seul (11). L’uti-lisation du thalidomide estcependant limitée par sa toxicitéimportante, surtout neurolo-gique. L’adjonction de lenalido-mide au MDex accroît modéré-ment le taux de RH (12). Enoutre, la dose de lenalidomidenécessite d’être adaptée à lafonction rénale pour limiter latoxicité médullaire. L’associationbortezomib-Dex semble beau-coup plus efficace, induisant uneRH chez 70 à 90 % des patients(dont 40 % de RC), et uneréponse d’organe dans 30 % descas (13, 14). Ces réponses héma-tologiques surviennent dans undélai court, avec un profil detolérance acceptable. Le borte-zomib expose au risque de neu-ropathie périphérique et dethrombopénie. Il doit êtreemployé avec précaution chezles patients avec une cardiopa-thie amyloïde avancée, en rai-son du risque de réduction bru-tale de la fraction d’éjectionventriculaire gauche, mais nenécessite pas de réduction dedose en situation d’insuffisancerénale, même terminale. Le ren-forcement de MDex par le bor-tezomib, ou l’association borte-zomib, cyclophosphamide, Dexpermettent d’obtenir un taux deRH de plus de 80 %, dont 60 %de RC (15,16). Si leur efficacitéest confirmée, ces protocoles àbase de bortezomib s’imposerprochainement comme le traite-ment de référence de premièreligne dans l’amylose AL.

Nouvelles perspectivesthérapeutiques

La suppression de la produc-tion du précurseur protéique

reste la principale voie théra-peutique dans les amyloses.Elle repose par exemple sur lecontrôle optimal des taux deSAA dans les rhumatismesinflammatoires et les syn-dromes auto-inflammatoires(agents anti-TNF, anti-Il-1 etanti-IL-6), ou l’optimisation del’épuration de la β2 microglo-buline et la transplantationrénale chez les hémodialysés.Dans les amyloses héréditairesliées à la production hépatiqued’un variant amyloïdogène(amylose de la TTR, de l’apoA1,ou du fibrinogène a) la greffehépatique peut donner de bonsrésultats si les indications sontsoigneusement évaluées. Desapproches de thérapie géniquebasées sur l’interférence ARNsont également envisagées dansl’amylose de la TTR.D’autres stratégies sont àl’étude. La première consiste àinhiber la formation des fibrillesamyloïdes, par des agents limi-tant leur agrégation (doxycy-cline, thé vert), ou capables destabiliser le précurseur pro-téique (tels que le diflunisal et le

tafamidis faisant actuellementl’objet d’études de phase II dansl’amylose héréditaire de la TTR)(17). Certaines molécules,comme l’éprodisate, interfèrentavec la liaison des fibrilles amy-loïdes aux glycosaminogly-canes et inhiberaient ainsi laformation des dépôts amy-loïdes. Dans un essai rando-misé de 183 patients avec uneamylose AA, l’eprodisate adiminué de 42 % le risque deprogression de la maladierénale chronique et de décès à2 ans (18).L’autre approche, qui consisteaccélérer le catabolisme desdépôts amyloïdes par immu-nothérapie, semble promet-teuse. Le CPHPC est un ché-lateur du SAP, protéineassociée aux fibrilles amy-loïdes, qu’elle stabilise et rendrésistantes à la protéolyse tis-sulaire. L’injection de CPHPCchez des patients avec uneamylose AL entraîne unedéplétion rapide et complètedu SAP sérique, mais n’induitpas la régression des dépôtsamyloïdes. Dans un modèle

expérimental d’amylose AAchez la souris, l’association dece chélateur à l’injection d’unanticorps monoclonal anti-SAPse fixant sur les dépôts etrecrutant les cellules phago-cytaires, entraîne une dispari-tion rapide des dépôts systé-miques sans inflammationnotable (19. Les premiersessais cliniques utilisant cettecombinaison chez l’hommesont attendus.

Conclusion

La prise en charge de l’amyloseAL a été bouleversée au coursdes dernières années, avec ledéveloppement de chimiothé-rapies efficaces et d’outils pro-nostiques fiables. La mise aupoint de thérapeutiques alter-natives ou complémentairesvisant à inhiber la formation desfibrilles ou à accélérer leur éli-mination, théoriquement appli-cables à toutes les formesd’amylose, pourrait permettred’encore améliorer le pronos-tic dans un avenir proche. n

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Officiel Santé • mars/avril 2012 • 45


