LE PLUS - Présentation · le plus d’une accreditation en hematologie 1 docteur béatrice veyrat l.a.b.m piedimonte-veyrat 39000 lons le saunier groupe francophone d’hematologie

LE PLUS

D’UNE ACCREDITATION

EN HEMATOLOGIE

1

Docteur Béatrice VEYRAT L.A.B.M PIEDIMONTE-VEYRAT

39000 LONS LE SAUNIER

GROUPE FRANCOPHONE D’HEMATOLOGIE CELLULAIRE

Mercredi 08 février 2012

REFORME DE LA BIOLOGIE MEDICALE

2

Réforme Contrainte ou un « plus » ?

La subir ou en tirer profit ?

L’Ordonnance du 13 janvier 2010 relatif à la Biologie Médicale

comporte 2 mesures phares :

- La réaffirmation du rôle du Biologiste au sein du parcours de

soins en reconnaissant le caractère Médical de la profession

- L’accréditation des laboratoires, qui oblige à apporter des

preuves tangibles de la qualité et des analyses réalisées , de la

fiabilité des résultats et de la compétence du personnel

REFORME DE LA BIOLOGIE MEDICALE

3

Remplacer l’image :

Prescripteur

« à la pêche » aux signes biologiques

Biologiste

« Doseur »

Biologiste :

Les renseignements

cliniques pertinents obtenus,

m’ont permis d’adapter mon

interprétation au cas de ce

patient

Prescripteur :

L’interprétation du biologiste

et les échanges avec les

autres professionnels de

santé m’ont permis d’adapter

au mieux le traitement de ce

patient

Par l’image :

INTERPRETATION DES COMPTES RENDUS D’EXAMENS DE BIOLOGIE MEDICALE

4

Le CSP L 661-2

indique que cette interprétation est obligatoire

(Exigence reprise dans le SH-REF 02 du COFRAC)

Valeur ajoutée +++

Qui appartient pleinement au biologiste qui possède cette

compétence et les connaissances, pour apporter à son

collègue prescripteur une aide diagnostique ou thérapeutique

- « Aide diagnostique » les différents types d’anémies ,

leucémies, syndromes myélodysplasiques, les « vrais

thrombopénies », etc.

- « Aide thérapeutique » pour les suivis des traitements,

grâce à la fiabilité des résultats quantitatifs (leucopénie,

thrombopénie, « valeur de l’hémoglobine », etc…)

5

Maîtrise des appareils et des fournisseurs *

5.3.2 Il doit être démontré que le matériel est capable d'atteindre

les performances requises et qu'il est conforme aux

spécifications se rapportant aux analyses concernées.

FIABILITE DES RESULTATS

Validation des méthodes

GUIDE SH GTA 04 : Portée Flexible A standard / Portée Flexible B

PORTEE A : DECLARATION D’APTITUDE DE LA METHODE

Utilisation d’une notice fournisseur sans modification.

Vérification dans son environnement propre des performances de la

technique qu’il utilise par rapport à des critères et à des limites qu’il

s’est fixé.

PORTEE B : VALIDATION DE LA METHODE

MODELE DE DOSSIER :

- Fiche type Quantitatif SH FORM 43

- Fiche type Qualitatif SH FORM 44

6


Données nécessaires : « fiches techniques »

- Remarques : CV répétabilité, reproductibilité, donnés par le fournisseur,

quelquefois difficile à atteindre en interne (nombre important d’échantillons..)

- Comparaison avec les références des sociétés savantes

- Certains fournisseurs proposent désormais des recommandations de

spécifications à atteindre, pouvant aider le biologiste à valider ses critères

- Attention : ne pas valider la totalité des performances annoncées par le

fabricant

- Valeurs de référence : revues bibliographiques reflétant l’état de l’art adapté à

la technique utilisée

Apporter la conclusion sur la conformité de l’appareil pour une utilisation

en routine, selon les performances données, vérifiées et retenues

« Aide » des fournisseurs pour la vérification des méthodes :

- Dossier clef-en-main « payant »

- CD ROM

- Ingénieur d’application

Connaissance du dossier par le personnel

7


*

Méthode de mesure de l’appareil

+++ connaître et vérifier les performances de l’appareil

- Vérifier ses performances, mais aussi ses limites, ses points

faibles

- Connaître les interférences analytiques

- Déterminer les critères de repasse, de vérification sur lame

8


*

-Exemple : fiabilité des résultats des plaquettes basses

- Mode de lecture optique, impédance

- Agglutination des plaquettes, quel chiffre rendre ?

- Vérification sur lame, comptage en cellules !

- Ne pas rendre résultats sous réserve

- Exemple : fiabilité de détection des fausses leucopénies

- « Alarme de l’appareil » en cas de leucoagglutination

- Que met en place le laboratoire pour déceler ce genre

d’anomalies ?

- Exemple : détection des agglutinines froides

9

MAITRISE DES PROCESSUS ET DES RISQUES

*

Maîtrise des locaux et de l’environnement : chapitre 5.2

Température, hygrométrie, luminosité, consommation d’énergie, etc.

*

Maîtrise du processus pré analytique : Chapitre 5.4

Etat de jeun

Prélèvement

Remplissage des tubes

Transport : température, délais

Manuel de prélèvement : communication, preuves de la prise de

connaissance, de l’application *

*

Maîtrise du processus analytique : Chapitre 5.5

Mode opératoire

Maintenances : traçabilité des appels téléphoniques du SAV

Enregistrements

Gestion de la documentation externe (fiches techniques, fiches de

sécurité, fiches de stress)

Evaluation des fournisseurs

10


*

Assurer la qualité du processus analytique : chapitre 5.6

CQI du fournisseur , ou autre

2 ou 3 niveaux : que préconise le fournisseur ?

CQI de fin de journée

CQI à passer à chaque changement de lot de flacon de réactif ?

« Ciblage des CQI », « bon » ? « trop large » ?

