Le plomb : le risque et la question de la valeur seuil

R Garnier

Le plombDangers connus depuis plusieurs sièclesDispositions réglementaires pour diminuer l’exposition des travailleurs et de la population générale, depuis le début du 20ème siècleToujours un problème de santé publique au début du 21ème siècleActions prioritaires PNSE

Amélioration prévention saturnisme infantileRenforcement protection femmes enceintes en milieu professionnel

Plombémie (Pbs) Le meilleur indicateur de l’exposition au plomb

Parce que la pénétration n’est jamais seulement et rarement surtout respiratoire

Bon indicateur de la dose interneLa sous-estime à distance de toute exposition et après un traitement chélateurLa surestime dans les jours suivant une contamination aiguë

Plombémie (Pbs)Indicateur de référence

Pour mettre en évidence une contaminationEn évaluer la gravitéDéterminer l’urgence d’une intervention médicaleOu en apprécier l’efficacité

Précision du mesurageRéglementairement : 40-60 µg/L

En l’absence d’exposition spécifiquePbs < 100 µg/L

Plomb

Principales ciblesSystème nerveux centralReinsMoelle osseuseReproduction

Effets sur le SNCEncéphalopathie

Forme typiquePbs > 700 µg/L (enfant)Pbs > 2000 µg/L (adulte)Apathie, confusion, puis convulsions, comaTableau d'hypertension intracrânienne ± Syndrome déficitaire focalisé (amaurose, hémiplégie…)Avant chélateur 75 % décès, aujourd'hui 5 %Séquelles invalidantes fréquentes (25-50 %)

retard intellectuel, épilepsie, cécité, hémiparésie…

Troubles mentaux organiques

Adulte : Pbs > 700 µg/L Détérioration intellectuelle, troubles de l’humeur et de la personnalitéCliniquement :

asthénie, fatigabilité, irritabilité, hyperémotivité, troubles du sommeil, difficultés mnésiques et de concentration, diminution de la libido, plaintes somatiques vagues, altérations de la dextérité et de la coordination

Confirmation par tests psychométriques : ralentissement psychomoteur, troubles de la mémoire et de l’attention, altération des capacités d’apprentissagepotentiels évoqués : allongement des latences centrales des potentiels évoqués visuels, moteurs et cognitifs

Troubles mentaux organiques

EnfantsCorrélation-inverse Pbs x QISans seuilQuand Pbs augmente de 100 µg/L, chute de 1-3 points de QIDéficit cognitif persistant pendant l'enfance, l'adolescence et à l'âge adulte

AdultesExistence de troubles mentaux organiques aux faibles doses discutéeMéta-analyses récentes montrent effets neurotoxiques quand Pbs > 400 µg/LAbsence de preuve en deçà n’est pas une preuve de l’absence d’effet

NéphropathiesTubulopathie proximale

Syndrome de Fanconi typique Quand Pbs > 1500 µg/L (enfant)

Forme mineure (fuite protéines de faible PM, enzymurie)Dès 400 µg/L

Atteinte réversibleNéphropathie glomérulaire et tubulo-interstitielle

Pbs > 600 µg/L pendant plusieurs annéesFibrose tubulo-interstitielle, puisSclérose glomérulaireAtteinte définitive

Toxicité hématologiqueInhibition de la synthèse de l’hème

ALA-déshydratase

Hème synthétase

Coproporphyrinogène décarboxylase

SYNTHESE DE L'HEMOGLOBINE

MITOCHONDRIE Glycine + Succinyl CoA

ALA synthétase vit B6

Acide -aminolévuliniqueALA deshydratase

CYTOSOLPorphobilinogène

Uroporphyrinogène synthétase

Uroporphyrinogène III Uroporphyrines

Coproporphyrinogène III Coproporphyrines

Coproporphyrinogène décarboxylase

Protoporphyrine IX

Fe Hème synthétaseMITOCHONDRIE

Hème

CYTOSOL Hémoglobine

RIBOSOMES Globine

Uroporphyrinogène décarboxylase

Toxicité hématologiqueInhibition de la synthèse de l'hème

Inhibition ALAD : Pbs < 100 µg/L Elévation ALAu : Pbs > 350 µg/L

Mais dépassement valeur lite supérieure de la normale (5 mg/g créatinine) quand Pbs atteint 500 à 600 µg/L

Elévation ZPP : Pbs > 200 µg/LPlateau atteint quand Pbs > 800 µg/L

Inhibition de la synthèse de la globine Inhibition du transport du ferToxicité membranaire directeDéplétion en GSH érythrocytaire

Anémie

Toxicité hématologiqueAnémie

Diminution Hb quand Pbs > 400 µg/LAnémie normochrome normocytaire quand Pbs >> 800 µg/L

Hématies à granulations basophilesRésultent inhibition pyrimidine-5’-nucléotidaseGranulations = résidus ARN ribosomalIntérêt seulement historique