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MÉTHODES DIAGNOSTIQUESDE STÉNOSE DE L’ARTÈRE RÉNALE

NÉPHROLOGIE

II.. IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN

La sténose de l’artère rénale estdéfinie par une réduction du dia-mètre luminal de l’artère rénale.Sur le plan clinique, la sténoseartérielle rénale considéréecomme significative, peut êtreresponsable du développementde la maladie rénovasculaire, setraduisant par une augmentationde la pression artérielle (hyper-tension rénovasculaire) associéeou non à une altération de lafonction rénale (néphropathieischémique). Celle-ci peut éga-lement exister de manière iso-lée. Deux formes histologiquesprincipales, la forme athérosclé-reuse (90 % des cas) et la formeavec dysplasie fibromusculaire(10 % des cas) sont répertoriées.L’épidémiologie, l’histoire natu-relle et la prise en charge de cesdeux entités sont distinctes.L’évolution des sténoses est mar-quée par la progression deslésions jusqu’à une possibleocclusion de l’artère rénale (raredans le cas de formes avec dys-plasie fibromusculaire), la sur-venue ou l’aggravation d’hyper-tension artérielle réfractaire et/oucompliquée d’œdème pulmo-naire récidivant. La mortalité car-diovasculaire et la mortalité glo-bale sont plus élevées chez lessujets ayant une sténose artériellerénale athéroscléreuse en com-paraison avec les sujetsindemnes. La néphropathieischémique évolue vers l’insuffi-sance rénale chronique condui-sant à terme vers la mise sousdialyse. L’efficacité des traite-ments de revascularisation dansle cas de formes avec dysplasiefibromusculaire, et la nécessitéd’une prise en charge adaptéedans le cas de formes athéro-scléreuses (contrôle des facteursde risque, normalisation de lapression artérielle, préventiondes complications cardio-vas-culaires et de l’insuffisancerénale chronique, correction dela sténose ou surveillance de sonévolution), justifient le dépistagedes personnes à risque et larecherche diagnostique de sté-nose de l’artère rénale.L’artériographie est reconnuecomme le test de référence dudiagnostic de sténose artériellerénale, mais cette techniqued’exploration a été progressive-ment substituée par la mise àdisposition d’examens moinsinvasifs (scintigraphie, échogra-phie-Doppler, angioscanner,angiographie par résonancemagnétique, test au captopril etdosages de rénine plasmatique),

dont les modalités d’utilisation,la performance diagnostique etla place respective méritaientd’être évalués.Dans le cas des formes athéro-scléreuses, les questions concer-nant les indications de revascu-larisation, les critères etmodalités de sélection de cespatients, les marqueurs pronos-tiques de réponse au traitement,l’identification de « fenêtre thé-rapeutique », phase au coursdesquelles la correction de la sté-nose peut s’accompagner d’uneréversibilité complète ou par-tielle des troubles, mériteraientd’être clarifiés.Dans ce contexte, la Sociétéfrançaise de radiologie a saisil’ANAES pour définir la stratégiediagnostique et la prise encharge des sténoses de l’artèrerénale et de l’hypertension arté-rielle rénovasculaire.La complexité et le nombre dethèmes à traiter ont conduit àréaliser ce travail en deux par-ties. Ce rapport d’évaluationtechnologique en constitue lapremière partie et a eu pour prin-cipal objectif d’évaluer la per-formance diagnostique desméthodes utilisées dans larecherche de sténose de l’artèrerénale (scintigraphie, échogra-phie-Doppler, angioscanner,angiographie par résonancemagnétique, test au captopril etdosages de rénine plasmatique).Deux objectifs ont été égalementassociés à ce travail, définir pourchaque technique le minimumtechnique requis et déterminerà partir des avantages et risques,leur place respective dans le pro-cessus diagnostique.Les questions concernant l’effi-cacité des traitements dispo-nibles, les indications de traite-ment, et les éléments dudiagnostic nécessaires pourorienter la décision thérapeu-tique, devraient être traités dansune deuxième partie en faisantl’objet de recommandations pro-fessionnelles.Les aspects économiques n’ontpas été étudiés.

