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L’Encéphale, 2006 ;

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36-9, cahier 2

Les dysrégulations cortico-sous-corticales : syndromes « hypolimbiques »

M. BENOIT

(1)

, F. ASKENAZY

(2)

, Ph. ROBERT

(3)

(1) Praticien Hospitalier, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, Hôpital Pasteur, Nice (benoit.m@chu-nice.fr).(2) Praticien Hospitalier, Fondation Lenval, Nice.(3) Professeur de Psychiatrie, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, Hôpital Pasteur, Nice.

INTRODUCTION

La complexité du système limbique et de ses nombreu-ses interrelations avec les autres structures corticales etsous-corticales ne permet pas facilement d’isoler des syn-dromes très spécifiques. Les modèles lésionnels ont long-temps été les seuls opérants pour démontrer le rôle descircuits cortico-sous-cortico-limbiques dans la régulationdes émotions, de l’action volontaire et de la motivation.Les descriptions du syndrome de Kluver-Bucy, dumutisme akinétique, du syndrome athymhormique ontpermis d’établir des liens pertinents entre lésion limbiquefocalisée et syndrome spécifique.

Les déficits de la boucle limbique se manifestent sou-vent par des réductions de motivation, de l’intégration desémotions avec l’action, de la valence affective des cogni-tions. Diverses affections neuropsychiatriques (dépres-sion, schizophrénie négative, démence sous-corticale,maladie d’Alzheimer), connues pour altérer le fonctionne-ment de certains circuits cortico-limbiques, favorisent dessyndromes négatifs sémiologiquement proches qui ontreçu des appellations variables selon les auteurs :athymhormie, apathie, émoussement ou abrasement desaffects, aboulie, perte d’auto-activation psychique…S’agissant le plus souvent d’atteintes fonctionnelles diffu-ses, des associations sémiologiques sont de règle, ne per-mettant pas facilement d’isoler strictement une sympto-matologie « sous-corticale ». Les techniques d’imageriecérébrale fonctionnelle ont néanmoins permis d’établirdes liens entre la présence de ces différents syndromeset un dysfonctionnement sous-cortical directement ou parses conséquences corticales (cortex orbito-frontal et cin-gulaire notamment). Cette méthode exploratoire estd’avantage en accord avec les théories des réseaux neu-ronaux (11).

En fonction du niveau préférentiel de l’atteinte de cescircuits cortico-limbiques, on peut observer des tableauxcliniques plus ou moins spécifiques

(tableau I)

. Les trou-bles cliniques concernent des domaines liés : humeur,cognition, comportement spontané ou dirigé vers un but,mémoire épisodique et affective.

DÉPRESSION ET ATTEINTE DU SYSTÈME LIMBIQUE

C’est en premier lieu des tableaux dépressifs primairesqui ont été associés à des dysfonctionnements limbiques.L’imagerie cérébrale fonctionnelle par tomographie parémission de positons montre que des états dépressifs,sans cause organique retrouvée, s’accompagnent de défi-cits métaboliques dans les aires corticales préfrontales,surtout à gauche, dans les cortex paralimbiques (cingu-laire antérieur, orbitofrontal, temporal antérieur), dans lenoyau caudé, dans le complexe amygdalo-hippocampi-que (6, 20). Ces déficits pourraient refléter un dysfonc-tionnement au niveau d’un circuit cortico-striato-pallido-thalamo-limbique (19). Un modèle basé sur l’effet dustress associé à la dépression primaire suggère que desétats dépressifs sévères ou chroniques peuvent induiredes atrophies localisées au sein de ce circuit (21). L’effetneurotoxique de la sécrétion de glucocorticoïdes, une pro-duction réduite de BDNF

(brain-derived growth factor)

etune perte de plasticité neuronale sont des hypothèsesavancées pour expliquer ces atteintes.

