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L’Encéphale,
33 :
2007, Juin, cahier 3
S 419
Les agents antipsychotiques : que dire des méta-analyses ?
B. MILLET
(1)
(1) Service Universitaire de Psychiatrie, Rennes.
La méta-analyse correspond à une analyse statistiqueà partir de la mise en commun de différents essais clini-ques permettant de quantifier « l’effet traitementcommun » ou indice d’efficacité (« effect size »). Plus lenombre de patients inclus dans une étude est important,plus le poids de cette étude au sein de la méta-analyseest grand.
Les réplications multiples de la méta-analyse permet-tent une augmentation de la puissance, de la précision desestimations et de la représentativité par rapport à la popu-lation étudiée.
La méta-analyse mesure l’effet traitement standardisé(commun), noté
θ
.
θ
est la moyenne des estimations de chaque essai, pon-dérées par l’inverse de leur variance (
σ
2
). Il s’agit demoyennes pour les variables quantitatives ou de pourcen-tages pour les variables qualitatives ;
θ
i
est l’estimation faite à partir du i-ième essai et w
i
estl’inverse de la variance
σ
2
i.Les différentes étapes d’une méta-analyse compren-
nent :– une collecte exhaustive des données connues ;– une sélection sans biais des études correspondant
à l’objectif recherché ;– une constitution de la base de données ;– une analyse statistique des données et son interpré-
tation.
PROPRIÉTÉS DE LA MÉTA-ANALYSE
Les données regroupées doivent être homogènes. Lesétudes doivent présenter des similitudes entre elles defaçon à calculer « l’effet traitement commun » :
– soit l’effet standardisé pour les variables continues,– soit les odds ratios, les risques relatifs ou les diffé-
rences de risques pour les variables qualitatives.Deux approches possibles selon l’hypothèse posée
sont envisageables :– le modèle fixe,– le modèle aléatoire utilisé lorsque les valeurs des
paramètres étudiés peuvent varier d’une étude à uneautre.
Concernant l’efficacité des traitements antipsychoti-ques, le modèle aléatoire est probablement le plus adapté.
PROBLÈMES LIÉS AUX MÉTA-ANALYSES
Les problèmes liés aux méta-analyses sont de plu-sieurs ordres :
– la petite taille des échantillons entraînant un manquede puissance ;
– l’hétérogénéité des études sélectionnées (instru-ments de mesure utilisés, paramètres d’évaluation dusuivi, modifications de la procédure expérimentale,durées des études) ;
– l’exhaustivité dans la recherche des études (sélec-tion d’études publiées ou non, positives ou non) renvoyantaux biais de publication.
Dans une méta-analyse, des conflits et compromis sur-viennent dans le choix des essais inclus. Faut-il utiliser leplus grand nombre d’études pour favoriser l’analyse del’effet standardisé ou le regroupement de données issuesd’études identiques ? Sur le plan théorique, il faudrait choi-sir des études de même « design », de même durée, uti-lisant les mêmes instruments d’évaluation. La qualité desétudes choisies devrait être similaire (articles issus dejournaux à comité de lecture, langue anglaise…). Maiscela conduirait à se priver de données intéressantes parailleurs.
θθ
= ∑∑
i i
i
w
w
B. Millet L’Encéphale, 2007 ;
33 :
419-24, cahier 3
S 420
Faut-il donc additionner des données pour augmenterle nombre d’études et la puissance de la méta-analyseou inclure des études méthodologiquement irréprocha-bles ?
MÉTA-ANALYSES COMPARANT L’EFFICACITÉ DES ANTIPSYCHOTIQUES DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRÉNIQUES ET SCHIZOAFFECTIFS
Méta-analyse de Srisurapanont et Maneeton
(6)
Douze études sont inclues dans cette méta-analyse.L’efficacité de la rispéridone, l’olanzapine et la quétiapineest comparée à celle du placebo. Les effets standardisés(indice d’efficacité) sont de : 3,28 pour la rispéridone, de1,75 pour l’olanzapine et de 1,71 pour la quétiapine parrapport au placebo. Les taux d’arrêt sont respectivement0,39, 0,55 et 0,65.