Tester le CQI avant de le passer en routine si changement de lot

CQI « lecture manuelle des lames », « lecture en cellule »

11


EEQ sur le marché :

Cas cliniques sur lames

Les fournisseurs d’EEQ font partie des fournisseurs critiques, il faut

les évaluer

Les EEQ doivent être adaptés aux besoins (payants ≠ bons, ex VS)

*

Incertitudes de mesure :

- Ordre d’idée sur les plaquettes basses < 10000

- Ordre d’idée sur l’hémoglobine basse = « seuil de transfusion »

- « Outils » lorsqu’il y a des différences entre les résultats de

laboratoires

*

Assurer la qualité du processus analytique : chapitre 5.6

12


*

Maîtrise du processus post analytique : chapitre 5.7

Durée de conservation des échantillons (Manuel de prélèvement)

Procédure de validation

Middleware

Logiciel d’aide à la validation

Procédure d’élimination *

Maîtrise du compte rendu des résultats: chapitre 5.8

Critères d’alertes cliniques (traçabilité)

Commentaires (renseignements cliniques) :

- Formule vérifiée sur lame

- Formule « modifiée » = traçabilité

- Conseils = Immunophénotypage conseillé

13


*

Maîtrise des compétences : chapitre 5.1

Article L 4352-1 « La réalisation technique d’un examen de biologie

médicale est sous la responsabilité d’un biologiste »

+++ compétences des techniciens et des biologistes

- Définir les référents, les titulaires et les suppléants

- Définir et suivre les plans de formation

Comment maintenir la compétence lecture de lame ? (10 lames, note

seuil à 8/10 ? à 10/10 ?

14

CONCLUSION

*

Démarche qualité =

simplification et standardisation des processus

Gestion documentaire

Choix et maîtrise de la technique d’analyse

Implication de l’ensemble du personnel

De la direction à l’agent d’entretien

Qualification, compétence, reconnaissance

Travail de longue haleine

15

CONCLUSION

Maintien de l’accréditation (audits COFRAC, écarts

critiques ou non)

Processus d’amélioration continue de la qualité des résultats et de la

traçabilité MAIS nécessitant un travail important de suivi : c’est une

histoire sans fin

+++ Accréditation = garantie de la compétence des opérateurs et

de la fiabilité du matériel

+++ Prestations de conseils aux patients et aux médecins, au delà

du simple commentaire de résultat

- - - obligation, temps, prix

16

Accréditation d’un laboratoire

d’Hématologie cellulaire

Méthodes automatisées

Marie Loosveld

8 Février 2012

GFHC, Paris

Laboratoire d’Hématologie, CHU Timone, Marseille

Pr P. E. Morange

Nature de

l'échantillon

biologique

Nature de

l'examen

Principe de la

méthode

Référence

de la

méthode

Remarques

Liquide(s)

biologique(s)

d'origine humaine :

sang et dérivés (*)

Hémogramme

NFP (Numération-

formule-plaquettes,

avec cellules

anormales et

paramètres associés)

Méthode automatisée

de type qualitatif et

quantitatif

Principe général : - Impédancemétrie,

- Cytométrie en flux,

- Cytochimie,

- Spectrophotométrie,

- Fluorescence,

- Radiofréquence,

- Calcul

Méthodes reconnues

(A)

Méthodes reconnues,

adaptées ou

développées (B)

Kits réactifs

commercialisés

Analyseur/Automate

SH INF 50

Portée d’accréditation = Liste de compétences

Processus préanalytique

« Le laboratoire doit disposer de procédures documentées et d'informations pour les activités préanalytiques afin de

garantir la validité des résultats des examens. L'identité des personnes participants au processus préanalytique doit

être enregistrée ».

Informations cliniques pertinentes

• Age, sexe, grossesse, origine ethnique

• Pathologie : Hémopathie …

• Clinique : splénomégalie, ADP, fièvre,

• Conditions de vie

• Traitement

• Quelle est la question posée par le clinicien? Permet une réponse adaptée

Ces données doivent suivre le macroprocessus métier du LBM jusqu'au

rendu d’un résultat validé et interprété



Critères d’acceptation des échantillons biologiques

• Quantité d’échantillons biologiques

• Modalités de recueil et conservation (nature des tubes…)

• Informations/Identifications rattachées

• Conditions d’acheminement

« Les échantillons primaires qui ne sont pas identifiés correctement ne sont ni acceptés, ni traités par le laboratoire ».

« ….dans le cas d’un échantillon primaire irremplaçable ou critique (LCR, biopsie…), le laboratoire peut choisir de procéder à l’examen dans les meilleurs délais mais de ne délivrer le résultat qu’après avoir obtenu de la personne responsable du prélèvement la confirmation qu’il/elle assume la responsabilité de l’identification… »

EN ISO 15189


En cas d’échantillons biologiques non conformes:

Garantir la qualité des résultats

« Le laboratoire doit garantir la qualité des examens en les réalisant dans des conditions définies. Le laboratoire doit concevoir des procédures de contrôle de qualité permettant de vérifier que la qualité prévue des résultats est bien obtenue ».

EN ISO 15189

LAB GTA 06: les contrôles de qualité en BM SH GTA 04: vérification/validation des méthodes en BM SH GTA 14: évaluation des incertitudes de mesure en BM

• Automate

• Personnel

• Contrôle qualité

- CIQ

- EEQ

• Incertitude de mesure

• Fiche d’écart


Achat / choix d’un automate : Définir ses besoins

Nombre automate selon activité / back up

Etaleur / Colorateur

Choix d’une technologie

Technique automatisée de formule leucocytaire:

Méthode optique

Méthode colorimétrique

Méthode immunologique

AUTOMATE


• Automate

• Personnel


- CIQ

- EEQ




• Formation du personnel

• Evaluation et surveillance de la compétence


PERSONNEL

Formation du personnel

Evaluation et surveillance de la

compétence


PERSONNEL

Seules les personnes formées et validées peuvent rendre des résultats

• Automate

• Personnel


- CIQ

- EEQ




Principe

• Maitrise interne de la qualité :

– Ensemble des procédures destinées à surveiller les performances du laboratoire

• Surveiller en continu les opérations et les résultats de mesure pour décider si les résultats sont suffisamment fiables pour être communiqués


CONTRÔLE INTERNE DE QUALITE

Prouver la maîtrise analytique MAIS Ne remplace pas la maitrise de l’ensemble du processus analytique

(PRE, ANA, POST)

• CIQ fournis par le fabricant de l’automate, indispensable car sert au SAV pour identifier l’origine d’une panne

