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Le Vieillissementdu

Système Immunitaire

Dr Guislaine CarcelainImmunologie Cellulaire et Tissulaire

Hôpital Pitié-Salpêtrière

La Réponse Immune

Non soiSubstances étrangères

Soi modifiéOrganisme altéré

Cellules immunitaires NON SPECIFIQUESImmunité Innée

Cellules immunitaires SPECIFIQUESImmunité adaptative

2

Immunité Innée Immunité Spécifique

� Dendritiques, langherans

� Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

� Lymphocytes NK

� Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Récepteur Spécifique d’antigène/ CMHCD4 : Régulation des réponses immunes

CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales

les cellules du Système Immunitaire

� Lymphocytes B

Récepteur spécifique d’antigèneRéponse Anticorps à distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

Cellulesouche

hématopoïétique

Cellulesouchemyéloide

Cellulesouche

lymphoïde

ProgéniteurGranulocytesmonocytes

polynucléairesPN/PE/PB

Monocytemacrophage

dendritiques

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Lymphocyte NK

Production des Cellules Immunocompétentes

Moëlle osseuse sang

3

De quoi dépend une réponse immunitaireAdaptée à la sévérité de la Maladie?

- des gènes « immunitaires » de l’hôte

- De la quantité d’antigène introduit dans l’hôte

- de la quantité de cellules immunitaires disponiblespool en périphérie, capacité de production

- Des capacités fonctionnelles des cellules immunitaires++++ des lymphocytes B et Tcapacités de prolifération/ différenciation/fonction

� Avec l’âge

PARTIE I : Les cellules souches hématopoïétiques

Caractéristique des CSH: proliférer pour entretenir le stockdes cellules souches et se différencier en cellules plus

différenciées (lymphoïdes et myéloïdes)

Une cellule souche hématopoïétique (CSH) est un type decellule à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines

En se divisant, une CSH donne une nouvelle cellule souchehématopoïétique grâce à sa capacité d'autorenouvellement

et une cellule déjà engagée dans une voie de différenciationqui pourra, à terme, donner une cellule sanguine mature : globules rouges lors de l'érythropoïèse, globules blancs lors de la leucopoïèseplaquettes lors de la thrombocytopoïèse.

4

Atteinte des CSH avec l’âge

���� Diminution des capacités de différenciation des CSHen progéniteurs lymphoïdes (CLP)on observe moins de progéniteurs lymphoïdescontraste avec un nombre augmenté de CSH

(Beerman 2011)

� Les CSH sont capables de se renouveler mais pas des’engager de façon équilibrée dans les différentes voieshématopoïétiques

� De fait elle ne peuvent pas peupler correctement lesystème hématopoïétique

Modèle proposé d’atteinte des CSH avec l’âge

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- causes intrinsèques

CSH de souris âgées repeuplent plus difficilementdes souris que CSH de souris jeunes

� Ceci est associé à l’apparition dans CSH d’altérations ADN � Et à une � d’expression des gènes associés à la différenciationlymphoïde

- causes extrinsèques, avec l’âge :

• Diminution de la production d’hormone de croissancela substitution en GH de rats âgés augmente l’hématopoïèse

Mécanisme direct ou indirect via médiateurs de la synthèse GH comme l’IGF-I

• production d’hormones stéroïdiennes

Mécanismes mis en jeu

Immunité Innée Immunité Spécifique

� Dendritiques, langherans

� Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

� Lymphocytes NK

� Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Récepteur Spécifique d’antigène/ CMHCD4 : Régulation des réponses immunes

CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales

Partie II: les cellules du Système Immunitaire Inné

� Lymphocytes B

Récepteur spécifique d’antigèneRéponse Anticorps à distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

ACTION IMMEDIATENon specifique d’antigène

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Lymphocytes NK

● Morphologie● Grand lymphocyte granuleux (LGL)● Granules lytiques : perforine, granzymes

