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Axe hypothalamo-hypohyso-cortico-surrénalien

Dr A BOUCHEZ-BUVRY

MCU-PH

PARIS XIII

Hormone : définition

• Sécrétée par un tissu spécialisé– Glande endocrine

– Très faible concentration (nanomole)

• Libérée et transportée par le sang– Action à distance (≈ paracrine : E2, Pg, AII)

• Cellule cible– Récepteurs (membranaires ou intracellulaires)

• Action spécifique

Nature chimique des hormones

Hydrophiles• Stockage dans granules• Forme libre (½ vie

courte f)• Transport actif• R membranaire et 2nd

messager• Réponse rapide et courte• Protéine ou aminoacide

Lipophiles• Non stockées• Protéine de transport

(1/2 vie longue)• Traverse les membranes• R intracellulaire, agit sur

ADN• Réponse lente et durable• Stéroïdes ou rétinoïdes

– cortico, thyr, sex, VitD

2

Libération des hormones

• Selon la nature chimique– Exocytose (hydrophiles)– Diffusion simple (lipophiles)

• Forme inactive – transformation périphérique

• T4→T3, Testo → dihydrotesto, VitD → OHx2 (foie et rein)

• Rythme– Ultradien (min ou h)– Circadien (24h)– Infradien (mois ou années)

Transport des hormones

• Selon la nature chimique– Hydrophiles → libres

– Lipophiles → liées à une protéine

• ½ vie

• Protéines de transport– Ubiquitaire : albumine

• Forte concentration, faible affinité, insuff hépatique

– Spécifique : TBG, TeBG, …• Faible concentration, forte affinité

Récepteurs membranaires liés à une protéine G

Récepteur Liaison Hormone-Récepteur

Protéine GActivation protéine G

Gs, Gi, Gq

Sous-unités catalytiques

Activation/inhibition

adénylcyclase

Activation

Phospholipase C

↓/↑ AMPc ↑ IP3, DAGSecond messager

3

Récepteurs membranaires

Récepteurs à un domaine

• Monomères ou dimères (=2 domaines)

• A activité enzymatique intrinsèque– IGF-1, EGF

– Activité tyrosine-kinase intracytosolique

• Sans activité enzymatique intrinsèque� GH, PRL, IGF-2

� Modification conformationnelle

� Activation tyrosine-kinases cellulaires

Récepteurs nucléaires : H stéroïdesProtéine de liaison sérique

Hormone libre

Membrane cytoplasmique

Membrane nucléaire

Diffusion

R

R

R

R

R

ARN polymérase

Transcription

ARN mature

RibosomeProtéine

Modification post traductionnelle

Localisation de l’hypothalamuset de

l’hypophyse

4

Mise en évidence de l’hypothalamus

• Mise en évidence– Section des neurones hypothalamo-

hypophysaires

– Involution• Des cellules hypophysaires sauf celles à PRL

• Incomplète des glandes périphériques– autonomie hypophysaire

Mise en évidence de l’hypothalamus

• Releasing factors– CRF (corticolibérine)

– TRF (thyréolibérine)

– LH-RH ou GnRH (gonadolibérine)

– SRIF et SRF (somatostatine et somatocrinine)

– PIF (prolactin inhibiting factor)

Sexe de l’hypothalamus

• Période critique– 3ème mois postnatal

• Fréquence de pulsatilité de LH-RH– Pas de testostérone : cyclique

– Testostérone : continue

5

Mise en évidence de l’hypophyse

• Pathologies– Gigantisme, nanisme harmonieux, acromégalie,

tumeurs

• Hypohysectomie

• Injection de broyat d’hypophyse

Mise en évidence de l’axe HH

• Stimulation de l’hypothalamus– ↑ sécrétions hypophysaires

• Lésions de l’éminence médiane– ↓ sécrétions hypophysaires sauf PRL

• Ablation de l’hypophyse puis réimplantation– in situ

vascularisation porte– à distance

Axe HH : hypophyse antérieure

• Système vasculaire porte hypothalamo-hypophysaire

• Système vasculaire porte court entre l’hypophyse antérieure et postérieure

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Axe HH : hypophyse postérieure