• Moyenne mobile si processus suffisamment stable

• Contrôle intermachine

• Validation technique des résultats: Cytogramme

• Corrélation multiparamètrique à maitriser



Limites des CIQ

« Les erreurs détectées à l’aide des échantillons de contrôle doivent être le reflet de celles qui se produisent avec les échantillons de patient »

« La valeur du fournisseur est une indication et ne doit pas être utilisée pour interpréter »

Valeur cible : 15 déterminations pendant au moins 15 jours

• Interprétation immédiate : Règles 12s, 22s, 13s, R4s

– Détecter en temps réel des résultats déviants

– Détecter une tendance pour prévenir la dégradation du processus

– Utiliser ET qui estime la dispersion habituelle autour de la moyenne

• Interprétation différée :

• Interprétation à long terme :

Exploitation des CIQ

• Interprétation immédiate :

• Interprétation différée : Règles 41s, 10x

– Courbes de Levey Jennings

– Permet des actions préventives et correctives



• Interprétation immédiate :

• Interprétation différée :


– Surveiller la pérennité des résultats,

– Témoigner de l’efficacité du système,

– Calcul des Incertitude de mesure (IM) avec EEQ


Sang patient

GR GB

Plaq

CIQ

Advia 120, Siemens

CIQ

GB cible Qualification

(10 utilisations)

4 jours

30 utilisations

17 jours

51 utilisations

25 jours

Moy 6.57 6.71 6.63 6.64

ET 0.43 0.14 0.12 0.12

Moy+2ET

7.42 6.99 6.87 6.88

Moy-2ET 5.72 6.43 6.39 6.40

Dans la vraie vie ….

Type d’erreur Vérifier Actions correctives

Humaine La transcription manuelle

des résultats du CIQ

Refaire la transcription si

erreur et ré-analyser selon

les règles

Qualité des

contrôles utilisés

- Lot,

- pollution,

- agitation correcte,

- reconstitution,

- conservation

- bonne utilisation selon

PF4 et PF6

Lot en cours

Changement de lot

Nouvelle agitation

Nouvelle reconstitution

Appliquer les procédures

CAT en cas de CIQ hors norme

Automate -Mauvaise calibration

-Réactif (manque ou

altéré)

- Hydraulique :

Bouchage

Poubelle refluante

Prise d’air

(Alarme de l’automate)

- Identifier la raison pour

laquelle la calibration

précédente a été

défectueuse. Refaire une

calibration correcte

- Changer les réactifs

- Lavage complet

Vider la poubelle

Vérifier le bon état des

principaux tuyaux

CAT en cas de CIQ hors norme

CIQ fournis par le fabricant de l’automate, indispensable car sert au SAV pour identifier l’origine d’une panne

Moyenne mobile si échantillonnage patient assez large et stable

Contrôle intermachine

Validation technique des résultats: Cytogramme

Corrélation multiparamètrique à maitriser



Moyenne mobile Plaquettes du 10/11/2011

Moyenne mobile GB du 19/10 au 09/11/2011


Moyenne mobile si processus suffisamment stable

Contrôle inter machine

Validation technique des résultats: Cytogramme




Contrôle inter-machines

Automate 1 Automate 2 Interprétation

Contrôle inter-machines


Moyenne mobile si processus suffisamment

stable

Contrôle inter machine

Validation technique des résultats:

Cytogramme




• Hb, VGM, TCMH, GR, CVGR :

Volume

Conc en

Hb

Cytogrammes

• Leucocytes, Formule leucocytaire :

Taille

perox

Taille

Densité chrom, segmentation

Cytogrammes

Validation technique : exemples

GR GB Plaq

Validation technique : exemples


Moyenne mobile si processus suffisamment

stable

Contrôle inter-machine

Validation technique des résultats:

Cytogramme

Corrélation multi-paramètrique à maitriser



• VGM paramètre stable

• Paramètres quantitatifs calculés

– TCMH = Hb / GR

– CCMH = Hb / Ht

– Ht = VGM / GR

• Paramètres quantitatifs mesurés : – Numération GR

– VGM

– Hb

– CHCM

Corrélation multi-paramétrique

Automate

• Personnel


- CIQ

- EEQ




Contrôles externes ponctuels : – Essai d’aptitude ou EEQ.

– Résultat d’une détermination en aveugle

– Contrôle d’exactitude

Comparaisons inter laboratoire (CIL ) - Données de CIQ dont résultats sont soumis à un organisme externe pour comparaison - Contrôle de justesse


Evaluation externe de qualité- Comparaisons interlaboratoires

justesse

fidélité

SDI = z = (moy labo-moy pool)/SD pool Compare notre moy à celle du pool

CVI (PI) = CV labo/CV pool Compare notre précision à celle du Pool

Comparaisons inter laboratoire (CIL )

Même échantillon utilisé pour les deux termes (IM)

• Utiliser 2 CIQ différents : fournisseur automate + fournisseur externe

Valeur cible est connue Personnel technique n’a pas accès aux valeurs

Limites du CIQ externalisé

• Automate

• Personnel


- CIQ

- EEQ




( u C) = √u2 (CIQ)+ u2 (EEQ)

Ou

( u C) = √u2 (CIQ)+ u2 (CIQ externalisé)

•u2 (CIQ) : représente la variance (carré de l'écart-type) de l'ensemble des résultats du contrôle interne de qualité (CIQ) ;

•u2 (EEQ) : variance liée à la justesse (biais).

•u2 (CIQ externalisé) : variance liée à la justesse (biais).


Incertitude de Mesure

SH GTA 14

• Moyenne qui lisse le biais…

E = Moyenne des Biais = ET des Biais (est ajouté pour compléter le calcul de l’IM)

Incertitude de Mesure


Polynucléaires Neutrophiles Automate Microscope

Mois Bas Norm Haut

Janvier 2,7 1,8 2,2

Février 2,8 1,9 0,7

Mars 2,5 2,1 1,3

Avril 2,4 2,1 1,5

Mai 2,5 1,8 1,5

Juin 2,4 1,9 1,2

Juillet 2,9 2,3 1,2

Août 3,2 1,9 1,4

Sept 2,6 1,8 1,3

Octobre 2,6 1,9 1,2

Nov 2,6 1,8 1,3

Déc 2,7 1,7 1,1

Moy 2,6 1,9 1,3

• Automate

• Personnel


- CIQ

- EEQ




Résultat aberrant, non visible à l’écran

Validation technique dans une ambiance trop bruyante, trop de discussion parasite

Sensibiliser le personnel avec retour des fiches d’écart à la revue de direction

Conclusion

Vérification de méthode en Hématologie

Exemple de l’Hémogramme automatisé

Delphine Mercier-Bataille

CHU Marseille

Vérification/Validation des

procédures analytiques

NF EN ISO 15189





FICHE TYPE QUANTITATIF Vérification (portée A) / validation (portée B)

d’une méthode de biologie médicale

Référence : SH FORM 43 Indice de révision : 00

Date d’application : 15/04/11

FICHE TYPE QUALITATIF Vérification (portée A) / validation (portée B)


Référence : SH FORM 44 Indice de révision : 00


VERIFICATION VALIDATION

• Portée A

• Méthode fournisseur

• Portée B

• Méthode non normalisée

Environnement du LBM

Exigences satisfaites

(caractéristiques des

performances)

Hémogramme

• Vérification / Validation ?