● Propriétés : ● Élimination des cellules infectées par des virus ou des

cellules tumorales (Cytotoxicité)● Présents dans le sang, foie, rate +++, les tissus inflammés● Pas de récepteur spécifique d’Ag mais un panel de

récepteurs variables d’une cellule à l’autre et d’un individu à l’autre

IMMUNITE NON SPECIFIQUE, cytotoxicité

Pas de récepteur à l’antigène spécifique mais - Récepteurs activateurs- Et régulation par récepteurs inhibiteurs

7

Monocytes, macrophages, polynucléaires

IMMUNITE NON SPECIFIQUE, inflammation et phagocytose

PhagocytoseActivités microbicides

Médiateurs inflammatoires:Cytokines, chimiokines

Récepteurs de reconnaissance non spécifiques : PAMPs/ PRRsEn particulier Toll Like Récepteurs +++ (TLR)

8

���� Cellules NK

- nombre stable ou augmenté

- capacité prolifération à l’IL2 �- activité cytotoxique �

- production cytokines d’IFNγ �

- production chimiokines �

. Anomalies de la transduction du signal d’activation

. Augmentation des récepteurs et des signaux inhibiteurs

Diminution des fonctions des cellulesimmunes innées avec l’âge

���� Polynucléaires neutrophiles

- nombre stable

- activité phagocytaire stable ou légèrement �- chimiotactisme �

- burst oxydatif : synthèse dérivés oxygène �

- activité microbicide �

. Augmentation fluidité membranaire et diminution polymérisation actine cytoplasmique

. Défaut de signalisation par les Toll-like récepteurs

. Défaut des cascades de signalisation +++

9

���� Monocytes et macrophages

- nombre stable

- activité phagocytaire �

- chimiotactisme �

- synthèse dérivés métabolisme oxygène �

- synthèse dérivés métabolisme nitrogène �

� Altération des fonctions phagocytaires et de l’activitébactéricide +++⇒ cliniquement diminution/retard à guérir blessure (Swift 2001)

- sécrétion de cytokines pro-inflammatoires �Souris : � sécrétion TNFα, IL-6 en réponse au LPS

(Boehmer 2004)Homme : � sécrétion des cytokines pro-inflammatoires

et � sécrétion d’IL10 (Chelvarajan 2005)

� Altération des capacités pro-inflammatoires +++

. Altération des voies d’activation de ces cellules

-� expression récepteurs de surface (PRPs, mais surtout Toll-Like Récepteurs +++)

- � messagers intracellulaires (protéines kinases p38, cJUN, JNK…) après activation de ces récepteurs

- Diminution de la production de cytokines induite par l’activation de ces récepteurs

10

Contraste avec le Statut Hyper-Inflammatoiredu sujet âgé sain

� Augmentation des taux sériques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire avec l’âge

IL-6, IL-1β, TNF-α, PGE2, protéines de la phase aigue Sécrétion : macrophage +++

� Diminution des médiateurs anti-inflammatoiresantagonistes de l’IL1-R, R TNFα-R soluble

In vivo >< capacités sécrétrices in vitroRégulations probables in vivo

⇒ Forts prédicteurs de risque de mortalité augmenté (quelqu’en soit la cause)Cohortes de patients « sains » suivis longitudinalementdéfinition patient « sain » : SENIEUR protocole

(Krabbe K, Exp Gerontol 2004)

Cause ou conséquence ???