• Corps neurones dans hypothalamus– synthèse

• Terminaisons nerveuses dans l’hypophyse postérieure– Libération

• Un type de neurone = un type d’hormone

Sécrétion endocrinienneCORTEX

Neurones activateurs Neurones inhibiteurs

HYPOTHALAMUS« Releasing factors »Facteurs de libération

HYPOPHYSEHormone stimulante

GLANDE PERIPHERIQUEHormone spécifique

Cellule cibleSubstance x=grandeur régulée

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

����

����

����

����

Axe hypothalamo-hypophysaire

7

Hormones hypophysaires

Lobe antérieur– ACTH → cortico-

surrénale– GH– Hormones

glycoprotéiques• TSH → thyroïde• FSH, LH →

ovaires/testicules

– Prolactine (PRL)• → sein

• Lobe postérieur– Ocytocine

• Utérus, sein, comportement

– ADH• Cf cours

« compartiments liquidiens » et « rein »

La corticosurrénale

Hormones surrénaliennesCholestérol

Prégnénolone

17OH-Progestérone

Progestérone 17OH-Prégnénolone

Minéralocorticoïdes

(Aldostérone)

Glucocorticoïdes

(Cortisol)

Androgènes

(DHEA)

8

Fonction des H surrénaliennes

MédullosurrénaleSNA/Hormone

A,NA

Rein

Maintient de PAEchanges Na+/K+

MinéralocorticoïdesAldostérone

Puberté : initiation

Pilosité pubienne et axillaire

AndrogènesDHEA, DHEAs

Métabolisme

Effets non métaboliques

CorticoïdesCortisol

Corticosurrénale

Surrénale

Fonctions métaboliques des corticoïdes

• Glucides : diabète surrénalien– ↑ néogluc hépatique

– ↓ utilisation cell Gluc

– ↑ [Gluc]sang

• Lipides– ↑ mobilisation lipides

du tissu adipeux

– ↑ [AG libres]sang

• Protides–↓ entrée aa dans cell

–↓ util cell aa (sauf foie)

–↑ [aa]sang

Fonctions métaboliques des corticoïdes

• Métabolisme hydro-électrolytique– A faible dose

• ↑ FG et natriurèse

– A forte dose : maintien du volume liquidien• Effet minéralocorticoïde et antidiurétique

9

Fonctions métaboliques des corticoïdes

• Action sur le métabolisme du Ca++

– Antagoniste de Vit D• ↓ absorption intestinale du Ca ++

– ↑ CaUrie par ↓ réabsorption tubulaire du Ca ++

• Action sur la croissance osseuse chez enfant• Action directe sur les cartilages de conjugaison ⇒

ralentissement de croissance

Fonctions non métaboliques des corticoïdes

• Restauration des récepteurs membranaires• Effets cardiovasculaires

– Potentialisation de la V/C cathécholaminergique– Rétention hydrosodée et ↑de PA

• Effets généraux– Anti-inflammatoire– Immunosuppresseur– Anti-stress et euphorisant– ↓ réponse à la TSH et à la LHRH

Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes

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Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes

CS-R (monomère) : arrêt de synthèse des cytokines pro inflammatoires (AP-1, NFK-B)CS-R (dimère) :

suppression de l’expression de gènes pro-inflammatoires ( HDAC2)

instabilité de l’ARNm(NFB inhibiteur, MAP kinase ou phosphatases)CS ↑ taux de ribonucléases cellulaires et de protéines de déstabilisation du mRNA ⇒ ↓ taux de mRNA

Fonctions non métaboliques des corticoïdes

• Restauration des récepteurs membranaires• Effets cardiovasculaires

– Potentialisation de la V/C cathécholaminergique– Rétention hydrosodée et ↑de PA

• Effets généraux– Anti-inflammatoire– Immunosuppresseur– Anti-stress et euphorisant– ↓ réponse à la TSH et à la LHRH

Contrôle hypophysaire : l’ACTH

ACTHγMSHPré-POMC

POMC (241aa)

Lobe antérieur

Lobe intermédiaire

αMSH CLIP

ACTH

ACTHEndorph

EndorphβMSH

βMSH

γMSH

γMSH

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Contrôle hypophysaire : l’ACTH

