NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2013) 13, 71—78

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

DOSSIER : VITAMINE D

Le rôle immunomodulateur de la vitamine D : quelleest sa place dans les défenses anti-infectieuses ?

The immunomodulating role of Vitamin D: What is its place in the protectionagainst infections?

P.-O. Langa,∗,b

a Professeur. Centre de médecine préventive Nescens, clinique de Genolier, route du Muids 3,1272 Genolier, Vaud, Suisseb Professeur. Translational medicine research, Cranfield health, Cranfield University,MK430AL Cranfield, Royaume-Uni

Disponible sur Internet le 21 decembre 2012

MOTS CLÉSVitamine D ;Immunité ;Maladie infectieuse ;Prévention ;Immunité innée ;Immunité adaptative

Résumé En complément de son rôle central dans le maintien de l’homéostasie osseuse, il ya eu ces dernières années un intérêt particulier pour les capacités régulatrices de la vitamineD dans d’autres facettes de la santé humaine et en particulier l’immunité. L’objectif de cetarticle est de présenter les différentes voies par lesquelles la vitamine D et ses métabolitesinteragissent et peuvent réguler le système immunitaire et ses composants cellulaires. Lesmécanismes par lesquels cette « hormone » contribue à renforcer nos défenses anti-infectieusesseront également détaillés.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSVitamin D;

Summary In addition to its central role in the maintenance of bone homeostasis, there hasbeen particular interest in these last years Vitamin D’s capacity to regulate other facets of

Immunity;Infectious disease;

human health and immunity in particular. The objective of this article is to present the dif-ferent pathways by which Vitamin D and its metabolites may interact and regulate the immunesystem and its cellular components. The mechanism by which this ‘‘hormone’’ contributes in

Vaccine;

Prevention;Innate immunity;Adaptive immunity

strengthening our anti-infection© 2012 Elsevier Masson SAS. All r

∗ Centre de médecine préventive Nescens, clinique de Genolier, route

Adresse e-mail : polang@nescens.com

1627-4830/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droitshttp://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2012.11.001

defenses will also be detailed.ights reserved.

du Muids 3, 1272 Genolier, Vaud, Suisse.

réservés.

7

I

ElimEmtmtatlCcscmradétVvmmcd25

pam2dfdi[

tàpptddpmlldppsetad

rieci

Ll

Lndsl(dl[

llmigisomdpmdqsnilehngmrmptdldspéce[

2

ntroduction

n complément de son rôle central dans le maintien de’homéostasie osseuse, il y a eu ces dernières années unntérêt particulier pour les capacités régulatrices de la vita-ine D (VitD) dans d’autres facettes de la santé humaine.

n effet, cette « hormone » participe non seulement auxécanismes de régulation de la différenciation et de la mul-

iplication de multiples cellules normales et cancéreuses,ais également dans l’homéostasie de plusieurs grands sys-

èmes physiologiques dont le système immunitaire [1,2]. Il été largement décrit que de nombreuses cellules constitu-ives du système immunitaire étaient capables de produirea 25-hydroxy vitamine D 1-�-hydroxylase (ou cytochrome —YP — 27B1), l’enzyme qui permet la conversion de la formeirculante de la VitD (25-hydroxy vitamine D — 25(OH)D) ena forme active (1,25-dihydroxy vitamine D (1,25(OH)2D)) oualcitriol (Fig. 1). De plus, il a également été montré que laajorité des cellules du système immunitaire exprimait le

écepteur spécifique de la VitD ou VDR et ce principalementprès leur activation. De facon très intéressante, à la pro-uction de 1,25(OH)2D dans le système immunitaire, a aussité associée la synthèse de substances antimicrobienneselles que la cathélicidine et, à l’inverse, l’insuffisance enitD a été associée dans de nombreuses populations à tra-ers le monde à l’accroissement de l’incidence de certainesaladies infectieuses [3]. L’intérêt des activités immuno-odulatrices de la VitD prend son importance lorsque l’on

onsidère que 80 % des adultes en France, en Suisse etans les pays voisins présentent des taux sub-optimaux de5(OH)D et que 50 % ont une concentration inférieures à0 nmol/L [4].

Parmi eux, les personnes âgées sont une populationarticulièrement susceptible non seulement parce que lespports de cholécalciférol via l’alimentation sont moindresais surtout parce qu’elles produisent 75 % moins de

5(OH)D que les adultes plus jeunes pour une même durée’exposition aux rayons UV-B [4]. Cet intérêt est encore ren-orcé lorsque l’on considère le rôle joué par l’inflammationans la physiopathologie de l’ostéoporose [5] et l’impactmportant sur la morbi-mortalité des maladies infectieuses6] après fractures de hanches.