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���� Cellules dendritiques

- diminution des précurseurs médullaires

- activité phagocytaire � : (macropinocytose,endocytose)

- molécules de co-activation �

- sécrétion cytokines : IL-12 �, IFN I �

. Défaut d’expression des Toll-like récepteurs

. Défaut de signalisation de la voie PI3 kinase

. Diminution de la production de cytokines induite parl’activation de ces récepteurs

AU TOTAL,

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Immunité Innée Immunité Spécifique

� Dendritiques, langherans

� Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

� Lymphocytes NK

� Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Récepteur Spécifique d’antigène/ CMHCD4 : Régulation des réponses immunes

CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales

Partie II : le Système Immunitaire spécifique

� Lymphocytes B

Récepteur spécifique d’antigèneRéponse Anticorps à distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

ACTION RETARDEE, MEMOIRE

ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRESMoelle Osseuse / Thymus

PRODUCTION

ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRESGanglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses

ACTIVATION, DIFFERENCIATION

ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRESLieu de l’aggression

FONCTIONS EFFECTRICES

Cellules naïves

Via HEV

Lymphe

sang

Cellules mémoires > naïves

Circulation des Lymphocytes

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� Les antigènes aires infectées vont dans les OLS via le système lymphatique

� Migration Effecteurs vers sang via CT puis Tissus …

� Développement des effecteurs T, B Séquestration, activation, prolifération, maturationredistribution périphérique

La Réponse Immune Spécifique

Ag périphérie

Lymphatic afférent

Lymphatic efférent

artèreDC

CD4

Follicule lymphoïde

Ly mémoiresEffecteurs TCTL

Ac

+/-

B CD8

Maturation finale des LB

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Ly T CD4 naïfTCR spécifique

de l’ag

CMHCPA/ag

1. ReconnaissanceSpécfique

2. Activation3. Prolifération

clonale

4. Différenciation

5. Effecteurs6. Mort

5’. Mémoire

CD4 Th1

CD4 Th2

CD8 CTL

LB

+ Ag

IL2

cytokines

Mécanismes d’homéostasie des lymphocytes T / B

années

Taux

Cellules naïves

Cellules mémoires

Régénération (central)LT Thymus LB MO

Prolifération(turnover) (Périphérie)

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Production centrale des Lymphocytes T et B

Cellules épithélium thymique : thymuline, thymosine a1, thymopoïétineIL2, IL7, SCF

IL-3SCF

Cellules stromales moelle osseuse: IL7, SCF

CD34+

Ly T naïfs

Ly B naïfsMaturation périphérique

CHO CHO

CHOCHO

Région Variable “V”

Région Constante “C”

chaîneAlpha

chaîneBeta

Pont disulfure

Region transmembranaire

Queue Cytoplasmique

++

+

Région hypervariable

CD3

Génération de récepteurs spécifiques

TCR

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Notion de répertoire antigénique

1 cellule T � 1 récepteur à l’antigène, 10 13-15 TcR différents1 cellule B � 1 récepteur à l’antigène, >10 13-15 BcR différents

ex: TcR chaîne b:

ADN non réarrangéV1, V2, V3 … D1, D2… J1, J2… C1

Réarrangement D-J

Réarrangement V-D-J

V1, V2, V3 … D2J6C1

V2D2J6C1ADN réarrangé Ly T

� Transcription, épissage, traduction chaîne b TCR

b a

Diminution de la production thymique des Lymphocytes T avec l’âge

� Involution thymique : fibroadipogénèse

Remplacement du tissus thymique par de la graisseDès 1 an, augmente à la puberté, puis +++ > 60 ans- 3% tissus / an à partir de l’âge adulte50 ans : environ 80% de l’espace thymique …(tomographie)

�Diminution du nombre de cellules T naives produites

- 3% cellules naïves / an à partir de l’âge adulte(CD62L, TREC)

CAUSE MAJEURE du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé

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Involution thymique avec l’âge

20 30 40 50 60

âge

0

20

40

60

80

100

TREC

/106

CMNS

% de T R

A+62L+

102

103

104

105

Diminution de la production thymique avec l’âge

St Mézard P, AIDS 2001

18

Cette diminution de production thymique de LTest bien visualisée en situation de GMO

- La récupération des taux de cellules T CD4+ et T naïves (TRECs CD4+) post GMO est âge dépendant

