Biologie et physiologie respiratoire

Le vieillissement pulmonaire : de la sénescence cellulaire au déclin de la fonction respiratoire

A.T. Dinh-Xuan

Service de Physiologie - Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin et Faculté de Médecine, Université Paris-Descartes, Paris, France.

Correspondance : anh-tuan.dinh-xuan@cch.aphp.fr

Conflits d’intérêt : aucun.

433© 2010 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservésRev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 433-435

Introduction

La sénescence cellulaire est un mécanisme biologique universel affectant tout organisme vivant. Le rôle de cer-tains facteurs environnementaux générateurs de stress oxy-dants et accélérateurs du vieillissement cellulaire est connu depuis plus d’un demi-siècle [1]. Celui des télomères (extré-mités des chromosomes qui raccourcissent à chaque division cellulaire), de connaissance plus récente, n’en est pas moins important, comme l’atteste le prix Nobel 2009 attribué à Elisabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostak pour leurs travaux sur les télomères et la télomérase [2]. La pneumologie s’est mise, cette année, elle-aussi à l’heure des télomères avec de nombreux travaux consacrés à la sénescence cellulaire et au vieillissement pulmonaire dans la physiopathologie de la bronchopneumopathie chronique obstructives et les fibroses pulmonaires (idiopathique ou associée à des connectivites).

Télomères et télomérase

Les télomères (du grec telos : partie située aux extrémi-tés) sont des structures nucléotidiques coiffant les deux extré-mités des chromosomes (fig. 1). Les télomères permettent la réplication complète du matériel génomique. Leur présence est indispensable à l’architecture linéaire des chromosomes, alors que leur absence favorise la formation de chromosomes circulaires, voire la fusion de deux chromosomes distincts [3, 4]. En revanche, le « capuchon télomérique » empêche l’action de l’ADN polymérase, ce qui explique le raccourcis-sement des chromosomes après chaque mitose (fig. 2).

La télomérase est l’enzyme capable de prévenir ce rac-courcissement des chromosomes au fur et à mesure des divi-sions cellulaires par addition de séquences aux extrémités 3’ [3, 4]. La télomérase est formée de l’association d’une enzyme catalytique (fonctionnant comme une transcriptase inverse)

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et d’un brin d’ARN (servant de matrice à la transcriptase inverse pour la synthèse de novo de l’ADN complémentaire manquant). Ces deux sous-unités sont respectivement appe-lées TERT (telomerase transcriptase reverse) et TERC (telome-rase RNA component) (fig. 3).

Vieillissement pulmonaire et BPCO

Le symposium consacré au vieillissement pulmonaire et la BPCO se déroulant le premier jour de l’ATS a permis de faire le point sur ce sujet. Puisqu’il existe des sujets dont le déclin de la fonction respiratoire est beaucoup plus lent que la moyenne de la population générale d’une part, et des « grands » fumeurs non BPCO, d’autre part, Bart Celli a suggéré au cours de cette session que la BPCO pouvait résul-ter de la conjonction de deux situations défavorables : i) un terrain génétique prédisposant au vieillissement pulmonaire accéléré, et ii) une agression environnementale (par exemple, la fumée de tabac) [5]. Alvar Agusti a ensuite passé en revue plusieurs publications récentes ayant montré l’association entre le raccourcissement des télomères et la survenue d’une BPCO chez des sujets fumeurs [6-8]. Il existe par ailleurs plusieurs modèles murins de vieillissement accéléré au cours duquel il est possible d’en étudier les conséquences respira-toires, comme l’a souligné Yoshinosuke Fukuchi [9]. Enfin, Peter Barnes a présenté les derniers résultats de pharmacolo-gie préclinique des différentes molécules anti-vieillissement actuellement à l’étude. Si certaines de ces molécules, comme le resvératrol et la théophylline, sont connues depuis long-temps, d’autres (comme les activateurs des sirtuines) n’ont été étudiées que depuis récemment [5]. Toutes ces molécules ont en commun le ciblage thérapeutique de la transcription anormale des gènes et/ou la réparation défaillante des aberra-tions chromosomiques, confirmant ainsi le vieil adage popu-laire selon lequel pour vivre centenaire, il faut de bons gènes, mais aussi et surtout des bras (chromosomiques) suffisam-ment longs pour résister à l’usure du temps qui ronge nos télomères.

Vieillissement pulmonaire

et fi brose pulmonaire

Les premières études s’intéressant aux relations entre la sénescence cellulaire et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ont mis en évidence l’existence d’une mutation de la télomérase dans les formes familiales de cette maladie [10]. D’autres études, plus récentes, confirment l’existence des mutations des gènes codant la transcriptase inverse de la télo-mérase (telomerase reverse transcriptase, TERT), enzyme per-mettant l’élongation des télomères à partir de sa composante ARN ou TERC (telomerase RNA component), et montrent que le raccourcissement des télomères est plus important chez des malades atteints de FPI en dehors de toute mutation tou-chant le gène TERT [11, 12].