• Quantitatif / Qualitatif?



Référence : SH FORM 43

Indice de révision : 00







Hémogramme

• Vérification / Validation ?

• Quantitatif / Qualitatif?











PLAN

1. Description de la méthode

2. Mise en œuvre

3. Maitrise des risques

4. Evaluation des performances

5. Incertitudes de mesure

6. Comparaison de Méthodes

7. Intervalles de mesure

8. Interférences

9. Contamination

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

DESCRIPTION DE LA METHODE

Analyte/Mesurande : GB – GR – Hb – Hte – VGM - CCMH –

PQ – PNN…

Hémogramme et paramètres dérivés

Principe de la Mesure :

Méthode automatisée de type quantitatif

Principe général des techniques :

- Impédancemétrie

- Cytométrie en flux

- Cytochimie

- Spectrophotométrie

- Fluorescence

- Radiofréquence

- Calcul SH INF 50

Méthode de mesure : Diffraction – Oxydoréduction – MPO

GB-GR-PQ Hb Formule

Type d'échantillon primaire

(urine, sang, …) : Sang

Type de récipient, Additifs

(tubes, …) : Tube EDTA microtainer, 2,5mL, 5mL…

Prétraitement de

l'échantillon (centrifugation,

dilution,…) :

Agitation si passage manuel

Unités : G/L, Tera/L, g/L, Fl, L/L…

Intervalles de référence : England JM, Bain BJ. Total and differential leukocyte

count. Br J Haematol 1976;

CLSIDocumentC28A3,Wayne, PA, 2008

Marquage CE (Oui/Non) : Oui

Codage C.N.Q. (s'il existe) : S.O

Instrument (analyseur

automatique, etc.) : Advia 2120i, Siemens

DESCRIPTION DE LA METHODE suite

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

MISE EN ŒUVRE

Opérateur(s) habilité(s) ayant

réalisé la vérification de méthode

:

A. G. Technicien référent

V. B. Biologiste responsable

technique Procédure de validation :

00ANAP01 Procédure de gestion de la portée

flexible :

00ANAP02 Période d'évaluation : Du 4.10.10 au 30.10.10

Date de mise en service : Après la fin de la validation

Autorisation de mise en service

par :

Le biologiste responsable

technique

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

MAITRISE DES RISQUES

Données d'entrée Points critiques à maîtriser Modalités de maîtrise

Type d'échantillon primaire

(urine, sang, Type de

récipient (tubes, …), Additifs :

Prétraitement de l'échantillon

(centrifugation, dilution, …) :

Main d'œuvre (habilitation du

personnel) : Préciser les

références des procédures et

enregistrements.

Conditions ambiantes

requises (ex : Température,

organisation des locaux,

éclairage,…) :

Référence du

réactif (référence

fournisseur, version) :

Matériau de référence :

Equipements :

Exigences métrologiques*

(Exigences informatiques*

spécifiques

Maitrise des risques

Facteurs non quantifiables Déterminer des actions préventives et correctives

Résultat

erroné

Processus analytique, gestion des ressources humaines…

Résultat erroné

PREANALYTIQUE POSTANALYTIQUE

ANALYTIQUE

Résultat erroné


ANALYTIQUE

Milieu

Matière

Moyens

Main d’œuvre

Méthode

Milieu

Matière

Main d’œuvre

Moyens

Main d’œuvre

Méthode

Moyens

Résultat erroné


ANALYTIQUE

Milieu

Matière

Moyens

Main d’œuvre

Prélèvement coagulé

hémolysé

Identification erronée

Méthode Délai d’acheminement

Erreur d’anticoagulant

Milieu

Matière

Main d’œuvre

Moyens

Main d’œuvre

Méthode

Moyens

Résultat erroné


ANALYTIQUE

Milieu

Matière

Moyens

Main d’œuvre

Prélèvement coagulé

hémolysé




Milieu Température

Poussière

Luminosité

Matière Réactifs et matériels

défectueux

Gestion des stocks

Main d’œuvre Erreur de manipulation

Validation technique

inappropriée

Moyens

Main d’œuvre

Méthode Modes opératoires obsolètes

Moyens

Maintenance Automates

Défaut Informatique

Résultat erroné


ANALYTIQUE

Milieu

Matière

Moyen

Main d’œuvre Prélèvement coagulé

hémolysé




Milieu Température

Poussière

Luminosité

Matière Réactifs et matériels

défectueux

Gestion des stocks

Main d’œuvre Erreur de manipulation


inappropriée

Moyen Défaillance informatique

Main d’œuvre Interprétation biologique

Erreur de saisie

Méthode Modes opératoires obsolètes

Moyens

Maintenance Automates

Défaut Informatique

MAITRISE DES RISQUES: PHASES PREANALYTIQUE ET ANALYTIQUE


Echantillons, prétraitement


Tube coagulé ou hémolysé

Délai acheminement

Agitation (mode manuel)

PREANALYTIQUE

Manuel de prélèvement

Catalogue des analyses

GESTION RH

Habilitations techniciens

Automates

Informatique

CQ non gérés

Maintenances automates

ANALYTIQUE

Procédure d’acceptation CQ

CAT Violation des règles de

Westgard

GESTION MATERIEL

Procédures de maintenance

Contrat avec le fournisseur

Système documentaire

Procédures

Procédures obsolètes

Mauvaise connaissance des

M.O

AMELIORATION QUALITE

Système efficace

d’information

Révision des procédures


personnel) :