80% des patients < 40ans50% des patients de 40 à 50 ans10% des patients > 50 ans

Hakim FT, J Clin Invest 2005

- Cependant une reconstruction du répertoire des cellules T naïves post GMO est possible (28 à 53 ans) mais avec une diversité moindre

Murano, J Exp Med 2005

Mécanismes de cette diminution deproduction thymique

- cause intrinsèque: défauts des HSC

• Diminution de la capacité à se différencier vers lignée lymphoïde� du pool des précurseurs des thymocytes

- causes extrinsèques : défauts du microenvironnementinvolution thymique non reversée par injection Mo souris jeune

• Diminution du nombre ou de la fonction des cellules du stromathymique

- diminution keratin-8, foxn1 (marqueurs cellules épithéliales thymique)

- diminution synthèse d’IL7 par les cellules stromalesnécessaire à la prolifération thymocytesadjonction in vitro IL7: amélioration mais sans normalisationcellularité thymique souris âgée, Rh macaque

MULTIFACTORIELLE +++

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- diminution de GH, IGF-1

nécessaires à la production de cytokines des cellules stromaleseffets vérifiés chez les rongeurs : administration � thymopoïèseessais cliniques chez primate /homme … comme IL7 …

+ effet anti-apoptotique sur les thymocytes

- Accumulation de l’effet des hormones stéroïdiennes

accélération de l’involution du tissus thymique

+ effet toxique pour le développement des thymocytes

• perturbations d’autres facteurs de régulation descellules épithéliales thymiques

• Malgré ces anomalies : peu de changement du nombrede cellules T jusqu’à 70 ans

⇒⇒⇒⇒ Homéostasie périphérique +++prolifération cellules périphériques Rôle important chez « l’adulte » (ex VIH)

• Maissujets âgés >70 ans : valeurs absolues diminuent

ratio CD4/CD8 augmente légèrement

⇒ Homéostasie périphérique n’est plus suffisante?

Existence momentanée d’une compensation« homéostasique »

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• Prolifération des cellules T naïves/mémoires :- stable entre 20 et 65 ans : 0,2% CD4+ Ki67+

Naylor K J Immunol 2005

- Cette proportion augmenterait après 65 ans +part casen compensation de la perte de production thymique?

Naylor K J Immunol 2005

• Limites :Ne permet pas le maintien du compartiment de cellules T naïves après 70 ans

- En fait la capacité de division des cellules diminue : diminution de la longueur des Télomères des lymphocytes T après 70 ans

Goronzy J Curr Opin Immunol 2005

���� Prolifération ⇒⇒⇒⇒ Expansions oligoclonales de cellules T CD8+:

+++ sous l’effet d’une stimulation chronique comme lors de certaines Infections virales

Démontré chez la souris modèle HSV1 (Messaoudi I, 2004)

Chez l’homme l’exemple du CMV (Akbar A, Curr Opin Immunol 2005)autres infections virales chroniques? EBV, HSV,VZV,HIV

sur-représentation de certains clones CD8les lymphocytes T CD4 sont peu en cause dans ce mécanisme

Mécanismes de cette compensation «homéostasique»

21

�Accumulation de cellules:

- mémoires effectrices terminales CD8+CD28-- Absentes chez le nouveau né, jq 80-90% sujet âgé- faibles capacités prolifératives (� télomères)- Faibles capacités fonctionnelles mais sécrétion de cytokinespro-inflammatoires ++

- moins sensibles à la mort par apoptose- prennent la place de nouvelles cellules / spécificités

occupent jusqu’à 40% de l’espace « lymphocytaire » chez les séropositifs

# 20 ans

Moss 2010

�Cliniquement:

- Associé à moins bonne capacité de défense immuneen particulier contre les infections virales (Khan 2004, Hadrup 2006)

- Prédiction d’une absence de réponse à une vaccination anti influenza(Goronzy 2001, Trzonkowski 2009)