Effets sur la reproductionToxicité testiculaire

Bien documentée chez l’animal et chez l’hommeOligospermie, asthénospermie, tératospermieQuand Pbs > 400 µg/L

Effets sur le développement fœtalRisques augmentés d’avortement, d’accouchement prématuré et de petits poids de naissance quand Pbs > 250 µg/L

Établi par plusieurs étudesMais d’autres études sont négatives

Passage de la barrière placentaireA la naissance, Pbs de la mère et de l’enfant très voisinesNeurotoxicité ++ du plomb chez le jeune enfant

Effet sans seuil et durablePas d’effet tératogène démontré chez l’homme

Valeurs toxiques de référence

Principes de la déterminationIdentification du ou des effets critiquesCas des effets à seuil

Identification du NOAEL ou à défaut du LOAELApplication de facteurs d’incertitude

Variabilité interespècesVariabilité interindividuelleQualité et quantité des études disponibles sur la relation dose-effetEtc.

VTR = NOAEL ou LOAEL : FI1 xFI2 x…xFIn

Valeurs toxiques de référence

Principes de la déterminationIdentification du ou des effets critiquesCas des effets sans seuil

Caractérisation de la relation dose-effetChoix d’un niveau de risque acceptable

Plomb : valeurs limitesChoix des effets critiques

Effets neurotoxiquesTant chez l’adulte

Surviennent dès 400 µg/LComme l’atteinte tubulaire rénale, la diminution du taux d’hémoglobine, les altérations du spermogramme.

Que chez l’enfantEffets sans seuilDécelable en-deçà de 100 µg/L

Plomb : valeurs limitesPlombémie des enfants

Etude 1995Médiane : 29,8 à 43,7 µg/L selon la région90ème percentile : 51,2 à 84,2 µg/L

Erreur sur la mesure réglementairement admise

40-60 µg/LValeur limite : 100 µg/L

Définit réglementairement le saturnisme infantile, maladie à déclaration obligatoire

Plomb : valeurs limitesPlombémie des travailleurs

Pas d’effet significatif établi en-deçà de 400 µg/LArrêté du 23 décembre 2003 :

VL : 400 µg/L pour hommes ; 300 µg/L pour femmesPas de justification scientifique à la distinction sexisteEn revanche, la VL de 300 µg/L n’est pas protectrice pour le fœtus

Même en cas d’arrêt de l’exposition pendant la grossesseCar le plomb passe librement la barrière placentaireEt sa cinétique d’élimination est lente

Plomb : valeurs limitesPlomb atmosphérique (PbA) dans l’environnement

En cas d’exposition à des aérosols microparticulaires

Élévation de 1 µg/m3 de PbAEntraîne augmentation Pbs de 19 µg/L chez enfant, 16 µg/L chez adulteRelation valide seulement quand PbA < 20 µg/m3

VL réglementaire : 0,5 µg/m3

Tient compte du fait que PbA n’est ni la seule, ni la principale source environnementale de Pb

Plomb : valeurs limitesPlomb atmosphérique (PbA) en milieu de travail

Mauvaise corrélation PbA avec dose interne et Pbs

Pénétration du plomb ni seulement, ni surtout respiratoireAérosols de poussières en grande partie constitués de particules qui ne sont pas respirables

Arrêté du 23 décembre 2003VME : 100 µg/m3

Intérêt majeur : Plus faible que la précédente (150 µg/m3)

Plomb : valeurs limitesPlomb dans l’eau destinée à la consommation humaine

Population cible : nourrissonsLes plus fortement exposés (0,75 L/j pour un nourrisson de 5 kg)Les plus sensibles aux effets neurotoxiques

Principe : concentration maximale n’entraînant pas d’élévation de la Pbs

Études métaboliques : Élévation Pbs quand apports d’au moins 5 µg/kg/jPas d’élévation Pbs quand apports de 3-4 µg/kg/j

Plomb : valeurs limitesPlomb dans l’eau destinée à la consommation humaine

HypothèsesNourrisson 5kgConsommation 0,75 L eau par jourApport quotidien maximal de Pb : 3,5 µg/kgPart de l’eau : 50 %

VL3,5 x 5 x 0,5 : 0,75 = 11,7 µg/LArrondi à 10 µg/L

ConclusionsPlomb : valeur limites

Plombémie Enfants 100 µg/LTravailleurs F : 300 µg/LTravailleurs M : 400 µg/L

Plomb atmosphériqueEnvironnement : 0,5 µg/m3

Travail : 100 µg/m3Plomb dans l’eau

10 µg/L (25 µg/L jusqu’en 2013)

Conclusions

Plombémie : valeur limitesIncompatibilité VL enfant et travailleur FDiminution prévisible VL enfant

Avec augmentation précision de la mesureAvec diminution PbS de la population générale