Si, en effet, avec l’avancée en âge les capacités du sys-ème immunitaire à combattre les infections et à répondre

la vaccination apparaissent fragilisées [5,7,8], l’âge n’estas la seule et unique cause à l’immunosénescence. Cerocessus est le résultat d’une compilation d’événementsels que l’involution thymique, la diminution de nombree lymphocytes B naïfs, la dérégulation du fonctionnementes récepteurs de type Toll (cf. ci-dessous), le remodelageerpétuel du répertoire antigénique qui contribuent auxodifications qualitatives et quantitatives affectant tant

’immunité adaptative qu’innée [9]. À cela, il faut y ajouter’impact délétère des comorbidités chroniques favorisant leéveloppement d’un état inflammatoire chronique [5], de laerturbation de plusieurs grandes voies endocrines et l’effetrésumé délétère de la malnutrition [10]. De facon intéres-ante, il a récemment été démontré que la supplémentation

n VitD contribuait significativement à réduire les réhospi-alisations pour infections sévères chez des patients âgésvec fracture de hanche, population qui est souvent trèséficiente en 25(OH)D [6].

àsà

P.-O. Lang

L’objectif de cet article est de présenter les diffé-entes voies par lesquelles la VitD et ses métabolitesnteragissent et peuvent réguler le système immunitairet ses composants cellulaires. Les mécanismes par lesquelsette « hormone » contribue à renforcer nos défenses anti-nfectieuses seront également présentés.

a physiologie du système immunitaire :’art de la guerre

e rôle principal du système immunitaire est de recon-aître les microorganismes étrangers, de limiter leurissémination et de les éliminer de notre organisme. Il’agit d’un système extraordinairement complexe qui, par’intermédiaire d’un vaste réseau de médiateurs solublesc.-à-d. cytokines), met en communication des billionse cellules patrouillant l’organisme pour la recherche,’identification et l’élimination d’antigènes étrangers9].

En réponse à une attaque microbienne, la premièreigne de défense de notre organisme est représentée par’immunité innée [9]. Ses mécanismes d’actions sont rapidesais ne sont ni spécifiques ni stéréotypés. Si l’immunité

nnée est un système très efficace pour bloquer la propa-ation des pathogènes à des stades très précoces de leurnvasion, elle n’induit qu’une réponse immune génériqueans mémoire immunologique. Une fois que les microbesnt réussi à pénétrer les barrières muqueuses et/ou épider-iques, ils sont immédiatement reconnus par des récepteurse motifs moléculaires, les récepteurs de type Toll (ou TLRour Toll-like receptors). Ces récepteur reconnaissent desotifs moléculaires dits conservés qui sont présents cheze nombreux pathogènes. Ils sont d’origines diverses selonue le pathogène est une bactérie, un virus ou un para-ite mais également d’autre nature (protéine, sucre, acideucléique). Ils peuvent activer les cellules de l’immuniténnée telles que les monocytes, les macrophages, les cel-ules tueuses naturelles (ou NK pour Natural Killer cells)t les cellules dendritiques. Ces dernières sont un groupeétérogène de cellules en termes de localisation, de phé-otypes et de fonctions qui peuvent exprimer toute uneamme de médiateurs solubles (c.-à-d. cytokines et che-iokines) lesquels permettent également de moduler la

éponse immune induite par les lymphocytes T [9]. Typique-ent, les cellules dendritiques myéloïdes sont des cellulesrésentatrices d’antigène alors que les cellules dendri-iques plasmacytoïdes sont plus associées aux phénomènese tolérance immune. Si toutes les cellules qui composente système immunitaire inné sont capables d’identifier et’éliminer des substances étrangères des organes, des tis-us, du système sanguin ou lymphatique, elles ne fontas qu’interagir avec les pathogènes mais communiquentgalement les unes avec les autres. De plus, elles sontapables de moduler la réponse immunitaire adaptativen régulant le type et la quantité de cytokines produites9].

Le système immunitaire adaptatif, lui, est bien plus lent se mettre en action. Il est en revanche suffisamment puis-ant pour arrêter toutes les infections qui auraient échappé

la vigilance de l’immunité innée [9]. Il se compose de

Le rôle immunomodulateur de la vitamine D 73

Figure 1. Représentation schématique montrant comment la vitamine D (VitD) peut moduler la réponse immune. La VitD produite parl’action des rayons du soleil sur l’épiderme (VitD3) ou apportée par l’alimentation (VitD2 et VitD3) est hydroxylée une première fois auniveau du foie pour former la 25-hydroxy-VitD ou 25(OH)D qui est la forme circulante principale de la VitD. Les monocytes/macrophages etles cellules dendritiques (DC) exprimant la 25-hydroxy vitamine D 1-� hydroxylase (ou CYP27B1) et le récepteur de la VitD (VDR) peuventutiliser la 25(OH)D circulante pour une action intracrine via la conversion intracellulaire de 25(OH)D en 1,25(OH)2D. Cette synthèse intracrinedans les monocytes/macrophages favorise la production et la libération de substances antibactériennes ; dans les cellules dendritiques, elleconduit à l’inhibition de la maturation de ces dernières qui de-là module l’activation des lymphocytes T auxiliaires (Th pour helper-T cells).Les réponses Th peuvent cependant être également régulées sur un mode paracrine par la synthèse de 1,25(OH)2D qui sera sécrétée parles DC et qui pourra interagir avec les VDR exprimés par les lymphocytes T. L’activité intracrine de la 25(OH)D survient également dans lescellules épithéliales exprimant la CYP27B1 et des VDR et qui comme les monocytes/macrophages seront alors capables de synthétiser desmolécules antibactériennes. Les polynucléaires neutrophiles, qui n’expriment pas la CYP27B1, sont sous l’influence des taux circulants de1,25(OH)2D dont la production est alors régulée au niveau rénal. De facon similaire, les lymphocytes T auxiliaires exprimant des VDR sont