- Dans études longitudinales suédoises OCTO/NONA : corrélation inverse nombre d’expansions clonales et durée survie(Reker-Hadrup 2006)

rentre dans la définition d’un « profil de risque immunologique » Ratio CD/CD8 inverséFréquence importante de cellules CD8+CD28-

Aucun sujet avec un ratio CD4/CD8 inversé n’atteins 100 ans (NONA)(Strindhall 2007)Mais ceci n’est pas retrouvé dans les études réalisées en Europe du Sud

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� La diversité ne peut être maintenue que par la production de nouvelles cellules par le thymus: nouveaux TCR

⇒ Diminution du Répertoire des cellules T avec l’âgemaintien jusqu’à 65 ansPuis ↓ brutale d’un facteur 100 entre 65 et 75 ans ….

Conséquence de ces anomalies sur ladiversité du répertoire T

���� Conséquences de cette perte de diversité du répertoire TUne réduction de 2 à 10 de la diversité est suffisante pour compromettre les réponses contre divers antigènes

Nikolich-Zugich, Nat Rev Immunol 2004⇒ Capacités de réponse à tous les antigènes possibles

diminuées?� Ho : situations d ’échappement par mutation +++

Cancers, VirusNon démontré cliniquement

� Situation de vaccination +++

Diminution de la production centralede lymphocytes B

���� Diminution du nombre de cellules pro-B:

souris âgées > 18–20 mois : nombre de pro-B diminuéde + de 75%

?? Mécanismes:

- causes intrinsèques:

• Diminution de la capacité des CSH à se différencier vers lignée lymphoïde

���� diminution du pool des précurseurs B• anomalie voie de signalisation de prolifération?

- causes extrinsèques :

• diminution de synthèse d’IL7 par les cellulesstromales de la MOmais adjonction in vitro ne fait pas proliférer les pro-B

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���� Diminution de la capacité de maturation vers stade pré-B:

?? Mécanismes:� diminution de l’apport de pro-B• diminution de l’expression de facteurs de transcription (E12 et E47) nécessaires à la synthèsedes gènes des chaînes lourdes des Igmais l’expression des transgènes correspondant ne compense pastotalement ce déficit

���� Diminution de la capacité proliférative des cellules pré-B � diminution signalisation pré BCR (expression mb �)� diminution signalisation R-IL7

conséquence de ces anomalies : diminution du nombre decellules B immatures puis matures produites = B naïves IgM+IgD+(résultats discordants : diminution de production ou incapacité à se nicher? )

Conséquence sur le répertoire des lymphocytes B

- Répertoire B anormal +++ (souris)

- expansion relative de certaines spécificitésrate +++clones spécificités antibactétiennes +++(Martin F, Immunity 2001)

���� conséquences variables et non universellesau maximum : gammapathie monoclonale

- diminution spécificités plasmocytaires post immunisation

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ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRESMoelle Osseuse / Thymus

PRODUCTION

ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRESGanglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses

ACTIVATION, DIFFERENCIATION

ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRESLieu de l’aggression

FONCTIONS EFFECTRICES

Cellules naïves

Via HEV

Lymphe

sang

Cellules mémoires > naïves

Antigène

Etapes de la réponse immune Spécifique TReconnaissance par le TCR: la synapse immunologique

Ly T CPA

RcTCD3

CD2

CD11a / 18(LFA1)

CD8/CD4

CD28/CTLA4

CD40L CD40

CD80/86

CMH Cl I/II

CD58 (LFA3)

CD54 (ICAM1)

Molécules de co-activation

Molécules d’adhésion

Raft lipidique

Polarisation moléculaire / cytosquelette

Transductiondu signal

Phosphorylations kNKkB

Sd messagers …

Messagersmoléculaires cytokines

25

Larbi 2010

Th1

DC

Cibles infectéespar un virus

IL-2

IFN-g

CD4

CD8 CTL����

����

CPA

+IL-12

Etapes de la réponse immune Spécifique TLa maturation des précurseurs est nécessaire et nécessite