Inversement, des lésions vasculaires focales ou diffu-ses sous-corticales sont des facteurs étiologiques dedépressions secondaires. Les accidents vasculaires céré-braux (AVC) sont compliqués d’états dépressifs précocesdans environ la moitié des cas. Il s’agit plus souventd’infarctus cérébraux affectant les circuits non moteurs

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fronto-sous-corticaux et limbiques (13, 20). La Cardiovas-cular Health Study a retrouvé comme facteur de risque dedépression post-AVC le nombre de lésions de petite tailledans les noyaux de la base (22). Ces états s’accompa-gnent fréquemment d’apathie, de ralentissement psycho-moteur, et de troubles cognitifs exécutifs.

Pour rendre compte de liens spécifiques entre atteintecérébro-vasculaire et dépression, Alexopoulos

et al.

ontproposé le concept de dépression vasculaire (2). Il s’agitd’états d’apparition tardive chez des patients avec des fac-teurs de risque vasculaire, caractérisé par des déficitsexécutifs (perte d’initiative/persévérations), une faibleidéation dépressive, un faible insight, un ralentissementmoteur, une forte prévalence de signes somatiques ouneurovégétatifs. Un faible niveau éducatif et des antécé-dents personnels de dépression seraient des facteurs derisque additionnels. Une diversité de lésions favorisantces syndromes a été retrouvée : AVC préfrontaux, desnoyaux caudés ou du thalamus, maladie de Binswanger,leucoaraiose ou infarctus de la substance blanche. Sur leplan neurochimique, plusieurs hypothèses complémen-taires sont mises en avant : atteinte directe des projectionsglutamatergiques fronto-striatales, perte de régulation parvoies ascendantes sérotoninergiques ou par les interneu-

rones GABA, perte de régulation par le cortex orbitofrontalsur les noyaux sérotoninergiques du raphé dorsal (1, 2).

TROUBLE DE LA MOTIVATION ET DE L’ACTION VOLONTAIRE : L’APATHIE

Les liaisons anatomiques que les structures limbiqueset sous-corticales établissent entre elles suggèrent queles processus émotionnels et motivationnels sont desser-vis par des structures sous-corticales appartenant à la foisau système limbique, aux circuits préfrontaux et au gyruscingulaire (5). On considère que l’évolution phylogénéti-que a conduit à une organisation du système limbique endeux divisions paralimbiques reliées au niveau du cortexcingulaire

(tableau II)

. Cette structuration permet decomprendre que le système limbique est à la fois impliquéau niveau des processus cognitifs et émotionnels del’action.

Ce sont d’abord les troubles observés après lésion del’amygdale qui ont étayé ces hypothèses. Le syndrome deKlüver-Bucy, observé chez l’animal ayant eu une lobec-tomie temporale intéressant l’amygdale, a un équivalentatténué observé chez l’homme après résection bitempo-

TABLEAU I. —

Dysfonctionnements attribuables à atteintes des circuits fronto-sous-cortico-limbiques(d’après Cummings

et al.,

1997).

Circuit Fonctions Troubles observés

Préfrontal dorsolatéral

Fonctions exécutives – Métacognition Déficit des stratégies de recherche, d’organisation, de planificationTroubles de l’attention soutenue

Dépendance de l’environnement pour agir (comportements d’utilisation)Persévérations

Affectivité – Comportement Dépression, anxiétéPerte d’insight, auto-négligenceApathie, inertie ou irritabilité

Orbito-frontal latéral

Personnalité Familiarité, perte du sens social,Désinhibition, impulsivité, irritabilité

Cognition Distractibilité, troubles de l’attention

Humeur Euphorie, labilité émotionnelle

Cingulaire antérieur Comportement et affectivité Apathie, mutisme akinétiqueManque de motivationIndifférence aux stimuli douloureux

Noyaux gris centraux/sous-cortex

Motricité Akinésie, rigiditéMouvements involontaires (tremblements, dystonies, dyskinésies)

Comportement et cognition Manque de motivationRalentissement psychomoteurÉvolution démentielle progressive

Système limbique

Comportement et cognition ApathieTroubles mnésiques (hippocampe)Syndrome de Klüver-Bucy

Humeur DépressionAnxiété

M. Benoit

et al.

