Les différentes étapes du développement d’un médicament -

Organisation de la recherche clinique en

France

Dr Raphaël SERREAU – MD, PhD Praticien Hospitalier

Médecin Coordonnateur URCEst adjoint

Master Recherche Clinique

7 février 2012 – Hôpital Cochin

Recherche Clinique

Plan

• Les différentes étapes du développement d’un médicament en France– Les essais cliniques– La méthodologie– Les 4 phases de la recherche clinique

• L’organisation de la recherche clinique– Les études interventionnelles– Les études non interventionnelles– La vigilance - notification des EIG– La publication – clinical trial

POURQUOI LES PATIENTS GUERISSENT-ILS ?

• Effet du temps

• Bon cas

• Effet malade

• Effet médecin

• Effet placebo

• Efficacité du médicament

• Effet du temps essai contrôlé• Bon cas essai randomisé• Effet malade simple aveugle• Effet médecin double aveugle• Effet placebo versus placebo

Efficacité thérapeutique

POURQUOI GUERISSENT-ILS ?

ARIEL LAVE PLUS BLANC

• CRITERE D’INCLUSION LINGE SALE

• DEROULEMENT DE L’ESSAI LAVAGE

• EVALUATEUR COMPARATEUR DE BLANCHEUR

MARSEILLE BAT PSG 3-1

• Critère d’inclusion: joueurs de foot

• Critère d’évaluation: un but

• NSN = onze

• Modalité du suivi : 2 X 45 minutes

• Analyse en ITT : tous les buts comptent

• Règle d’arrêt : 90ème minute

• Comité d’évaluation l’arbitre

• CPP: FFF

Respecter le dogme

• CONTRÔLE (effet du temps)– Comparaison au groupe contrôle

• RANDOMISE (effet bon cas)– Respect de la randomisation (contrôle)

– Analyse en intention de traiter

– Vérifier la comparabilité des groupes

• AVEUGLE (effet malade – effet médecin)– SIMPLE (j’ai le bon) < DOUBLE (je lui donne le bon)

Méthodologie

Principes de l’essai contrôlé

�Pourquoi des essais rigoureux ?

� Pourquoi raisonner sur les groupes ?

� Que doit-on comparer ?

� Quels sont les facteurs de variabilité ?

� Comment poser la bonne question ?

� Comment raisonner statistiquement ?

Le trépied des essais cliniques

• Comparaison : groupe témoin

• Causalité : tirage au sort, double aveugle

• Signification : tests statistiques

Les étapes du développement d’un médicament en recherche clinique

• Expérimentation animale:– Détermination du risque tératogène

• Sensibilité de l’espèce, variabilité inter et intra espèces

• Stade de l’embryogenèse• Dose non toxiques – toxicité maternelle

– Études de carcinogenèses – mutagenèses • Guittin et al. Reprod. Toxicol 2000

– Expérimentation humaine: 4 phases

PHASE I

• Les toutes premières administrations àl’homme pour déterminer les dosesde tolérancesatisfaisante

• Volontaires sains• Doses faibles puis progression lente et

géométrique• Administration unique• Étude pharmacocinétique

PHASE II

• Évaluation de l’intérêt thérapeutiquedu médicament testé chez l ’animal

• IIA : sujets sains

• IIB : sujets malades– petits effectifs homogènes

– administration répétées, limitées dans le temps

PHASE III

• Évaluation de l’intérêt thérapeutiqueet de la tolérancedu médicament

• Effectifs plus grands, représentatifs des sujets à traiter

• Administration prolongée• Comparaison avec des traitements

d’efficacité démontrée.• Phases IIb- IIIa

PHASE IV

• Post AMM• Mieux connaître les effets indésirables• Mieux connaître l’intérêt thérapeutique dans les

conditions de l’AMM• Pharmacovigilance : exemple statines

(cérivastatine et rhabdomyolyse en 2001)• Utilisation des sartans et grossesse

– (AFSSAPS 2003 – Serreau et al BJOG 2005 –Prescrire mai 2007)

Éthique et aspects réglementaires

la recherche clinique n’a que 20 ans de législation !