25(O

sdTlkllsmrcu(cis(ir

également des cibles potentielles pour l’activité endocrine de la 1,Adaptée de [3].

cellules circulantes hautement spécialisées qui assurent uneréponse immune très spécifique des motifs antigéniquesincriminés et sont capables de conférer une mémoire immu-nologique à plus ou moins long terme [11]. Ce système esttrès sophistiqué et fait appel aux lymphocytes B et auxlymphocytes T qui composent respectivement l’immunitéhumorale (ou médiée par les anticorps) et l’immunité àmédiation cellulaire [9]. L’immunité humorale est la réponseimmune habituellement développée pour se protéger contreles pathogènes extracellulaires, les toxines et, malheureu-sement parfois, contre des constituants de notre organismedans le cadre des maladies auto-immunes. L’immunité àmédiation cellulaire est, elle, principalement dédiée à lalutte contre les infections intracellulaires et l’immunitéanticancéreuse.

L’interaction entre les deux branches du système immu-nitaire se fait au cours de la présentation des antigènesaux lymphocytes T et B par les cellules présentatricesd’antigènes de l’immunité innée [12]. Les activations et dif-

férenciations secondaires des lymphocytes B sont induitespar la stimulation des lymphocytes T auxiliaires (lym-phocytes CD4+) alors que les lymphocytes T dits naïfs

ddt

H)2D circulantes.

ont directement activés par les cellules présentatrices’antigènes. En conséquence, l’activation des lymphocytes

auxiliaires conduit à la génération de sous-groupes deymphocytes T possédant des profils de synthèse de cyto-ines différents. Ils sont principalement représentés par lesymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1) qui produisent’interleukine (IL)-2, l’interféron (INF)-� et le tumour necro-is factor (TNF)-� et les lymphocytes Th2 qui produisentajoritairement de l’IL-3, IL-4, IL-5 et IL-10. Ils orientent

espectivement la réponse immune vers une réponse de typeellulaire (Th1) ou humorale (Th2) [13,14]. Plus récemment,n troisième groupe sécrétant de l’IL-17 a été identifiéTh17) et semble jouer un rôle central dans la lutte contreertains pathogènes dans la régulation des maladies auto-mmunes [15,16]. De facon complémentaire, un quatrièmeous-groupe composé de lymphocytes T dits régulateursThreg) semble jouer le rôle de régulateur de la réponsenduite par les autres sous-groupes afin de limiter touteéponse excessive [17]. D’autres sous-groupes impliqués

ans la réponse immune épidermique (Th22) ou spécifiquee la défense anti-helminthes (Th9) ont également été iden-ifiés [18].

7

e(nmplp[

Cl

LtlftcldlvpvgàoinuDd[dacptdelll

V

LeVlFcml[s[pr

pécfàielémdpLc[

V

LtpBeldllmddliAlrcmdg(pslldé

luleEVcntic

4

Un fois stimulées, les cellules B naïves se différencientn cellules mémoires et en cellules sécrétrices d’anticorpsc.-à-d. en plasmocytes). L’activité de mémoire immu-ologique est globalement assurée par les lymphocytesémoires B et T (auxiliaires ou CD4+ et cytotoxiques CD8+)résents dans la circulation sanguine, lymphatique et danses ganglions, ainsi que par les plasmocytes et les lym-hocytes T mémoires présents dans la moelle osseuse19].

omment la vitamine D interagit-elle aveces cellules immunitaires ?