Aucune différence significative n’est retrouvée entre lestrois molécules antipsychotiques.
Méta-analyse de Geddes
et al.
(4)
Geddes
et al.
ont regroupé 52 études. L’objectif est decomparer les effets standardisés des neuroleptiques deseconde génération (SGA)
versus
les neuroleptiquesclassiques (FGA).
Les indices d’efficacité sont de :– 0,68 pour la clozapine,– 0,34 pour l’amisulpride,– 0,22 pour l’olanzapine,– 0,15 pour la rispéridone,– 0,03 (– 0,18, – 0,23) pour la quétiapine.La comparaison entre les indices des traitements
atypiques ne montre pas de différence significative lors-que l’on prend en compte la dose utilisée. Les traitementsatypiques sont supérieurs aux traitements conventionnelsen terme d’efficacité sur la réduction symptomatique.Lorsque la dose d’halopéridol utilisée est inférieure à12 mg/j, le bénéfice en faveur des atypiques est moins net
(figure 1)
.
Méta-analyse de Leucht
et al.
(5)
Leucht
et al.
ont évalué, en comparaison avec l’halopé-ridol ou le placebo, l’efficacité de l’olanzapine, de la qué-tiapine, de la rispéridone, du sertindole et de l’amisulpride.Seuls les essais randomisés contrôlés sont été pris encompte.
Toutes les molécules atypiques ont une efficacité supé-rieure à celle du placebo. La rispéridone et l’olanzapinesont supérieures à l’halopéridol en ce qui concerne l’amé-lioration des symptômes globaux et négatifs évalués parla BPRS (Schiz Res 1999)
(figures 3 et 2)
.
FIG. 1. —
Efficacité sur la réduction symptomatique : les résultats sont en faveur des molécules SGA lorsque l’on
compare à une dose quotidienne d’halopéridol > 12 mg. Taux d’arrêt : les résultats sont en faveur des molécules SGA lorsque l’on compare à une dose quotidienne d’halopéridol > 12 mg
[d’après Geddes
et al. (4)
].
FIG. 2. —
Différences entre molécules SGA et FGA sur les symptômes négatifs et exacerbations psychotiques
[d’après Leucht et al.
(5)
].
– 0,5 – 0,4 – 0,3 – 0,2 – 0,1 – 0 – 0,1
� 12 mg haloperidol
> 12 mg haloperidol
Favoursatypical
Favourshaloperidol
– 0.5 – 0.4 – 0.3 – 0.2 – 0.1 – 0 – 0.1
� 12 mg haloperidol
> 12 mg haloperidol
Favoursatypical
Favourshaloperidol
Overall symptom scoreby dose of comparatordrug in trialsof patients withschizophrenia orrelated disorders(standardised weightedmean difference and 95 % confidence intervals)
Drop out rates by dose of comparator drugin trials of patients with schizophrenia or related disorders (risk difference and 95 % confidence intervals)
– 0.6 – 0.4 – 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6
Möller et al. (23)
Wetzel et al. (24)
Puech et al. (25)
Carrière et al. (26)
Colonna et al. (27)
Amisulpride pooled : patients with acute exacerbations
Olanzapine pooled
Quetiapine pooled
Risperidone pooled
Sertindole pooled
Effect Size (r) and 95 % CL forChange in Score on Scale for the
Assessment of Negative Symptoms
Patients with acute exacerbations
Speller et al. (29)
Pichot and Boyer (30)
Saletu et al. (31)
Amisulpride pooled :patients with prendominantly
negative symptoms
Patients with persistent, predominantly negative symptoms
L’Encéphale, 2007 ;
33 :
419-24, cahier 3 Les agents antipsychotiques : que dire des méta-analyses ?