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rale ou infection herpétique. Il associe des comportementsà type d’hyperoralité avec hyperphagie (chez le primate,on décrit de plus une activité sexuelle effrénée et uneagnosie visuelle), une profonde apathie avec indifférenceémotionnelle.

Le cortex cingulaire antérieur, structure intégrative dusystème limbique, joue un rôle majeur dans les compor-tements motivés et dans l’initiation de l’action. Les liensque cette structure établit avec le système limbique anté-rieur (notamment l’amygdale) suggèrent qu’un de sesrôles essentiels est de déterminer les informations moti-vationnelles des stimuli internes et externes. Devinsky etcol., s’appuyant sur l’organisation des connexions du cor-tex cingulaire postulent que les déficits observés sont dif-férents selon la portion intéressée (10). Les atteintes anté-rieures sous-calleuses (aires de Brodmann 24a et 25)induisent un état de placidité affective, les atteintes de lapartie adjacente au genou du corps calleux (aires 24a et24b) se traduisant d’avantage par un déficit de sélectiondes réponses comportementales. Enfin, une atteintesupra-calleuse plus postérieure (aire 24c) peut se traduiresur un plan moteur par un déficit de l’exécution spontanéedes mouvements (16).

Les études cliniques et neuropsychologiques depatients présentant des pathologies neurodégénérativeset vasculaires diffuses ont considérablement aidé à lacompréhension des troubles de la motivation d’origine lim-bique. Un syndrome apathique est très fréquent dans cespathologies. On le définit habituellement par un manquede motivation au regard du niveau antérieur de fonction-nement du patient, de son âge et de sa culture, attestépar trois sous-syndromes (15) :

– une diminution des comportements dirigés vers unbut : manque de productivité, de volonté, d’initiative et depersévérance, une plus grande dépendance d’autrui pourorganiser une activité ;

– un déficit des cognitions accompagnant les actionsdirigées : manque d’intérêt pour avoir de nouvelles expé-

riences, manque d’implication au sujet de sa santé per-sonnelle ou de son environnement. Il s’y associe un déficitde l’importance ou de la valeur attribuée à des domainesorientés vers un but, tels que les relations sociales, lesloisirs, la productivité, l’initiative, la persévérance, lacuriosité ;

– un déficit des émotions accompagnant les compor-tements dirigés : absence de modulation affective desactions, manque de réponses émotionnelles à des évé-nements positifs ou négatifs.

L’apathie fait partie d’un ensemble de syndromes défi-citaires impliquant au moins en partie des structureslimbiques : akinésie, aboulie, athymhormie, perte d’auto-activation psychique, symptomatologie négative de laschizophrénie. Tous ces syndromes ont de nombreuxsignes affectifs et comportementaux communs et ne sontpas toujours faciles à différencier. La distinction la pluspertinente à faire est avec la dépression, qui peut partageravec l’apathie la perte d’intérêt, un manque d’élan vital,un ralentissement psychomoteur, un certain degré d’ano-sognosie. Néanmoins, l’observation d’une démotivation,d’un défaut d’initiative et de persévérance, un émousse-ment des affects, une tendance plus marquée au retraitsocial sans humeur dépressive fait d’avantage évoquer untrouble apathique. La mesure de ces syndromes dansdiverses pathologies neurodégénératives ou neurovascu-laires démontre que l’apathie et la dépression ont des pré-valences très différentes, suggérant une indépendancesyndromique (14).

Les études d’imagerie cérébrale fonctionnelle confir-ment l’hypothèse d’un lien entre apathie et déficit limbique.Une première étude dans la maladie d’Alzheimer montraitune corrélation entre le score d’apathie au NPI et une dimi-nution de la perfusion cingulaire antérieure et, de façonplus inconstante, au niveau orbitofrontal, dorsolatéral ettemporal antérieur (7). Sur une population similaire, notreéquipe a retrouvé une diminution de la perfusion du cortexcingulaire antérieur proportionnelle au degré d’apathie (3).La comparaison de patients apathiques ayant une maladied’Alzheimer à des patients non apathiques et la compa-raison de ces deux groupes à des témoins a permis deconfirmer ces données (4, 18).