a VitD régule l’homéostasie calcique et la santé osseuse àravers les interactions de la 1,25(OH)2D avec le VDR loca-isé dans le noyau de multiples types cellulaires [1]. Uneois activé par le calcitriol, le VDR conduit à la régula-ion génomique de nombreux gènes [20,21]. Les cibles dee récepteur nucléaire impliquent bien entendu le métabo-isme minéral et osseux mais également une large variété’autres voies métaboliques ainsi que la régulation de’expression de près de 913 gènes [22]. Parmi ces autresoies, les effets immunomodulateurs de la VitD ont étéroposés il y a près de 25 ans maintenant, suite à la décou-erte que les monocytes/macrophages de patients avec uneranulomatose étaient capables de synthétiser du calcitriol

partir de la 25(OH)D circulante [23]. Il a ensuite étébservé que la majorité des cellules composant le systèmemmunitaire (c.-à-d. macrophages, lymphocytes B et T, poly-ucléaires neutrophiles et cellules dendritiques) exprimaitn VDR, et cela principalement après leur activation [24].e plus, il a été observé que des effets non transcriptionnelsu VDR jouaient également un rôle régulateur de l’immunité25]. Très récemment, une image plus précise de l’actione la 1,25(OH)2D comme modulateur de la réponse immune

été obtenue. En effet, le calcitriol par ses effets endo-rines (c.à.d. l’action d’une hormone sur l’activité d’uneartie de l’organisme via sa sécrétion directe dans la circula-ion sanguine), son mode d’action paracrine (c.à.d. l’action’une hormone sur les cellules voisines ou à proximité),t/ou son mode d’action intracrine (c.à.d une hormone dont’action est intracellulaire) [25,26] (Fig. 1), peut moduleres deux bras du système immunitaire : l’immunité innée et’immunité adaptative [3,27,28] (Fig. 2).

itamine D et immunité innée

es cellules ciblées telles que les monocytes/macrophagest les cellules dendritiques non seulement expriment unDR mais possèdent également le CYP27B1 qui permet

’activation de la VitD. Comme cela est montré sur laig. 1, ces cellules peuvent directement utiliser la 25(OH)Dirculante qui ainsi activée peut induire une réponse anti-icrobienne par un mode d’action intracrine (c.-à-d. par

a production de cathélicidine — hCAP et de �2-défensine)25]. Cependant, pour obtenir cet effet, il est néces-

aire d’avoir des taux circulants de 25(OH)D suffisants29]. De facon similaire, les cellules épithéliales, les tro-hoblastes et les cellules déciduales sont capables deépondre à l’action intracrine de la 25(OH)D hydroxylée

ocPt

P.-O. Lang

ar la production de peptides antibactériens. Elles peuventgalement répondre de facon similaire au calcitriol cir-ulant mais sur un mode endocrine cette fois-ci [29]. Deacon très intéressante, le calcitriol va également conduire

l’inhibition de l’expression des TLR qui ont préalablementnduit l’expression du VDR afin d’induire une hyporéactivitét maîtriser ainsi la réaction en chaîne induite par la stimu-ation microbienne. Ce rétrocontrôle négatif est utile pourviter une réponse exagérée et l’induction d’un état inflam-atoire inutilement trop important à la phase terminalees épisodes infectieux [3]. D’autres cellules, telles que lesolynucléaires neutrophiles, n’expriment pas le CYP27B1.eur activité est donc ainsi régulée uniquement par le cal-itriol produit par les reins (via son activité endocrine)3].

itamine D et immunité cellulaire

a synthèse de calcitriol à partir 25(OH)D au sein du sys-ème immunitaire a également démontré son importanceour les réponses immunes induites par les lymphocytes

et T comme le résume la Fig. 2. Globalement, lesffets du calcitriol sur les cellules de l’immunité cellu-aire incluent : la modulation de l’expression du récepteures lymphocytes T aux antigènes (TCR), la diminution desymphocytes CD4+, Th1 et Th17, l’augmentation des Threg,e freinage de la production d’anticorps induits par la sti-ulation des lymphocytes T ainsi qu’une inhibition de laifférenciation des cellules dendritiques [27]. En effet,ans les cellules dendritiques, l’activation intracrine dea 25(OH)D va inhiber la maturation cellulaire et de-là vanhiber et orienter la réponse lymphocytaire T auxiliaire.insi, le calcitriol va réprimer la transcription favorisant

es réponses de type Th1 et Th17 de facon à polariser laéponse vers une forme Th2 et Threg [30]. Ces actionsontribuent à expliquer la capacité de la VitD à suppri-er les phénomènes d’auto-immunité induite par la réponsee type Th1 [3]. Si la réponse de type Th17 a été souli-née dans la lutte contre de nombreux agents pathogènesCandida albicans, Cryptococcus neoformans, Helicobacterylori, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculo-is et Staphylococcus [15]), elle a aussi été impliquée danses mécanismes de l’inflammation et de destruction tissu-aire [31,32]. Mais le rôle modulateur exact joué par la VitDans la réponse Th17 est encore loin d’être complètementlucidé [3].