Erreur de manipulation


inappropriée

GESTION RH

Fiches de poste

Fiches d’habilitation

Formation continue

Conditions ambiantes requises

Température

Poussière

Luminosité

GESTION MATERIEL

Métrologie

Procédures d’entretien

MATIERE

MILIEU

MAIN D’OEUVRE

METHODE

MOYENS






Délai acheminement


PREANALYTIQUE



GESTION RH


Automates

Informatique

CQ non gérés


ANALYTIQUE



Westgard

GESTION MATERIEL




Procédures



M.O


Système efficace

d’information



personnel) :



inappropriée

GESTION RH

Fiches de poste


Formation continue


Température

Poussière

Luminosité

GESTION MATERIEL

Métrologie


MATIERE

MILIEU

MAIN D’OEUVRE

METHODE

MOYENS






Délai acheminement


PREANALYTIQUE



GESTION RH


Automates

Informatique

CQ non gérés


ANALYTIQUE



Westgard

GESTION MATERIEL




Procédures



M.O


Système efficace

d’information



personnel) :



inappropriée

GESTION RH

Fiches de poste


Formation continue


Température

Poussière

Luminosité

GESTION MATERIEL

Métrologie


MATIERE

MILIEU

MAIN D’OEUVRE

METHODE

MOYENS

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

PARAMETRES A VERIFIER ET/OU A CONNAITRE

Bibliographie Vérification sur site

Portée de type A

Validation

Portée de type B

Spécificité analytique Oui Non Oui

Fidélité (répétabilité et fidélité intermédiaire) Oui Oui Oui

Justesse (approche de la) Oui Oui, dès que possible Oui

Intervalle de mesure (Limite de quantification et limites de linéarité)

Oui Si besoin Oui

Incertitudes/facteurs de variabilité et évaluation

Oui Oui Oui

Contamination entre échantillons (s'il y a lieu) Oui Oui, pour les paramètres

sensibles Oui

Stabilité réactifs (après ouverture, embarqués) Oui Non Oui

Robustesse Non Non si besoin

Interférences (lipémie, hémoglobine plasmatique, bilirubine, médicaments)

Oui Si besoin Oui

Intervalle de référence « ex- valeurs normales » Oui à vérifier dès que possible, si

justifié Oui à établir

Comparaison avec une méthode de référence Oui (si existe) Non Oui (si possible)

Comparaison avec méthode déjà utilisée au labo ou autre méthode du laboratoire (appareil en miroir, EBMD)

Oui (si existe) Oui (si possible) Oui

Analyse des discordances Oui Oui Oui

Le dossier doit conclure sur l'avis d'aptitude de la méthode ou du système analytique. SH GTA 04

Répétabilité (Within-subject variation ou CVw): même échantillon passé X fois

dans mêmes conditions

Hémoglobine 17,5g/dL: Sang de sujet sain

Hémoglobine 6,8g/dL: Sang de sujet sain dilué

EVALUATION DES PERFORMANCES DE LA METHODE

Ech (N) Moyenne[1] Ecart-

type CV (%)

CV (%)

fourniss

CV (%) limite

RICOS Concl[3]

Hb

6,8g/dL 20 6,805 0,07 1 0,8 2.8 CONFORME

Hb

17,7g/dL 20 17,46 0,13 0,7 0,8 2.8 CONFORME

SH GTA 04

CV (%)= ET x 100 / m

Validation des performances

CVw = 2.8 C. Ricós, Scand J Clin Lab Invest 1999

Ech (N) Moy2 Ecart-

type

CV

(%)

CV (%)

fournisseur

CV (%) limite

RICOS Conclusion4

Leucocytes

niveau 1 30 3.58 0.09 2.52 5.3 CONFORME

Leucocytes

niveau 2 30 7.34 0.16 2.16 5.3 CONFORME

Leucocytes

Niveau 3

A ajouter 30 17.24 0.34 1.97 5.3 CONFORME

Fidélité intermédiaire (Between-subject variation ou CVb) : même

échantillon dans conditions différentes (CIQ) Du 01.10.10 au 30.10.10

Niveau 1 : Leucocytes bas

Niveau 2 : Leucocytes normaux

Niveau 3 : Leucocytes hauts

CV (%)= SD x 100 / m

TABLES DE RICOS

Validation des performances selon RICOS

Imprécision: I < 0.5 CVw 0.5 x 10.9 = 5.3

Justesse

• APPROCHE 1 – INEXACTITUDE DE LA METHODE/ UTILISATION DES EEQ

Inexactitude (%) = (x - V) x 100

V

• APPROCHE 2 – ETUDE DE JUSTESSE : UTILISATION DE CIQ EXTERNALISES

biais (%) = (m - V) x 100

V

• APPROCHE 3 – ECHANGES INTER-LABORATOIRES D’ECHANTILLONS

Inexactitude (%) = (xn - Vn) x 100

Vn Valeur cible = Moyenne des

résultats des participants

Valeur cible = Valeur vraie

proposée par le fournisseur

Valeur cible = Moyenne des

résultats des participants

ou du groupe de pairs

SH GTA 04

BIAIS MOY

Justesse (approche de la) : Exemple des leucocytes

Cas des contrôles internes externalisés

Ech Nbre

(N)

Val

Labo

Cible

(grpe

de

pairs)

Moy

(toutes

tech)

Biais (%)

/gr de pairs

Biais

(%)

/moy

génér

ale

Biais (%)

Limite

RICOS

Concl4

GB Bas 10 3.48 3.36 3.3 3.57 S.O 5.6 CONFORME

GB Normal 11 8.02 7.83 7.8 2.42 S.O 5.6 CONFORME

GB Haut 12 18.9 18 17.9 5 S.O 5.6 CONFORME

Conclusions : Selon RICOS

Biais: B = <0,25 (CVw² +CVb²) ½ 0.25 x (10.92 + 19.62)1/2 = 5.6

VALIDATION DES PERFORMANCES DE LA METHODE

Performance (RICOS) Limite souhaitable

Imprécision (I) < 0.5 CVw

Biais (B) <0,25 (CVw² +CVb²) 1/2

Erreur totale (ET) <1.65I+B

GB

RICOS Labo

CVb 19.6 2.16

I = 0.5*10.9 5.45 2.04

Biais 5.6 2.28

ET 14.6 2.42

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

COMPARAISON DE METHODES (Lymphocytes) : EN CAS DE CHANGEMENT D’AUTOMATE

Données bibliographiques (fournisseurs,

publications,…) :