La pneumopathie interstitielle est fréquente dans des maladies auto-immunes comme le lupus ou la sclérodermie systémique. Compte tenu des relations entre la longueur des

Fig. 1.

Structure des télomères.

Fig. 3.

Longueur des télomères après chaque division cellulaire.

NoyauCellule

Télomère

Télomère

Chromosome

GGTT GGGGTT GGGGTT GGGGTT GGGGTT

CCAA CCCCAA CCCCAA CCCCAA CCCCAA

3’

5’

Matrice d’ARN

TERT

TERC

Télomère

Télomérase

ADN

3’

3’

5’

5’

5’

Télomère

Centromère

Fig. 2.

Structure et fonction de la télomérase.

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Le vieillissement pulmonaire

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télomères et la FPI, il est licite de chercher s’il existe également une anomalie de la transcription du gène codant la télomé-rase dans les fibroses pulmonaires associées aux connectivites. Mesurant l’ARN messager du gène TERT, Margaritapoulos et coll. ont trouvé une surexpression de celui-ci suggérant une augmentation de la télomérase chez des malades porteurs d’une pneumopathie interstitielle associée aux connectivites [13]. Bien que non étudiée, la longueur des télomères pour-rait être diminuée (tout comme dans la FPI), auquel cas l’aug-mentation de l’activité de la télomérase devrait être considérée comme un mécanisme protecteur dont le but serait de lutter contre l’effet délétère d’un stimulus agresseur raccourcissant l’extrémité des chromosomes. Jourdan Le Saux et coll. ont, quant à eux, trouvé que l’activation de la télomérase pou-vait prévenir et/ou réduire l’importance du dépôt de collagène dans un modèle murin de fibrose expérimentale induite par la bléomycine [14]. Enfin, Singh et coll. ont montré qu’il était possible de moduler l’activité des télomérases et de contrôler la longueur des télomères en utilisant des micro-ARN [15], ce qui pourrait offrir d’intéressantes perspectives thérapeutiques dans le traitement de la FPI dans un proche avenir.

Références

1 McClintock B : Th e behavior in successive nuclear divisions of a chro-mosome broken at meiosis. Proc Natl Acad Sci USA 1939 ; 25 : 405-16.

2 Abbott A : Chromosome protection scoops Nobel. Nature 2009 ; 461 : 706-7.

3 Artandi SE : Telomeres, telomerase, and human disease. N Engl J Med 2006 ; 355 : 1195-7.

4 Calado RT, Young NS : Telomere diseases. N Engl J Med 2009 ; 361 : 2353-65.

5 Ito K, Barnes PJ : COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest 2009 ; 135 : 173-80.

6 Morla M, Busquets X, Pons J, Sauleda J, MacNee W, Agusti AG : Telomere shortening in smokers with and without COPD. Eur Respir J 2006 ; 27 : 525-8.

7 Houben JM, Mercken EM, Ketelslegers HB, Bast A, Wouters EF, Hageman GJ, Schols AM : Telomere shortening in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2009 ; 103 : 230-6.

8 Savale L, Chaouat A, Bastuji-Garin S, Marcos E, Boyer L, Maitre B, Sarni M, Housset B, Weitzenblum E, Matrat M, Le Corvoisier P, Rideau D, Boczkowski J, Dubois-Rande JL, Chouaïd C, Adnot S : Shortened telomeres in circulating leukocytes of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009 ; 179 : 566-71.

9 Fukuchi Y : Th e aging lung and chronic obstructive pulmonary disease: similarity and diff erence. Proc Am Th orac Soc 2009 ; 6 : 570-2.

10 Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA, 3rd, Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE : Telomerase mutations in families with idiopathic pul-monary fi brosis. N Engl J Med 2007 ; 356 : 1317-26.

11 Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, Xing C, Raghu G, Weissler JC, Rosenblatt RL, Shay JW, Garcia CK : Adult-onset pulmonary fi brosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci USA 2007 ; 104 : 7552-7.

12 Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, Chin KM, Torres F, Rosenblatt RL, Garcia CK : Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fi brosis. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 178 : 729-37.

13 Margaritopoulos G, Karagiannis K, Lymbouridou R, Vassalou E, Sifaki L, Tzanakis N, Siafakas N, Antoniou KM : Up-regulation of telomerase activity in collagen vascular diseases associated with pulmonary fi brosis: a bronchoalveolar lavage study. Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 181 : A2357.

14 Jourdan Le Saux C, Davy P, Brampton C, Pirot Z, Tessler R, Harley C, Allsopp R : Telomerase activator prevents the development of lung fi brosis in bleomycin mouse model. Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 181 : A1059.

15 Singh MK, Tzfati Y, Chensny LJ, Benos PV, Kaminski N : Regulation telomerase and telomere length in IPF by microRNAs. Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 181 : A2297.