En résumé, il apparaît dans le cadre de l’immunité cel-ulaire que la 1,25(OH)2D intervient principalement dansn objectif de régulation de la tolérance en freinant touses mécanismes qui pourraient conduire à des réponsesxcessives tout en favorisant les réponses innées [27].n revanche, les mécanismes par lesquels le statut enitD peut directement influencer l’activité des lympho-ytes T sont bien moins élucidés. En d’autres termes, il’est pas élucidé si les effets sont induits par le calci-riol circulant, via les cellules dendritiques sous l’actionntracrine de la 1,25(OH)2D, par les effets directs para-rines du calcitriol produit par les cellules dendritiques

u les monocytes ou finalement par une activation intra-rine de la 1,25(OH)2D dans les lymphocytes T eux-mêmes.lus encore, les effets direct du calcitriol sur le fonc-ionnement et la différenciation des lymphocytes T naïfs

Le rôle immunomodulateur de la vitamine D 75

Figure 2. Vue d’ensemble des actions immunomodulatrices de la 25(OH)D et de la 1,25(OH)2D sur les monocytes et les macrophages, lescellules dendritiques, les lymphocytes T et B effecteurs et mémoires. Toutes ces cellules possèdent non seulement l’enzyme qui permet laseconde hydroxylation de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D mais aussi, au travers des activités endocrine, paracrine et intracrine de cette dernière,

larg

aDlmrm

Vdeédeq[pdeopdgqtàtr

les récepteurs à la vitamine D (VDR) nécessaires à l’induction d’uneAdaptée de [30].

sont encore inconnus [3]. Récemment, il a été montréque bien que les lymphocytes T naïfs étaient connus pourn’exprimer que peu ou pas de VDR, le calcitriol pouvaitdirectement moduler l’expression du TCR à leur surface[33].

Vitamine D et immunité humorale

En dépit du fait que depuis de nombreuses années ilait été démontré que les lymphocytes B possédaient defacon constitutive le VDR et qu’il était surexprimé dansl’activation cellulaire, la capacité de la 1,25(OH)2D à freinerl’activation des lymphocytes B a longtemps été considéréecomme un effet indirect via la modulation des lymphocytesT auxiliaires [3].

Plus récemment, il a été même montré que les lympho-cytes B possédaient un CYP27B1 pour activer eux-mêmes la25(OH)D et par un mode d’action intracrine étaient sensiblesau calcitriol. Plus encore, le fait que l’expression du VDRsoit dépendante de la 1,25(OH)2D suggère que le calcitriolexerce des effets différents selon que les cellules B sont aurepos ou activées et que ces effets peuvent être différentschez un individu donné en fonction de sa concentration en1,25(OH)2D [3].

Au total, le calcitriol limite la prolifération des lym-phocytes B au cours de la réponse immune et module laréponse immune des anticorps [34]. Ces effets apparaissant

être particulièrement significatifs en cas d’activation lym-phocytaire B massive comme lors d’un lupus érythémateuxdisséminé ou une maladie auto-immune [35], ce qui tendà renforcer le rôle joué par la VitD dans les pathologies

Vtv[

e palette d’effets régulateurs de leurs activités.

uto-immunes associées à l’immunité humorale [2,30].’autres cibles humorales modulées par la 1,25(OH)2D sont

’IL-10 et l’expression du CCR10, suggérant également que laodulation de la réponse des lymphocytes B à la VitD pour-

ait être étendue aux pathologies allergiques et à l’immunitéuqueuse [3].En résumé, il est maintenant très clair que les effets de la

itD sur les monocytes, les macrophages, les cellules den-ritiques et les lymphocytes ne se limitent pas aux seulsffets classiques endocrines du calcitriol. En effet, il estgalement important de prendre en considération les modes’action paracrine et intracrine qui sont associés à d’autresffets régulateurs et qui semblent particulièrement impli-ués et perturbés dans certaines situations pathologiques26]. Il est cependant important de rappeler que la plu-art des résultats présentés et des effets décrits sont issus’études in vitro réalisées à partir de cultures cellulairest d’apports exogènes de 1,25(OH)2D. De plus, ces apportsnt été faits à des taux souvent bien supérieurs aux tauxhysiologiques. Cela soulève la question des effets réelse la VitD sur les cellules immunitaires aux doses physiolo-iques habituellement rencontrées. Cela suggère égalementue la synthèse intracellulaire de 1,25(OH)2D et ses activi-és intracrines pourraient être plus actives pour conduire

de tels effets doses/réponses [3]. Inversement, une par-ie des résultats est également apportée par des travauxéalisés sur des modèles murins mutés (knock-out pour le

DR et/ou le CYP27B1) qui présentaient de facon cons-ante un surnombre de cellules dendritiques matures et desoies de signalisation intercellulaires fortement perturbées2].

7

Cl

SlcàaphdiPmgllpb

emcndtEiprlscnlMstp

iagidcrtpflc[calltpmp

qaaiséV

2coliq[

cddlbdmdbeldd1adBl[bfV

CE2dceIcslmd2rhbbles infections de par l’immunosénescence et sa propension

6

omment la vitamine D peut-elle réguleres défenses anti-infectieuses de l’hôte ?