IIII.. MMÉÉTTHHOODDEESS

L’évaluation de la performancediagnostique des différentestechniques a été réalisée à partird’une recherche de la littératurede langue française et anglaisesur ce sujet. La sélection de lalittérature s’est principalementappuyée sur celle réalisée par lesauteurs de la dernière métaana-lyse publiée en 2001 concernant

l’évaluation et la comparaisonde l’efficacité des tests utilisésdans le diagnostique de sténosede l’artère rénale (1). L’actuali-sation des données par unerecherche de littérature publiéeaprès la méta-analyse (littératurepubliée après août 2000) a éga-lement été effectuée. La sélec-tion des études a été réalisée enutilisant les mêmes critères queceux de la méta-analyse. Au total68 études ont été retenues.L’analyse critique de la littéra-ture a été ensuite revue et discu-tée par un groupe de travailconstitué de 11 experts (5 radio-logues, 1 médecin nucléaire, 4néphrologues, 1 cardiologue),proposés par les sociétéssavantes concernées. Le docu-ment final a été alors confronté àl’avis d’un groupe de lectureconstitué de 9 experts.Les informations contenues dansles paragraphes concernant leminimum technique requis oule positionnement de chaquetechnique ne sont pas issuesd’une analyse critique de la lit-térature. Elles se sont appuyéessur des pratiques communémentadmises ou sur l’avis des expertsdu groupe de travail.

IIIIII.. RRÉÉSSUULLTTAATTSSSélection des patientsAlors que la prévalence de sté-nose de l’artère rénale est esti-mée entre 0,5 % et 3 % pour unepopulation d’hypertendus nonsélectionnés, elle peut atteindre15 % à 30 % (voire 50 %) dansune population sélectionnée. Enconséquence, une sélection cli-nique rigoureuse des cass’impose afin d’éviter des explo-rations radiologiques invasiveset coûteuses. L’augmentation dela prévalence a aussi un impactfavorable sur la valeur prédictivepositive des tests, sensiblementaméliorée. Cette sélection se faitpar la recherche de signes cli-niques et biologiques, marqueursde la maladie, ou par l’utilisa-tion de règle de décision cli-nique.

Dosage de rénine plasmatiqueet test au captoprilCet examen peu utilisé, est fai-sable chez tous les patients sansrisque particulier, mais occupeun positionnement restreint.Comparée à l’artériographie,l’efficacité diagnostique estmédiocre en particulier la sen-sibilité, mise en défaut dès quel’hypertension est devenuevolodépendante ou dans le casd’insuffisance rénale. La nature

fonctionnelle du test permet dele proposer en complément desautres examens, dans le cadrede bilan fonctionnel des petitsreins en aval de sténose arté-rielle rénale pour discuter deleur prise en charge thérapeu-tique, de même que pour lediagnostic des sténoses arté-rielles rénales au stade réninedépendante dont l’essentiel descas est représenté par les formesdysplasiques dont l’hyperten-sion est récente.

Scintigraphie rénaleLa scintigraphie rénale réaliséeavec ou sans stimulation aucaptopril, est une méthodereproductible, ne présentantpas de contre-indication endehors de la femme enceinte,mais limitée par une perfor-mance diagnostique insuffi-sante chez les sujets ayant uneinsuffisance rénale ou uneatteinte bilatérale, ou encoretraités par antihypertenseurs.L’analyse et l’interprétation dutest sont complexes. Les critèresdiagnostiques sont multiples, lechoix des critères et des seuilsdéfinissant l’anormalité reposesur des consensus d’experts.La nature fonctionnelle du testpermet de le proposer en com-plément des autres examens,pour préciser l’imputabilitééventuelle de la sténose arté-rielle dans l’hypertension arté-rielle ou pour apporter une aideà la décision thérapeutique enessayant de prédire l’évolutionaprès traitement. Il peut être utilepour évaluer la fonction rénalerésiduelle de reins de moins de8 cm, là encore pour guider ladécision thérapeutique. Cepen-dant, certains experts l’utilisentcomme examen de premièreintention avant les examensmorphologiques.

Échographie-DopplerL’échographie-Doppler est unexamen faiblement reproduc-tible (opérateur et machinedépendant). Un apprentissagespécifique, une pratique suffi-sante et de bons appareillagessont nécessaires. Le test estcaractérisé par un taux d’échecsimportant, une mauvaise visua-lisation des artères accessoireset un temps de réalisation long.L’examen a l’avantage d’êtreatraumatique et de pouvoir êtrerépété sans préjudice pour lepatient. La technique est large-ment diffusée et disponible. Lescritères diagnostiques sont mul-tiples et des seuils différents sontutilisés. Les résultats des études


d’évaluation de la performancediagnostique sont variables reflé-tant l’hétérogénéité des pra-tiques, la nature opérateurdépendant et centre dépendantdu test, principales sources devariabilité. Une validation del’efficacité par centre et par opé-rateur devrait être réalisée pour lerecommander. L’échographie-Doppler est utilisé par certainscentres en première intention,un examen négatif considérécomme complet conduisant àéliminer le diagnostic de sténose.Il peut aussi être utilisé endeuxième intention, avant unedécision de revascularisation,pour mesurer l’index de résis-tance qui a une valeur pronos-tique de réponse au traitement.