S 421
Une des limites de cette étude est l’absence de distinc-tion entre les différentes doses d’halopéridol. Les résultatsdes différentes analyses classés selon la molécule utiliséemontrent l’intérêt de l’amisulpride, de l’olanzapine, de larispéridone par rapport à la quétiapine et le sertindole surl’amélioration du score global à la BPRS.
Méta-analyse de Davis
et al.
(3)
Cette méta-analyse regroupe 124 études randomisées(publiées et non publiées) afin de comparer l’efficacité de10 molécules antipsychotiques de nouvelle générationversus les neuroleptiques conventionnels. Les résultatsmontrent une efficacité supérieure de la rispéridone, del’olanzapine, de l’amisulpride et de la clozapine par rapportaux neuroleptiques classiques. En revanche, l’effet traite-ment commun de la quétiapine, du sertindole, de la zipra-zidone, du rémoxipiride, de l’aripiprazole et de la zetopine
est comparable à celui des neuroleptiques de premièregénération
(figures 4 et 5)
.
Les résultats sont indépendants des doses de neuro-leptiques classiques utilisées. Mais les limites de cetteétude sont :
– le nombre important d’études portant sur le rémoxi-piride, antipsychotique non commercialisé ;
– l’exclusion des doses d’olanzapine inférieures à11 mg/j et de rispéridone inférieures à 4 mg/j.
« L’effect size » reste le même si l’on prend en comptela dose seuil d’halopéridol de 12 mg/jour comme compa-rateur (4). La supériorité des molécules antipsychotiquesde seconde génération est observée quellles que soientles doses quotidiennes d’halopéridol
(tableau I)
.La comparaison des « effect sizes » des molécules
antipsychotiques de seconde génération ne montre pasde différence significative
(tableau II)
.
FIG. 3. —
À gauche : les résultats colorés correspondent à des études menées avec un modèle aléatoire et en gris avec un modèle fixe [d’après Leucht
et al. (5)
].
– 0,6 – 0,4 – 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 10,90,80,70,6
Rüther and Blanke (17)
Pichot and Boyer (18)
Ziegler (19)
Klein et al. (20)
Costa Silva (21)
Delcker et al. (22)
Möller et al. (23)
Wetzel et al. (24)
Puech et al. (25)
Carrière et al. (26)
Colonna et al. (27)
Amisulpride pooled
Olanzapine pooled
Quetiapine pooled
Risperidone pooled
Sertindole pooled
Effect Size (r) and 95% CL forChange in Score on
Brief Psychiatric Rating Scale
The thin red lines represent individual studies of amisulpride. The thick colored lines represent pooled studies when effect sizes were combined according to a random-effects model. The thick gray bars are the mean effect sizes and their confidence intervals when a fixed-effects model was used.
Beasley et al. (1996a)
Beasley et al. (1996b)
Olanzapine pooled : r = 0,23 ; n = 574
Fabre (1995)
Small et al. (1997)
Borison et al. (1996)
Arvanitis et al. (1997)
Quetiapine pooled : r = 0,23 ; n = 991
Chouinard et al. (1993)
Marder and Meibach (1994)
Borison et al. (1992)¹
Risperidone pooles : r = 0,28 ; n = 686
Van Kammen et al. (1996)
Zimbroff et al. (1997)
Sertimdole pooles : r = 0,20 ; n = 649
Chouinard et al. (1993)
Marder and Meibach (1994)
Beasley et al. (1996b)
Zimbreff et al. (1997)
Arvanitis et al. (1997)
Borison et al. (1992)¹
Haloperidol pooles : r = 0,28 n = 817
r (95 % CI)
Différence des Scores BPRS : SGA/FGAO
lanzapineQ
uetiapineR
isperidoneS
ertindoleH
aloperidol
B. Millet L’Encéphale, 2007 ;
33 :
419-24, cahier 3
S 422
Classement des molécules en fonction de l’effect size (ES) : Clozapine ES 0,49 ; Amisulpride ES 0,29 ; Rispéridone ES 0,25 ; Olanzapine ES 0,21[d’après Davis
et al.