’il a été bien démontré que la 1,25(OH)2D améliorait’activité bactéricide des macrophages sur M. tuberculosishez l’homme [36], son rôle dans la réponse immune vis--vis d’autres pathogènes a gagné en intérêt ces dernièresnnées. Ainsi, des études récentes conduites pour la plu-art sur des modèles animaux ou ex vivo avec des cellulesumaines ont apporté des données nouvelles sur l’effetes déficits en VitD et sa supplémentation dans la réponsemmune à de multiples bactéries telles que : H. pylori,seudomonas aeruginosa, Bordetella bronchoseptica, Sal-onella et Shigella ; lors d’infections virales comme la

rippe, les infections à virus respiratoire syncytial (VRS),e virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de’hépatite C (VHC) et même sur la réponse immune induitear la vaccination (grippe, hépatite B, rougeole, rubéole,acille de Calmette-Guérin — BCG) [3].

On pourrait penser que la connaissance actuelle desffets immunomodulateurs de la VitD devrait permettre deieux comprendre les mécanismes de défense de l’hôte

ontre les infections. Ainsi, en se basant sur les effets immu-omodulateurs préalablement présentés de la 25(OH)D ete la 1,25(OH)2D, il pourrait être supposé que le calcitriolendrait à fragiliser plutôt les défenses de l’hôte (Fig. 2).n effet, il a été précédemment décrit que les réponsesmmunes Th1/Th17, diminuées par le calcitriol, étaientrotectrices contre les infections et que la 1,25(OH)2D favo-isait également la réponse de type Threg [30]. Par ailleurs,es évidences apportées par les études conduites chez desouris knock-out pour le VDR, des souches sauvages ou défi-ientes en VitD n’ont pas permis de conclure sur des effetsi bénéfiques ni négatifs de la 1,25(OH)2D sur l’immunité de’hôte contre Listeria monocytogenes, Leishmania major,ycobacterium bovis, M. tuberculosis, C. albicans, Herpes

implex, Shistosoma mansoni et Bordetella pertussis quioutes nécessitent une réponse immune médiée par les lym-hocytes T auxiliaires Th1/Th17 ou Th2 [3].

Le rôle du calcitriol dans la régulation de l’immuniténnée et sa capacité à induire la synthèse de peptidesntimicrobiens (cathélicidine ou �2-défensine) [28] sug-èrent des effets plus directs des variations des tauxn vivo de 25(OH)D et/ou de 1,25(OH)2D sur la résistance’un individu donné aux infections [37]. Dans les mono-ytes/macrophages, les capacités de phagocytose et deégulation de l’activité de l’immunité innée font immédia-ement suite à la stimulation des récepteurs de type Tollar les motifs moléculaires conservés présents à la sur-aces des pathogènes. Cette stimulation favorise ensuite’expression nucléaire du VDR et la production intramito-hondriale de 1,25(OH)2D à partir de la 25(OH)D circulante28]. La 1,25(OH)2D3 ainsi produite stimule la synthèse deathélicidine dans les vacuoles cytoplasmiques [38]. Cela

été confirmé in vivo et ex vivo au cours d’études chez’homme dans des conditions de déficience en VitD mais éga-ement de supplémentation en cholécalciférol [39]. D’autresravaux ont également pu démontrer que la cathélicidine

roduite favorisait les activités de phagocytose [27]. Finale-ent, il apparaît que l’immunité innée contre de multiplesathogènes nécessite d’abord une réponse macrophagique

àrc

P.-O. Lang

ui elle-même va non seulement secondairement s’auto-mplifier mais aussi conduire à la constitution d’une vraiectivité antibactérienne directe [40]. Plus encore, il estntéressant de noter que la cathélicidine ainsi produite pos-ède également une action antivirale [41], comme cela até démontré avec les effets antigrippaux induits par laitD [3,42].

L’induction de la synthèse de cathélicidine par la5(OH)D et la 1,25(OH)2D n’est pas réservée aux seulesellules du système immunitaire. Cette synthèse a étébservée dans de nombreux types cellulaires tels quees kératinocytes [43], les cellules du tractus gastro-ntestinal [44] et de l’épithélium bronchique [38], ainsiue les cellules déciduales [45] et trophoblastiques46].

Ainsi les effets antimicrobiens considérés comme spé-ifiques de l’immunité innée sont en réalité communs àe nombreux tissus et contribuent à influencer le cours’un grand nombre de scénarii infectieux [2,37]. Les cel-ules gastro-intestinales sont en contact permanent avec lesactéries de la lumière intestinale et ont été impliquéesans le développement normal du tube digestif et de sesécanismes de défenses immunes. Par exemple, les cellulese Paneth, connues pour sécréter des peptides antimicro-iens, sont régulées par le VDR (Fig. 1) [44]. Des étudesndoscopiques chez l’homme ont permis de confirmer quea �2-défensine était sécrétée au niveau muqueux lors’une infection par H. pylori [47]. Plus encore, l’inductione la synthèse de cathélicidine sous l’impulsion de la,25(OH)2D par des cellules bronchiques chez des patientstteints par la mucoviscidose conduisait à l’augmentatione l’activité antibactérienne contre le P. aeruginosa et. bronchiseptica [38]. Un phénomène similaire était éga-ement observé au niveau des cellules du tractus biliaire48]. Tous ces exemples illustrent bien que de nombreusesatailles contre les agents infectieux au niveau des sur-aces muqueuses sont elles-aussi régulées par la VitD via sonDR [27].