HYPOTHÈSES

Le système limbique joue un rôle d’interface entre l’acti-vité mentale spontanée, l’action dirigée vers un but et lesémotions associées. L’atteinte de la boucle limbique estde nature à entraîner une dissociation entre les circuitscognitifs générant l’activité mentale spontanée et les cir-cuits moteurs effecteurs de l’action volontaire (12).

Les substrats neurochimiques de ces liens entre dys-fonctionnement cortico-limbique et trouble de l’humeur et/ou de la motivation ne sont pas univoques. Dans le modèlede la maladie d’Alzheimer, le processus dégénératif estmultifocal et induit des dysfonctions des circuits sous-cor-tico-frontaux, soit directement, soit par déconnexion decertaines voies monoaminergiques, qui conduisent à une

TABLEAU II. —

Les deux divisions paralimbiques [d’après

(17)

].

Divisionorbito-frontale

Division hippocampique

Type d’évolution Paléocorticale Archicorticale

Structures AmygdaleParahippocampe antérieurInsulaPôle temporalC. cingulaire infra-calleux

Parahippocampe postérieurRétro-spléniumC. cingulaire supra-calleuxC. cingulaire posté-rieur

Fonctions Processus implicitesIntégration viscéraleConscience socialeHumeur

Processus explicitesEffecteur squeletto-moteurSystème attentionnelMotivationAnalyse visuo spatiale

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diminution de la production et du turn-over desmonoamines : dopamine, sérotonine, noradrénaline,acétylcholine (8). Il est connu que les transmissionssérotoninergiques et noradrénergiques sont particuliè-rement impliquées dans la physiopathologie de la dépres-sion.

Les voies dopaminergiques seraient d’avantage impli-quées dans les syndromes apathiques et des syndromesnégatifs associés. Le rôle de la transmission dopaminer-gique est en effet bien établi dans les mécanismes de ren-forcement/extinction et de valence affective des compor-tements. Il y a là une voie de recherche intéressante quiest l’étude de l’implication de la dopamine dans les méca-nismes des troubles de la motivation chez le sujet âgédétérioré et qui a débouché sur l’usage expérimentald’agonistes dopaminergiques directs ou indirects (méthyl-phénidate, amantadine, bupropion). La mauvaise tolé-rance de ces médicaments en limite aujourd’hui l’usageà leurs indications officielles.

La transmission cholinergique a été également très étu-diée, à propos des traitements des troubles cognitifs dela maladie d’Alzheimer : beaucoup d’études démontrentque les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, s’ils n’amé-liorent pas toujours de façon significative les performan-ces cognitives, améliorent considérablement les troublesdu comportement et en particulier l’apathie (9). Quant àl’action sur la sérotonine telle qu’elle est réalisée par lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les antidé-presseurs sérotoninergiques, il y a là aussi des argumentspour penser qu’ils sont efficaces, au moins partiellement,sur certaines composantes du trouble de la motivation.

CONCLUSION

La définition d’une clinique des atteintes du systèmelimbique, longtemps envisagée par l’approche neurologi-que lésionnelle classique, a été facilitée par l’apport desétudes d’imagerie cérébrale fonctionnelle. Cette cliniquehétérogène concerne l’humeur, et plus spécifiquement lescomposantes cognitives, affectives et motrices des com-portements dirigés vers un but. La complexité des inter-relations des circuits limbiques avec les circuits cognitifsfronto-sous-corticaux conduit à une riche réflexion sur ladélimitation des syndromes déficitaires limbiques et surla terminologie utilisée. Il en est de même pour l’approchethérapeutique de ces déficits qui est de fait non codifiéemais ouvre des perspectives de recherche très larges.

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