(3)].
FIG. 4. —
Comparaison des résultats avec ceux des revues Cochrane et de l’étude de Geddes
et al.
[d’après Davis
et al.
(3)].
FIG. 5. —
Trois groupes de traitement peuvent être distingués selon l’effect size : groupe 1 : clozapine ; groupe 2 : amisulpride, rispéridone, olanzapine ; groupe 3 : aripiprazole, quétiapine, rémoxipiride, sertindole, ziprazidone, zotépine. Seuls les groupes 1
et 2 montrent une supériorité par rapport à l’halopéridol quel que soit la posologie utilisée [d’après Davis
et al. (3)
].
– 1,0
0,0
1,0
Clozapine
Amisul p
ride
Rispéri
done
Olanza
pine
Zotépine
Aripipraz
ole
Sertind
ole
Quetia
pine
Ziprasidone
Remoxip
ride
Present Study Cochrame Reviews Geddes et al.¹
AntipsychotisAgent
Study, No.(n = 124) Model
EffectSize (95% CI)
Study, No.(n = 33)
EffectSize (95% CI)
Study, No.(n = 30)
EffectSize (95% CI)
Clozapine
Amisulpride
Rispéridone
Olanzapine
Placebo
ZotépineHaloparidol vs
Hydrochloride
Hydrochloride
Aripiprazole
Sertindole
Quetiapine
Ziprasidone
Remoxipride
123
31145
17
2244
127
FF
FFF
F
F
FNA
NA
NA
NA
NA
NANA
NA
NANA
R
R
00
14830
400
4
4 0,34
0,330,27
– 0,10
0,266– 0,003
0,4940,211
– 0,008– 0,069
0,2520,028
– 0,038
0,1460,60
0,09
0,40
0,660,22
0,03
0,16
– 0,06
010420
640
0
( 0,16 to 0,41)( – 0,39 to 0,38)
( 0,32 to 0,67)( 0,14 to 0,28)
( – 0,17 to 0,16)
( 0,18 to 0,33)( – 0,34 to 0,39)
( – 0,01 to 0,30)
( – 0,15 to 0,08)
( – 0,20 to 0,21)
( 0,44 to 0,76)
( 0,18 to 0,59)( 0,18 to 0,35)
( – 0,25 to 0,06)
( – 0,04 to 0,22)
( 0,14 to 0,57)
( 0,18 to 0,51)
( 0,04 to 0,28)
( 0,52 to 0,80)( 0,14 to 0,30)
( – 0,17 to 0,05)
( – 0,17 to 0,24)
Effe
ct S
ize
Abbreviation : CI. confidence interval : F, fixed-effects model : NA,not applicable : R, randorn-effects model.
– 0,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Clozapine AmisulprideRispéridoneOlanzapine
AripiprazoleQuetiapine
RemoxiprideSertindole
ZiprasidoneZotépine
Effe
ct S
ize
d
� > 12 mg> 12 mg > 12 mg12 mg �12 mg�12 mg
L’Encéphale, 2007 ;
33 :
419-24, cahier 3 Les agents antipsychotiques : que dire des méta-analyses ?
S 423
CONCLUSION
Une méta-analyse est une synthèse exhaustive, rigou-reuse, reproductible et quantifiée des données disponibles.
Pour sa réalisation, elle nécessite :– le regroupement d’un maximum d’essais avec une
stratégie de recherche clairement définie ;– le choix et la sélection des essais…– l’adaptation de la méthodologie aux essais inclus
dans la méta-analyse (modèle fixe
versus
modèle aléa-toire selon l’hypothèse posée) ;
– l’analyse de sensibilité (stabilité des résultats).
Concernant les antipsychotiques, il faut définir les butsde la méta-analyse :
– effet-traitement commun sur l’efficacité globale ousur une dimension particulière, la recherche de l’inductiond’effets extrapyramidaux, l’interruption du traitement,
– comparaison
versus
produit de référence ou pla-cebo.