onclusionn conclusion, bien que les rôles respectifs joués par la5(OH)D et de la 1,25(OH)2D dans la régulation de la défensee l’hôte vis-à-vis des agents infectieux soient encore enours d’investigation, il ressort de cet article que la VitDst bien plus qu’un simple acteur du métabolisme osseux.l a démontré non seulement que les cellules sont uneible pour le calcitriol endocrine mais également qu’ellesont capables d’hydroxyler la forme circulante inactive dea VitD et d’utiliser la 1,25(OH)2D ainsi produite sur unode paracrine et intracrine. Finalement, bien que les évi-ences suggèrent pour une bonne santé de maintenir la5(OH)D à un taux optimal de 75 nmol/L, malgré l’intenseecherche dans le domaine de l’immunité, notre compré-ension des mécanismes sous-jacents à cette régulation estien loin d’être complète. Si la population âgée est dou-lement vulnérable dans ses capacités à se défendre contre

présenter des déficits en VitD, il n’est actuellement pasecommandé ni de dépister de facon systématique les défi-its ni de supplémenter en cholécalciférol cette population

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

Le rôle immunomodulateur de la vitamine D

dans un objectif de prévention ou de traitement des mala-dies infectieuses.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Références[1] Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin

North Am 2012;38:141—60.[2] Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin

Endocrinol 2012;76:315—25.[3] Lang PO, Samaras N, Samaras D, Aspinall R. How important

is Vitamin D in preventing infections? Intern Osteoporos 2012,http://dx.doi.org/10.1007/s00198-012-2204-6.

[4] Lang PO. Supplémentation en vitamine D : Pourquoi ?Comment ? Qui ? Et avec quoi ? Neurol Psychiatr Geriatr 2013,http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2012.11.002.

[5] Lang PO, Mitchell WA, Lapenna A, Pitts D, Aspinall R. Immuno-logical pathogenesis of main aged-related disease and frailty:role of immunosenescence. Eur Geriatr Med 2010;1:112—21.

[6] Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Platz A, et al. Effectof high-dosage cholecalciferol and extended physiotherapy oncomplications after hip fracture: a randomized controlled trial.Arch Intern Med 2010;170:813—20.

[7] Lang PO, Michel JP. Herpes Zoster vaccine: what are the poten-tial benefits for the ageing and older adults? Eur Geriatr Med2011;2:134—9.

[8] Lang PO, Govind S, Mitchell WA, et al. Influenza vaccine effec-tiveness in aged individuals: the role played by cell-mediatedimmunity. Eur Geriatr Med 2010;1:233—8.

[9] Lang PO, Govind S, Aspinall R. L’immunosénescence. NeurolPsychiatr Geriatr 2012;12:171—81.

[10] Govind S, Lapenna A, Lang PO, Aspinall R. Immunotherapyof immunosenescence: who, how and when. Open Longev Sci2012;6:53—63.

[11] Rodríguez RM, López-Vázquez A, López-Larrea C. Immune sys-tems evolution. Adv Exp Med Biol 2012;739:237—51.

[12] Dempsey PW, Vaidya SA, Cheng G. The art of war:innate and adaptive immune responses. Cell Mol Life Sci2003;60:2604—21.

[13] Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper Tlymphocytes. Nature 1996;383:1357—66.

[14] Romagnani S. Regulation of the T-cell response. Clin Exp Allergy2006;36:1357—66.

[15] Peck A, Mellins ED. Precarious balance: Th17 cells in hostdefense. Infect Immun 2010;78:32—8.

[16] Tang J, Zhou R, Luger D, et al. Calcitriol suppresses antiretinalautoimmunity through inhibitory effects on the Th-17 effectorresponse. J Immunol 2009;167:4974—80.

[17] Jeffery LE, Burke F, Mura M, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D(3)and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflamma-tory cytokines and promote development of regulatory T cellsexpressing CTLA-4 and FoxP3. J Immunol 2009;183:5458—67.

[18] Eyerich S, Eyerich K, Pennino D, et al. Th22 cells represent adistinct human T cell subset involved in epidermal immunityand remodeling. J Clin Invest 2009;119:3573—85.

[19] Braciale TJ, Sun J, Kim TS. Regulating the adaptive immuneresponse to respiratory virus infection. Nat Rev Immunol

2012;12:295—305.

[20] Chawla A, Repa J, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclearreceptors and lipid physiology: opening the X-files. Science2001;294:1866—70.