Une collaboration avec les CD4 helper

26

Etapes de la réponse immune Spécifique B

Reconnaissance conformationnelle de l’ag

Ly B CPA

RcBIga-Igb

CD21

CD22

RFc/Ac

RcBIga-Igb

RcBIga-Igb CD21/c

Ly B

RcBIga-Igb

CD21

CD22

RcBIga-Igb

RcBIga-Igb

Etapes de la réponse immune Spécifique B

Copération T/ B : Th2

Ly T CD4

RcTCD3

CD2

CD11a / 18(LFA1)

CD4

CD28/CTLA4

CD40LCD40

CD80/86

CMH Cl I/II

CD58(LFA3)

CD54 (ICAM1)

27

Etapes de la réponse immune Spécifique Fin de la réponse Immune et mémoire

- Mort par apoptose de la majorité des cellules immunesspécifiques

Seul un faible % de cellules survit à la réponse immuneCellules à vie longue = cellules mémoires

- Entretien de la survie de ces cellules?Ag résiduel? Ag apparenté, cytokines …

- Caractéristiques : réponse plus rapide et plus forte à la ré-exposition à l’antigène

Prolifération clonale � contraction clonale

La mémoire immunologiqueChronologie de la réponse mémoire

28

� Diminution des capacités fonctionnelles des cellules CD4autre élément important des anomalies du SI âgé +++

• Cellules naïves :- diminution capacités d’activation- diminution sécrétion IL2, et expression RIL2 (CD25)- diminution prolifération- différenciation en cellules Th1 ou Th2 incomplète� adjonction d’IL2 permet de rétablir des capacités

fonctionnelles des CD4 âgées (Haynes J Exp Med 1999)

• Cellules mémoires :- diminution de la prolifération- diminution sécrétion cytokines

Hyporéactivité dans des tests fonctionnels ex vivo (testprolifération H3, dosages de cytokines …)

Diminution des capacités fonctionnelles deslymphocytes T avec l’âge

�Diminution des capacités fonctionnelles des cellules CD8

• Cellules naïves :

- diminution de la prolifération

• Cellules mémoires :

- diminution de la prolifération- diminution des capacités de sécrétion d’IFNg- peu d’analyses concernant les capacités cytotoxiquesprobablement diminuée parallèlement à la sécrétion

de cytokines

29

surtout étudiés pour les anomalies fonctionnelles des CD4Causes extrinsèques peu étudiées

• anomalies des voies de transmission du signal d’activation:thyrosine kinasesserine/thréonines kinasesphosphorylation chaîne zéta CD3translocation facteurs de transcription nucléiques (NFAT..)

• altération de la formation de la synapse immunologique

diminution de la migration PKC dans la synapsediminution de la réorganisation du cytosquelettealtération de la polarisation du CD3 augmentation de molécules hyperglycosylées (CD45 …)

?? Mécanismes: causes intrinsèques +++

• Anomalies des raft lipidiques:

- Augmentation du taux en cholestérol des lymphocytes T- diminution de la fluidité cytoplasmique de ces cellules T

- surchage in vitro de lymphocytes T en cholestérol (Nguyen D, Mech Ageing Dev 2004)

Diminution des signaux calciquesDiminution de la sécrétion IL2 de T activésDiminution de la polarisation des molécules de la

synapse (CD3, CD28 +++)⇒suggère rôle du cholesterol dans anomalies de fonction des lymphocytes T+++

• Accumulation de clones cellulaires en différenciationterminale et résistants à l’apoptose (CD8)

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Diminution des capacités fonctionnelles deslymphocytes B avec l’âge

� Diminution de l’entrée de Ly B dans la rate ou les gg

� Accumulation de LY B non prolifératif dans la rate ou gg

� Diminution de recombinaisons somatiques (����affinité) , decommutation isotypique

?? Mécanismes

- Défauts fonctionnels intrinsèques des cellules BDéfaut de signalisation via le BCRDéfaut de co-stimulation via B7 (CD86)