1988 :loi Huriet – Serusclat

1994 :1ère révision loi Huriet ; loi bioéthique

2001 : directive “Recherche clinique ” (2001/20/CE …)

04-2002 :loi “droits des malades ” ;;3 amendements

recherche clinique

9-08-2004 :loi santé publique (révision de la loi Huriet)

6-08-2004 :lois bioéthique et CNIL

04-2006 :loi recherche décret application de la loi de santé publique 2004-

Depuis 05/06-06 :parution des arrêtés,circulaires,décisions,

03/2007 : recherche sur “les soins courants” (décrets d’application)

09/2009 : Loi Jardé, attente des décrets d’application, adoptée le 20/12/2010 (en attente d’un nouvel examen à l’assemblée nationale)

Définition de la recherche biomédicale chez l’homme

• Tout essai ou expérimentation et non uniquement les essais médicamenteux les actes relevant de la pratique médicale.

• Organisé ou pratiqué sur l’être humain(dont mort cérébrale) et non personnes décédées, embryon

• En vue du développement des connaissances et doncau-delà de ce qui est déjà connu

Au niveau européen,

• Harmoniser les règles au niveau des états membres

• Rendre obligatoire les BPC

• Poser le cadre juridique de l’inspection européenne

• Créer une base de données pour les recherches et pour la vigilance

En France, • Définition des champs de la recherche (non-

Interventionnelles, soins courants, recherches qui entrent dans le cadre de la loi Huriet Sérusclat modifiée)

• Mise en adéquation des responsabilités du Promoteur avec les actions à mener

• Simplification des tâches pour l’investigateur• Élargissement des responsabilités des CPP• Autorisation Afssaps• L'Afssaps publie un répertoire des recherches

autorisées d’accès public via Internet

Définitions

• Recherches non interventionnelles: actes pratiqués et produits utilisés de manière habituelle sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillancedéf. décret : stratégie médicale non fixée par avance dans un protocole et qui relève de la pratique courante

• Recherches interventionnelles :

- Soins courants : actes et produits utilisés de manière habituelle + modalités particulières de surveillance prévues par un protocole

- Recherche biomédicale : Loi huriet Sérusclat modifiée (protocole et modalité d’info au CPP)

Les Bonnes Pratiques cliniques (BPC) obligatoire depuis novembre 2006

(décision du 24 novembre 2006)

PRINCIPES DE LA REFORME• L’appréciation du rapport bénéfices - risquespar les

Comités remplace la spécificité BID / SBID.

• Le régime d’autorisation par l’autorité compétente remplace la déclaration d’intention.

• Le renforcement du rôle des Comités de Protection des Personnes : avis obligatoirement favorable.

• Les règles de consentement et de participation des personnes vulnérablessont adaptées.

RechercheBiomédicale (RBM)

Ce qui change pour le Promoteur

Recherche en soins courants • La recherche portant sur le soin courantest définie par la loi comme des

recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, mais pouvant porter sur les dispositifs médicaux.

• Il s’agit de recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle.

• L’autorisation de l’autorité compétente (Afssaps) n’est pas nécessaire et seul le CPP est sollicité. Un avis favorable est nécessaire pour débuter l’étude.

• Le patient doit être informé, son consentement n’est pas obligatoire, mais il a la possibilité de s’opposer à sa participation à l’étude.

• Autorisation de la CNIL

QUE NOTIFIER ? ET QUAND ?• Un événement indésirable :

– Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale,qu’elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

• Un événement indésirable grave :– décès– mise en jeu du pronostic vital– hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation– incapacité ou handicap importants ou durables– anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée

+ tout événement indésirable jugé comme « médicalement significatif »

• Déclaration immédiatede tous les événements indésirables graves– Sauf ceux recensés dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification

immédiate

• Cas particuliers à adapter en fonction de l’essai : déclaration des grossesses, déclaration des erreurs médicamenteuses, essai en double insu…

COMMENT NOTIFIER ? ET A QUI ?• 4 éléments doivent figurer a minima dans 1 déclaration :