[

77

21] Carlberg C, Polly P. Gene regulation by 1,25(OH)2D3. Crit RevEukaryot Gene Expr 1998;8:19—42.

22] Carlberg C, Seuter S, Heikkinen S. The first gemone-wide viewof vitamin D receptor locations and their mechanistic implica-tions. Anticancer Res 2012;32:271—82.

23] Papapoulos SE, Clemens TL, Fraher LJ, et al. 1,25 di-hydroxycholecalciferol in the pathogenesis of the hypercalce-mia of sarcoidosis. Lancet 1979;1:627—30.

24] Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Where is the vitamin D receptor?Arch Biochem Biophys 2012;523:123—33.

25] White JH. Vitamin D metabolism and signaling in the immunesystem. Rev Endocr Metab Disord 2012;13:21—9.

26] Hewison M. Vitamin D and immune function: autocrine,paracrine or endocrine? Scand J Clin Lab Invest Suppl2012;243:92—102.

27] Sun J. Vitamin D and mucosal immune function. Curr Opin Gas-troenterol 2010;26:591—5.

28] Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, et al. Toll-like receptor trig-gering of a vitamin D—mediated human antimicrobial response.Science 2006;311:1770—3.

29] Weber G, Heilborn JD, Chamorro Jimenez CI, et al. VitaminD induces the antimicrobial protein hCAP18 in human skin. JInvest Dermatol 2005;124:1080—2.

30] Lang PO, Samaras D, Samaras N. Does Vitamin D deficiencycontribute to further impinge the state of susceptibility toinfections of aging and aged adults? Eur Geriatr Med 2012,http://dx.doi.org/10.1016/j.eurger.2012.11.003.

31] Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al. A human colonic commensalpromotes colon tumorigenesis via activation of T helper type17T cell responses. Nat Med 2009;15:1016—22.

32] Korn T, Oukka M, Kuchroo V, Betteli E. Th17 cells: effec-tor cells with inflammatory properties. Semin Immunol2007;19:362—71.

33] Kamen DL, Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions onthe immune system: modulation of innate and autoimmunity.J Mol Med 2010;88:441—50.

34] Adams JS, Gacad MA. Characterization of 1 alpha-hydroxylationof 1,25(OH)2D3 sterol by cultured alveolar macrophages frompatients with sarcoidosis. J Exp Med 1985;161:755—65.

35] Grammer AC, Lipsky PE. B cell abnormalities in systemic lupuserythematosus. Arthritis Res Ther 2003;5:S22—7.

36] Chun RFAJ, Hewison M. Immunomodulation by vitamin D: impli-cations for TB. Expert Rev Clin Pharmacol 2011;4:583—91.

37] Lagishetty V, Liu NQ, Hewison M. Vitamin D metabolism andinnate immunity. Mol Cell Endocrinol 2011;347:97—105.

38] Yim S, Dhawan P, Ragunath C, Christakos S, Diamond G.Induction of cathelicidin in normal and CF bronchial epithe-lial cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Cyst Fibros 2007;6:403—10.

39] Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, et al. Vitamin D-directedrheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. JImmunol 2009;182:4289—95.

40] Montoya D, Cruz D, Teles RM, et al. Divergence of macrophagephagocytic and antimicrobial programs in leprosy. Cell HostMicrobe 2009;6:343—53.

41] Bergman P, Walter-Jallow L, Broliden K, Agerberth B, SöderlundJ. The antimicrobial peptide LL-37 inhibits HIV-1 replication.Curr HIV Res 2007;5:410—5.

42] Lang PO, Samaras D. Aging adults and seasonal influenza: doesthe vitamin D status (h)arm the body? J Aging Res 2012:806198.Article ID 806198, doi: 806110.801155/802012/806198.

43] Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, et al. Injury enhancesTLR2 function and antimicrobial peptide expressionthrough a vitamin D-dependent mechanism. J Clin Invest

2007;117:803—11.

44] Liu N, Nguyen L, Chun RF, et al. Altered endocrine andautocrine metabolism of vitamin D in a mouse model of gas-trointestinal inflammation. Endocrinology 2008;149:4799—808.

7

[

[

[

8

45] Evans KN, Nguyen L, Chan J, et al. Effects of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on cytokineproduction by human decidual cells. Biol Reprod 2006;75:

816—22.

46] Liu N, Kaplan AT, Low J, et al. Vitamin D induces innate anti-bacterial responses in human trophoblasts via an intracrinepathway. Biol Reprod 2009;80:398—406.

[

P.-O. Lang

47] Wehkamp J, Schauber J, Stange EF. Defensins and catheli-cidins in gastrointestinal infections. Curr Opin Gastroenterol2007;23:32—8.

48] D’Aldebert E, Biyeyeme Bi Mve MJ, et al. Bile salts controlthe antimicrobial peptide cathelicidin through nuclear recep-tors in the human biliary epithelium. Gastroenterology2009;136:1435—45.