Méthode précédente, autre méthode utilisée

dans le laboratoire, appareil en miroir ou

EBMD : Coulter Gen’S

Nombre de mesures : 40

Intervalle de comparaison adaptée à

l'activité du laboratoire : 0.4 – 5 G/L

Méthode d'exploitation des résultats : Droite de régression

Equation de la droite de régression : Y = 0.94 x + 0.17

Diagramme des différences et/ou des

rapports :

Conclusions et dispositions CONFORME

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

INTERVALLE DE MESURE (indispensable en portée B)

Mode de détermination Données fournisseur

Limite inférieure de linéarité

(de quantification)

Profil de fidélité

Globules blancs: 0.02 G/L

Plaquettes: 5 G/L

Globules rouges: 0 T/L

Hb:0 g/L

Réticulocytes: 0.2 %

Limite supérieure de linéarité Globules blancs: 400 G/L

Plaquettes: 3500 G/L

Globules rouges: 7 T/L

Hb: 225 g/L

Réticulocytes: 24.5%

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

INTERFERENCES

Vérification bibliographique : Données fournisseurs

Hémolyse GB

Lactescence Hb

Cryoglobulines PQ

Agglutinines Froides CCMH

Défaut de lyse des GR GBp

Vérification :

Cf GRAPHES

PLAN


2. Mise en œuvre






8. Interférences

9. Contamination

Contamination inter-échantillons

Plaquettes hautes: H1, H2, H3

Plaquettes basses: B1, B2, B3

contamination (%) = (mB1 – mB3) x 100

(mH – mB3)

Exemple Plaquettes

B = 13 G/L

H = 760 G/L

(12 – 12) x100 = 0

757-12

CONTAMINATION

(indispensable en portée B et pour les paramètres sensibles en

portée A)

Inter échantillon

PLAQUETTES

LEUCOCYTES

GR

0 %

0 %

0 %

Inter réactif si nécessaire SANS OBJET

Vérification bibliographique : SANS OBJET

Vérification : SANS OBJET

Conclusion

Analyse et maitrise des risques

ADAPTER le SH FORM 43

Laboratoire Hématologie CHU TIMONE Marseille

Cofrac 1-1740

Isabelle Arnoux

GFHC

8 Février 2012

Accréditation en Hématologie

Cellulaire :

Techniques non automatisées

Nature de

l'échantillon

biologique

Nature de

l'examen

Principe de la

méthode

Référence

de la

méthode

Remarques

Liquide(s)

biologique(s)

d'origine humaine :


Hémogramme –

NFP (Numération-

formule-plaquettes,

avec cellules

anormales et

paramètres associés)



quantitatif

Principe général : - Impédancemétrie,

- Cytométrie en flux,

- Cytochimie,

- Spectrophotométrie,

- Fluorescence,

- Radiofréquence,

- Calcul

Méthodes reconnues

(A)


adaptées ou

développées (B)

Kits réactifs

commercialisés

Analyseur/Automate

SH INF 50

Nature de

l'échantillon

biologique

Nature de

l'examen

Principe de la

méthode

Référence de

la méthode Remarques

Liquide(s)

biologique(s) d'origine

humaine : sang et dérivés (*)

Hémogramme – NFP

(Numération-formule-

plaquettes, avec cellules

anormales et paramètres

associés)



quantitatif

Principe général des

techniques

Méthodes reconnues

(A)


adaptées ou

développées (B)

Kits réactifs

commercialisés

Analyseur/Automate

Liquide(s)

biologique(s)

d'origine humaine :


Hémogramme - FP (Formule

sanguine avec

recherche,

identification et

quantification de

cellules anormales

et numération

plaquettaire)

Méthode manuelle


quantitatif

Identification

morphologique et

numération en cellule

sur frottis, après

coloration, par

microscopie optique

Méthodes

reconnues (A)

Méthodes

reconnues,

adaptées ou

développées (B)

Nature de

l'échantillon

Nature de

l'examen

Principe de la

méthode

Référence de

la méthode Remarques

Liquide(s)

biologique(s)

d'origine humaine : sang et dérivés (*)

Hémogramme –

NFP (Numération-

formule-plaquettes,

avec cellules anormales

et paramètres associés)



quantitatif


techniques

Méthodes

reconnues (A)

Méthodes

reconnues,

adaptées ou

développées (B)

Kits réactifs

commercialisés

Analyseur/Automate

Liquide(s)

biologique(s)

d'origine humaine :


Hémogramme - FP (Formule

sanguine avec

recherche,

identification et

quantification de

cellules anormales

et num plaquettaire)

Méthode manuelle


quantitatif

Identification

morphologique et

numération en cellule,

après coloration, par

microscopie optique

Méthodes

reconnues (A)

Méthodes

reconnues,

adaptées ou

développées (B)

Tout liquide

biologique d'origine

humaine (*)

moelle osseuse, LCR,

LBA, autres liquides (*)

Tout échantillon

biologique d'origine

humaine (*)

tissus (ganglion, rate,

…), organes (*)

Recherche,

identification et/ou

numération de

cellules (avec

cellules anormales,

blastes, neuroblastes,

histiocytes, …)

Examen

cytologique :

myélogramme,

adénogramme,

splénogramme (*)

Méthode manuelle de

type qualitatif et/ou

quantitatif


techniques :

- Identification

morphologique et

numération en cellule

sur frottis, après

coloration, par

microscopie optique,

-Cytochimie

-Cytométrie de flux

Méthodes

reconnues (A)

Méthodes

reconnues,

adaptées ou

développées (B)

« Pour les examens qui reposent sur une lecture réalisée par un opérateur (formules leucocytaires) il appartient au LBM d’évaluer régulièrement la qualification des opérateurs réalisant cette tâche. Il peut s’agir d’un recours à des doubles lectures par différents opérateurs. Les risques doivent être maitrisés au minimum pour les étapes critiques ».