– 1 notificateur– 1 patient identifiable par 1 n°°°° (+ date d’inclusion, date de randomisation,

bras)– 1 événement indésirable grave (EIG)– 1 médicament expérimental ou une préparation de thérapie cellulaire ou un

dispositif médical ou tout autre élément expérimental (à adapter en fonction de la recherche)

• Obligations :– d’évaluer la gravité et le lien de causalité– de renseigner la partie EI/EIG du cahier d’observation– de suivre l’EIG jusqu’à sa résolution et de transmettre au promoteur le ou

les rapport(s) de suivi [follow-up] nécessaires

• Notification à :noms du Chef de projet du DRCD et de son Assistant

POURQUOI NOTIFIER ?• Obligation réglementaire

• Connaissances limitées sur l’élément expérimental– Nouvelle AMM, nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population

traitée…���� Importance de la notification pour le recueil des éventuels effets indésirables

graves INATTENDUS

• Données exhaustives nécessaires pour le bon suivi de la recherche – Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves attendus– Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant– Informer le Comité de surveillance indépendant – ���� Importance de la notification pour le suivi des effets indésirables graves

ATTENDUS

• Les informations issues des notifications d’EIG peuvent conduire à :– Une modification de la conduite de l’essai,– Ou des modifications du protocole,– Voire même à un arrêt prématuré de l’essai…

INVESTIGATEURS

FAX

PÔLE VIGILANCE

Autorités compétentes

ARC

REFERENT PROJETDu DRCD

FAX

Visite de monitoring

CIRCUIT DE NOTIFICATION DES EIG

Clinical Trial

Objectifs

• ClinicalTrials.gov est un registre électronique des études interventionnelles aux US et dans le monde entier.

• ClinicalTrials.gov apportent les informations suivantes : qui organise la recherche, dans quelles centres, les coordonnées du promoteur.

• Ces informations sont vérifiées par le promoteur et contrôlées par la FDA

Importance de Clinical Trial (CT)

• 50.629 c’est le nombre d’essai déclarés à CT

• 50 pays• 153 pays consultent 20 millions de

pages web du site par an• 34000 visites par jour

Map of All Studies in ClinicalTrials.gov

The International Committee of Medical Journal Editors (ICJME)• Groupe de « Vancouver » exige que toute publication d’un

essai clinique soit déclaré à un RP, avant la 1ère inclusion de patient

• Auparavant que les essais comparatifs, OMS recommandent tous les essais interventionnels (07/07)

• Permettre d’homogénéiser les règles de publication

• Une étude interventionnelle ne pourra pas être publiée si il n’y a pas eu de déclaration préalable su CT

• Tous investigateur peut déclarer son étude même observationnelle si il le souhaite

Loi « Jardé »

• proposition de loi votée par l’Assemblée Nationale et transmise au sénat le 22 janvier 2009• texte modifié par le sénat le 16 novembre 2009 et transmis à l’Assemblée Nationale le 17

novembre 2009• Adoptée le 20 décembre 2010

~ 2 catégories de recherche : interventionnelle / non interventionnelle~ Promoteur~ Personnes participantes :

interventionnelle – consentement non interventionnelle – non oppositionnon affiliée à un régime sociale sous certaines conditions

~ Recherche biomédicale = recherche impliquant la personne humaine

• La proposition de loi « Jardé » est supprimée du texte de la commission mixte paritaire.• Nous notons que le titre relatif aux recherches impliquant la personne humaine (proposition de loi « Jardé ») a été

supprimé alors qu’il avait été introduit par le Sénat en 1re et 2e lecture.

L’actualité en recherche clinique

Liens utiles• DIRC Ile de France : http://rechercheclinique.aphp.fr/

• Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) : www.afssaps.sante.fr

• Dispositions législatives et réglementaires française : www.legifrance.gouv.fr

• Site du ministère de la santé : www.sante.gouv.fr

• Site sur la recherche biomédicale : www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr

• European Medicine Agency (EMEA): www.emea.eu.int

• Règles gouvernant les produits pharmaceutiques dans l’union européenne : http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/index.htm