- Anomalie des cellules T CD4 helperNécessaires à la formation des centres germinatifsNécessaire aux mutations somatiques

- Anomalies du microenvironnement? Involution gg

- Durée de la réponse immune humorale diminuée

- Sécrétion d’anticorps:titre plus faibleaffinité plus faibleprotection plus faible

- Capacité de switch plus faible : plus de sécrétion d’IgM

- Utilisation des VH plus restreinte, restriction du répertoire antigénique reconnu

Conséquences sur les réponses Anticorps

31

Diminution des réponses vaccinales avec l’âge

- Vaccination anti influenza chez le jeune adulte induit 65-80% protection / sujet âgé 30-50%

Pas de réponse Ou réponse plus faible (titre AC, CD4 spécifiques)

Haynes L, Immunity 2006

- Réponses comparables à 1 semaines puis n’augmentent plus comme chez le sujet jeuneMise en évidence du rôle de l’IL7

Kang I, J Immunol 2004

- Réponses induites présentes mais non fonctionnellesDeng Y, J Immunol 2004

Rôle des cellules CD4+ dans ce déficit de réponse humorale

� ���� des capacités fonctionnelles des cellules CD4+ naïves etCD4+ mémoires, ���� du répertoire ag des CD4+ résiduelles

⇒ Perturbation des réponses I aires ou II aires cellulaireset humorales post challenge vaccinal

des CD4 souris jeune transférées dans souris âgéeaméliorent les réponses humorales (Eaton S, J Exp Med 2004)

� Adjonction ex vivo cytokines comme l’IL2, IL7 …� Adjonction d’adjuvants vaccinaux +++

- DC : Augmenter leur voie d’activation des CD4: CpG-ODN / TLR : augmente les réponses humorales souris âgée (Maletto BA, Clin Immunol 2005)

Ck pro-inflammatoires +/- TOLR (Iwasaki A, 2004)

32

Rôle des cellules CD8+CD28-

- Mise en évidence in vitro et in vivo dans des modèles murins d’un effet suppresseur de ces cellules sur les réponses Th1 anti-influenza

Perturbation de la balance cytokines Th1/Th2Saurwin-Teissl M, J Immunol 2002

- Diminution des réponses humorales : sécrétion AC

- Rôle suppressif sur la présentation de l’antigène?

Cellules « suppressives » ? : rôle négatif sur les réponsesimmunes normales

- Diminution du nombre de cellules T naïves en périphérie de 3.109 à 7.108

- Diminution de la diversité du répertoire des cellules T de 108 à 106

- Augmentation de la proportion de cellules mémoires

- Expansion oligoclonales de certaines cellules T mémoires peu fonctionnelles aux dépends d’autres

- Anomalies de fonction des cellules T résiduelles

- Conséquence sur l’ensembles des réponses effectrices Iaires ou Iiaires même réponses B

EN RESUME, effet de l’âge sur le Système Immunitaire T

33

effet de l’âge sur le Système Immun Spécifique

Définition d’un profil de risque immunologique

« Inflamm-ageing »

Wikby 2000, Olson 2001, Larbi 2010

Très âgés (OCTO/NONA)1 seul pays Peu de sujets

Ne prend pas compte autres facteurs …

34

Le vieillissement du système immunitaire …

- encore beaucoup de mécanismes à déterminer,

+++ multifactoriels (dont génétique)

- changements subtils dans des conditions de vie normalerôle de l’environnement ++++

Des conditions particulières pourraient les rendrebeaucoup plus importants quantitativement ouqualitativement et conduire à des conséquences cliniques

stress/dépression, inactivité physique, malnutrition (lipides)

- importance de déterminer les causes, proposer desthérapeutiques à une époque ou la proportion de sujets âgésaugmente …

Larbi 2010

antiviraux.? Vaccination? Anti-inflammatoires? …