Les techniques non automatisées

Formule sanguine leucocytaire au microscope

Myélogramme

Kleihauer


Qualité de l’étalement

Coloration :

◦ Qualité des colorants : pH

◦ Temps de coloration

Reconnaissance cellulaire : compétence

◦ Analyse de forme/taille/couleur

Limite à chaque compétence :

◦ connaître et maitriser

Erreur de saisie

Pour les étapes critiques…

Qualité de l’étalement

Coloration :

◦ Qualité des colorants : pH

◦ Temps de coloration




◦ connaître et maitriser

Erreur de saisie


Formation à la cytologie ◦ Temps de formation

◦ Temps d’habilitation

◦ Conserver dans le dossier personnel les preuves de l’habilitation :

Graphes automates et résultats validés

Participer au développement personnel continu

Habilitation

Contrôles inopinés : ◦ Vérification des compétences fonction de

l’activité réelle ◦ Nominatif et retour immédiat ◦ Difficile à tracer

Contrôles organisés : ◦ Lames de tests ◦ Garder toute la traçabilité ◦ Faire retour après analyse des résultats

Contrôles inopinés : ◦ Vérification des compétences fonction de

l’activité réelle ◦ Nominatif et retour immédiat ◦ Difficile à tracer selon la norme ISO 15189

Contrôles organisés : ◦ Lames de tests ◦ Garder toute la traçabilité ◦ Faire retour après analyse des résultats

CQ Lames « cytologie »

Le coefficient de variation de la répartition leucocytaire est

fonction de 2 paramètres:

le nombre de cellules comptées

le pourcentage respectif des populations leucocytaires.

Table de Rümke Variation des valeurs

relatives d'une pop

leucocytaire selon

le nombre de cellules

comptées

(adaptée du CD-ROM

"Das interaktive

Handbuch

der Hämatologie")

Polynucléaires Neutrophiles Automate Microscope

Mois Bas Norm Haut

Janvier 2,7 1,8 2,2

Février 2,8 1,9 0,7

Mars 2,5 2,1 1,3

Avril 2,4 2,1 1,5

Mai 2,5 1,8 1,5

Juin 2,4 1,9 1,2

Juillet 2,9 2,3 1,2

Août 3,2 1,9 1,4

Sept 2,6 1,8 1,3

Octobre 2,6 1,9 1,2

Nov 2,6 1,8 1,3

Déc 2,7 1,7 1,1

Moy 2,6 1,9 1,3

Coloration :

◦ maîtriser le ph des tampons,

◦ les temps de coloration




◦ connaître et maîtriser

Erreur de saisie


Connaître et accepter les limites de chacun pour ces techniques spécialisées

Connaître son recrutement de patients

Avoir accès aux cytogrammes des automates aux moments de la validation biologique

Coloration :

◦ maîtriser le ph des tampons,

◦ les temps de coloration




◦ connaître et maîtriser

Erreur de saisie


Après saisie informatique des résultats, mise en place d’un contrôle opposé

Attention au compte-globule relié au SIL

Une saisie manuelle impose une validation biologique

Logiciel d’aide à la validation

Validation biologique

Diagramme ISHIKAWA (Règle des 5 M)

Analyse de risque

SH GTA 14

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Qualite-diagramme-causes-effets-ishikawa.png

Préanalytique : de l’étalement à la coloration

Main

d’oeuvre

Moyen Microhématocrite

Lame

Coloration

Milieu Bruit

Risque d’erreur de tube++

Méthode Geste d’étalement++

MGG++ Habilitation

Matière Réactif, pH++

Analytique : identification cellulaire

Optique

Moyen Microscope

Méthode

Matière Huile à immersion

Milieu Conditions ambiantes

Bruit++

Main

d’oeuvre

Habilitation

du personnel++++

Résultat

SH GTA 14

Postanalytique : de la saisie à la validation

Résultat

Saisie informatique

contrôlée

Main

d’oeuvre

Moyen

Milieu

Méthode

Matière Qualification, Formation,

Congrès, Spécialiste de BM

Conditions ambiantes ,

calme, RCP

Age, Clinique,

Antérieurs,

Esprit critique

Littérature

SIL,

Papier, Imprimante

Compte rendu transmis


Myélogramme ou autres liquides biologiques

Kleihauer


Phase préanalytique

Formation et contrôle des compétences

Difficulté du diagnostic cytologique

Standardisation des conclusions

Saisie du résultat


Informations cliniques pertinentes : ◦ Age, sexe, grossesse, origine ethnique ◦ Pathologie : Hémopathie … ◦ Clinique : splénomégalie, ADP, fièvre, ◦ Traitement

◦Quelle est la question posée par le clinicien?

Permet une réponse adaptée

Ces données doivent pouvoir suivre le macroprocessus métier du LBM jusqu'au

rendu d’un résultat validé et interprété

Informations cliniques pertinentes :





Saisie du résultat


Des années de formation…

et encore..

Il restera toujours des diagnostics difficiles

Participer à RCP

Rôle de prestation de conseil

Médicalisation de la profession

« Doubles lectures inopinées » pour avis:

◦ Vérification de la concordance des % de chaque type cellulaire obtenue par 2 lecteurs ◦ Difficile à tracer

Table de Rümke

« Doubles lectures inopinées » pour avis: ◦ Vérification de la concordance des % de chaque type

cellulaire obtenue par 2 lecteurs ◦ Difficile à tracer selon la norme EN 15189

Contrôles organisés : EEQ (Lames) ◦ Formule leucocytaire ◦ Myélogramme ◦ Proposition diagnostic cytologique

«Pour un spécialiste de Biologie Médicale l’item « JE NE SAIS PAS » ne devrait pas exister.