TABLEAU I. —
Comparaison entre molécules de première et seconde génération.
Comparison Studies, No. Patients, No. Effect size (95 % CI) Q df P Value
Olanzapine
vs
clozapine 3 397 0,089 (– 0,34 à 0,52) 0,47 2 0,79Olanzapine
vs
rispéridone 6 1 043 0,097 (– 0,06 à 0,26) 1,60 5 0,90Rispéridone
vs
olanzapine 7 836 – 0,109 (– 0,31 à 0,01) 11,31 8 0,08Rispéridone
vs
amisulpride 2 472 – 0,102 (– 1,27 à 1,07) 0,56 1 0,46
Abbreviation : CI, confidence interval.
TABLEAU II. —
Tableau de synthèse [d’après Davis
et al. (3)
].
Data and AnalysisOur Statistical Method on
Cochrane Reviews
15-19
Data of Geddes
et al.
1
Present Data Table or Figure
No. of SGAs reviewed 5 6 10
No. of studies reviewed 29 30 124
Amisulpride, clozapine, olanzapine and risperidone are more efficacious than FGAs
Oui Oui Oui Tableau 1, figure 2Web* tableaux I-V,figure 2
Other SGAs are equally as efficacious as FGAs
Non
a
Non Non
Effect of continuous haloperidol dose Overall
No significant effect Higher dose, worse outcome
No significant effect Table IIWeb tableau IX, figure 8
Individual drugs No significant effect No significant effect No significant effect
Effect of discontinuous haloperidol dose Overall
No significant effect No significant effect
b
No significant effect Figures III et IVWeb tableaux VI et VII
Individual drugs No significant effect No significant effect No significant effect
Does haloperidol dose affect efficacy differently in different drugs (2-factor ANOVA)
No significant effectNo significant interaction effect
No significant effectNo significant interaction effect
No significant effectNo significant interaction effect
c
Tableau III
Abbreviations : ANOVA, analysis of variance ; FGA, first-generation antipsychotic ; SGA, second-generation antipsychotic.* Additional tables and figures can be accessed on our Web site (referred to as « Web » herein) : http://www.psych.uic.edu/faculty/davis/meta_analysis. Universit Illinois at Chicago, Department of Psychiatry, 2003.a. Zotapine was significantly more efficacious than FGAs in the pooled Cochrane data (P = 0,003).b. Although Geddes
et al.
assert that higher doses of hapoleridol produce less efficacy, their finding on the dichotomized haloperidol dose (
≤
12
vs
> 12 mg) ems not to be statistically significant in their figure 1 as there is considerable overlap between the 2 effect sizes. Our recalculation of theGeddes
et al.
data agr closely with data presented in their figure 1, but the high- and the low-dose haloperidol groups were not significantly differentfrom each other.c. The differential effect of FGA dose (including nonhaloperidol FGAs using haloperidol-equivalent (doses) and SGA group on efficacy was alsoexamined, and no significant interaction effect was observed. There were few studies with chlorpromazine as a comparator ; the effect of chlorpro-mazine dose could not be analyzed cause, for many drugs, only low-dose chlorpromazine was used.
B. Millet L’Encéphale, 2007 ;
33 :
419-24, cahier 3
S 424
Références
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3. DAVIS
et al.
A meta-analysis of the efficacy of second generationantipsychotics. Arch Gen Psy 2003 ; 60 (6) : 553-64.
4. GEDDES
et al.
Atypical antipsychotics in the treatment of schizo-phrenia systematic overview and meta-regression analysis. BMJ2000 ; 321 (7273) : 1371-6.
5. LEUCHT
et al.
Amisulpride an anusual « atypical » antipsychotic :a meta-nanalysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry2002 ; 159 (2) : 180-90.
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tics in the treatment of schizophrenia : a critical assessment. Schi-zophr Res 2005 ; 79 (2-3) : 145-55.