Angioscanner hélicoïdalL’angioscanner hélicoïdal est unexamen reproductible, facile àréaliser et largement accessible.L’efficacité diagnostique évaluéeà partir des appareils monobar-rettes est très satisfaisante. Lesscanners multibarrettes utilisésaujourd’hui ont apporté desaméliorations technologiques(réduction du temps d’acquisi-tion, réduction de l’apnée,réduction de la quantité de pro-duit de contraste, augmentationdu volume d’acquisition, amé-lioration de la résolution spatiale

et réduction de la résolution spa-tiale). Ces améliorations per-mettent aussi l’étude de mar-queurs morphologiquesd’atteinte rénale précoce(comme l’épaisseur corticale),ayant une valeur diagnostique,mais aussi utiles dans les choixthérapeutiques. L’inconvénientprincipal de l’examen est sanéphrotoxicité et son caractèreirradiant. Le test est contre-indi-qué dans les cas d’insuffisancerénale sévère, d’allergie à l’iode,de dysglobulinémie ou chez lafemme enceinte. En dehors deces contre-indications, l’angios-canner peut être proposé commeexamen de première intentiondans le dépistage de sténose del’artère rénale.

AAnnggiiooggrraapphhiiee ppaarr rrééssoonnaanncceemmaaggnnééttiiqquueeL’angiographie par résonancemagnétique en 3D avec rehaus-sement c’est-à-dire avec injec-tion de gadolinium est la tech-nique utilisée en 2004. Le testest reproductible, la perfor-mance diagnostique satisfai-sante, la tolérance est bonne.L’examen peut être réalisé chezdes patients présentant unecontre-indication à l’angioscan-ner. Il est principalement contre-indiqué dans le cas d’implantmétallique. Sa moindre dispo-

nibilité et l’existence de fauxpositifs en font un examen dedeuxième intention, le test estainsi plus souvent utilisé aprèsl’échographie-Doppler oul’angioscanner. Sa performanceest aussi moins bonne dans lecas de formes avec dysplasiesfibromusculaires.

Comparaison des différentestechniquesLes résultats d’études de com-paraisons directes et ceux de laméta-analyse de Boudewijn etal. de 2001 concordent. La per-formance diagnostique del’angioscanner et de l’angiogra-phie par résonance magnétiqueest supérieure à celle des autrestechniques. En comparaison àl’angio-RM, la détection d’artèresaccessoires est meilleure avecl’angioscanner. La comparaisonbasée sur l’artériographieconduit à favoriser les méthodesd’évaluation morphologique parrapport aux méthodes d’évalua-tion fonctionnelle.

IIVV.. CCOONNCCLLUUSSIIOONNSSEETT PPEERRSSPPEECCTTIIVVEESS

Ce rapport d’évaluation tech-nologique constitue la premièreétape du travail d’élaborationde la stratégie de diagnostic et

de prise en charge de sténosede l’artère rénale. Il apporte unedescription détaillée des diffé-rentes techniques utilisées, pré-cise le minimum techniquerequis et le positionnement dechacune d’elles, à partir desprincipaux avantages et risques.L’évaluation de la performancediagnostique repose sur lesdonnées de la littérature. Fondésur la comparaison à l’artério-graphie utilisée comme exa-men de référence, l’avantageest à l’angioscanner et àl’angiographie par résonancemagnétique.Ce travail ne comporte pas deproposition d’algorithmeconcernant la stratégie dia-gnostique. Outre les difficultésrencontrées pour intégrerl’organisation locale et le pro-fil du patient, il est apparuqu’une telle démarche ne pou-vait être entreprise avant quene soient discutées l’efficacitéde la revascularisation et sesindications. Ce n’est en effetqu’après avoir défini les indi-cations des gestes de revascu-larisation que la stratégie dia-gnostique qui en découlepourra être définie. Cetteréflexion devrait être menéedans un deuxième temps etfaire l’objet de recommanda-tions professionnelles. n

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Bio-Act Innovative Research Application est le cabinet d’intelligence stratégiqueen Bio-Ingénierie spécialisé dans le domaine de la recherche biomédicale etclinique, orienté Biothérapies, techniques médico-chirurgicales et leurapprentissage par simulation.

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Une enquête médicaledu service presse d’Officiel Santé

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le magazine du praticien hospitalier · 2012-10-01 · n° 1 en secteur médical hospitalier public N° 58 – juin / juillet 2012 • 5,34 e le numéro • ISSN 1286-2185 N° 58