Vous devez obligatoirement faire des HYPOTHESES …à partir desquelles vous pourrez parler avec un clinicien… »

CTCB EN.CRHEM 02-11--11

« Doubles lectures inopinées » pour avis: ◦ Vérification de la concordance des % de chaque type

cellulaire obtenue par 2 lecteurs ◦ Difficile à tracer selon la norme EN 15189

Contrôles organisés : EEQ (Lames) ◦ Formule leucocytaire ◦ Proposition diagnostic cytologique

Relecture dans le cadre des protocoles par des

référents nationaux : ◦ FRALLE ◦ ELAM

Habilitation





Saisie du résultat


Standardisation des conclusions : Ecriture d’un dictionnaire des conclusions ◦ Cytologie de Rémission Complète ◦ Bonne activité médullaire ◦ Cytologie d’hémopathie aiguë

Utiliser la terminologie des classifications reconnues : ◦ OMS ◦ ADICAP

Saisie par secrétariat / validation par biologistes


Myélogramme ou autres liquides biologiques

Kleihauer


SH GTA 01

Phase préanalytique : prélèvement++

Phase analytique : cytochimie délicate

Phase post analytique : lecture au microscope






Diagramme ISHIKAWA (Règle des 5 M)

Analyse de risque

SH GTA 14

Témoins

+/-

Verrerie propre

Habilitation

Réactifs qualifiés Application

et Minutie

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Qualite-diagramme-causes-effets-ishikawa.png





Témoin neg (Adulte)

Témoin pos (BB)

Témoin 50% Patient

Une « évaluation par nos pairs » Points forts de compétence Points qui restent à améliorer

La preuve d’une qualité Utile au patient et au clinicien Prouvée et pragmatique Inscrite dans le temps

ACCREDITATION

© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 1

Accreditation of hematology

in the core lab of Ghent University Hospital

Veronique Stove

26 november 2012

2 2 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

University Hospital with 1062 beds

1600 orders/day (600 000/jaar) + 800 POC

3000 tubes/day

Accreditation

since 1998

Core lab Ghent University Hospital


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

100

80

60

40

20

0

Hemato

Fre

qu

en

cy

Time of arrival

# R

equests

700 CBC orders on 01/06/2010


Flowchart

DM96 (CellaVision)


Procedure:

- Accreditation structure is based on the Law of July 20, 1990.

- Application for accreditation: BELAC

- Since August 1, 2006, the only Belgian Accreditation Body

- It was established by the provisions of the Royal Decree of January 31,

2006 and is placed under the responsibility of the Federal Ministry of

Economy

- BELAC has signed all agreements of EA (European co-operation for

Accreditation), ILAC (International Laboratory Accreditation Cooperation)

and IAF (International Accreditation Forum).

- BELAC accreditation certificates are internationally recognized.

- Proof of competence to audit team with technical experts and quality experts

- Reporting correct patient results

- Supplying high-quality patient care

- Presence of a functional quality system

- ...

-Accreditation for a period of max. 5 years, with yearly control-audits.

Accreditation according to Standard NBN

EN ISO 15189


Accreditation of our new EXPERTline

(Sysmex)

Automation:

Integration of the hematology

analysers into 1 platform

(2010)


SIS

EXPERTline (Sysmex)

Cellavision


- hematology parameters (2 instruments)

- expert system

- smear/stainer instrument

- tube sorter

- sedimentation rate instrument

1) Validation files


Validation procedures

CE labeled methods:

Evaluation of inaccuracy (bias)

Evaluation of imprecision (intrarun + day tot day /

between run)

Evaluation of reference values CE

Determination of total error and comparison with

acceptable error

Method comparison between currently used and new

instrument


C

Imprecision (in %)

Bias (in %)

Acceptable Error (in %)

WIV-LP in %

RBC 2 1.6 1.7 4.4 4.0

WBC 2 5.5 5.6 14.6 10.0

Platelets 2 4.6 5.9 13.4 15.0

Hemoglobin 2 1.4 1.8 4.1 4.0

Hematocrit 2 1.4 1.7 4.1 4.0

MCV 4 2

0.7

1.2

5.0 2.3

5.0

Granulocytes 2 8.1 9.1 22.4

Immature granulocytes 3 10.5 19.8 37.1

Lymfocytes 2 5.2 7.4 16.0

Monocytes 2 8.9 13.2 27.9

Eosinophils 2 10.5 19.8 37.1

Basophils 2 14.0 15.4 38.5

Reticulocytes 2 5.5 7.8 16.8

Ret-He 5 10

1/3 AF

1/3 AF

5 ---

Erythroblasts 9 10

1/3 AF

1/3 AF

37.1 ---

C=2 : Westgard website

(update 2006).

bias + 1.65 x imprecisie.

C=3 : analogous with

related parameter

Immature granulocytes :

cfr eosinophils

C=4 : WIV year report

2007

C=5 : expert opinion

C=10 : rule of 1/3 (= 1/3

van AF) for imprecision

according to Laessig &

Ehrmeyer; can also be

used for bias, when no

other rules are available.

Criteria


Reference values

1) CLSI:

- calculation

- “verification”: n= 20

2) Multicentre

reference values:

regional

“same platform”

3) A posteriori

Hoffmann,

Bhattacharya


2) Standard Operating Procedures &

Internal Quality Control management


Timing of internal quality control

Quality control material

Before and after maintenance procedures (open and closed

sampling mode)

At the end of daily routine (evening)

Patient sample

Weekly comparison of open and closed sampling mode on both

analysers

Moving average (XBarM)

Daily check for drifts


Defining limits of IQC (e-check, Sysmex)

Target e-check (defined by Sysmex)

User mean (defined by first lab results)

Acceptable error

Upper (stop) limit

Lower (stop) limit

Westgard (alert) rules


- Records of education and qualification

- Authorization to perform specific

tasks

- Assessment of competency after

training and re-evaluation

3) Personnel



4) External quality assurance

(Scientific Institute of Public Health)



5) Automation and accreditation


REQUESTS:

• CBC

• ESR

• Tacrolimus

Improved traceability of tubes


RBC

0,0

30,0

60,0

90,0

p25 p50 p75 p90

Routine_XE2100

STAT_XE2100

Routine_HST

STAT_HST

Me

dia

n T

AT

(m

inute

s)

Impact of automation on TAT

Routine TAT = STAT TAT

P90 decreases for all samples


MCV Delta check

| Current – Previous result |

Average

Change in MCV indicates

Transfusion

Sample mishandling

Sample mix-up

Parameter TAT

(p50 percentile)

Chemistry 44 min

Coagulation 39 min

Hematology 15 min

> 5%

Example

(93 – 87) / 93 = 7%


6) Some remarks of last Belac audits ...

- Verification of calculated, reported parameters

- Determination of own reference values

- Carry-over validation on SP-1000i

- Tuning for automated microscopy

- Back-ups for all raw data

- Remarks concerning SOPs


Thank you for your attention

Documents

LE PLUS - Présentation · le plus d’une accreditation en hematologie 1 docteur béatrice veyrat l.a.b.m piedimonte-veyrat 39000 lons le saunier groupe francophone d’hematologie