• Effet trophique sur les surrénales– Sécrétion corticoïdes +++

• Androgènes <, minéralo-corticoïdes <<<

• Effet mélanotrope

• Fixation à un R membranaire

• AMPc = 2nd messager

Contrôle central de la fonction corticotrope

• CRF hypothalamique– Mise en évidence

• Stimulation hypothalamique ⇒ sécrétion ACTH• Section tige hypophysaire ⇒ atrophie des surrénales• Régénération du système porte ⇒ surrénales N

– Nature• Peptide de 41 aa• Colocalisé : VIP/PHI, Ocytocine, enképhalines

– Fonction• Contrôle ACTH et POMC• R membranaires, AMPc

Contrôle central de la fonction corticotrope

• Vasopressine– ⊕ sécrétion ACTH induite par le CRF

• Catécholamines– ⊕ sécrétion ACTH (αR)

• ⊕ : AngII, VIP, CGRP, CCK, NPY• Ocytocine

– � sécrétion ACTH induite par le CRF• � : ANF, SP, GABA, opiacés

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CORTEXNeurones activateurs Neurones inhibiteurs

HYPOTHALAMUS

CRF

HYPOPHYSEACTH

CORTICOSURRÉNALEMinéralo Cortisol Androgènes

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕����

����

����

↑↑

�

�

�

Contrôle périphérique de la fonction corticotrope

Contrôle périphérique de la fonction corticotrope

Rétrocontrôle périphérique

• Rapide– Quelques minutes– f (dose injectée)– Sécrétion ACTH et CRF– Suivie d’une phase de silence

• Intermédiaire– 2 à 3 h après injections– f (dose cumulée)– Sécrétion et synthèse du CRF

• Lent– 18 à 20 h après injection– Élévation continue et durable des

corticoïdes– Synthèse de ARNm de la POMC

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Rétrocontrôle périphérique

• Cortisol et corticostérone exclusivement– PAS DE RETROCONTROLE PAR LES

AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++

• Sevrage– Dérivés hydrogénés

Hormones surrénaliennesCholestérol

Prégnénolone

17OH-Progestérone

Progestérone 17OH-Prégnénolone

Minéralocorticoïdes

(Aldostérone)

Glucocorticoïdes

(Cortisol)

Androgènes

(DHEA)

⊗⊗⊗⊗↑↑↑

⊗⊗⊗⊗

Sécrétion endocrinienne : bloc enzymatique

CORTEXNeurones activateurs Neurones inhibiteurs

HYPOTHALAMUS

CRF

HYPOPHYSEACTH

CORTICOSURRÉNALEMinéralo Cortisol Androgènes

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕����

����

����

⊗⊗⊗⊗

⊗⊗⊗⊗

⊗⊗⊗⊗ ↑↑↑↑↑↑↑↑

↑↑↑↑↑↑↑↑

↑↑↑↑↑↑↑↑Hirsutisme

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Sécrétion lors du traitement par un corticoïde

CORTEXNeurones activateurs Neurones inhibiteurs

HYPOPHYSEACTH

CORTICOSURRÉNALEMinéralo Cortisol Androgènes

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕����

����

����

↑↑ exogène

HYPOTHALAMUS

CRF�

�

�

Sécrétion à l’arrêt du traitement par un corticoïde

CORTEXNeurones activateurs Neurones inhibiteurs

HYPOTHALAMUS

CRF

HYPOPHYSEACTH

CORTICOSURRÉNALEMinéralo Cortisol Androgènes

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕

⊕⊕⊕⊕����

����

����

ISA → �

�

�

�

Rétrocontrôle périphérique

• Cortisol et corticostérone exclusivement– PAS DE RETROCONTROLE PAR LES

AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++

• Sevrage– Dérivés hydrogénés

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Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale

• Dosages– Plasmatiques : cycle nycthéméral

• Cortisol• ACTH

– Urinaires : urines de 24h• Cortisol• Dérivés 17 OH

• Test de stimulation• Tests de freination

Cycle nycthéméral du cortisol et de l’ACTH

Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale

• Dosages• Test de stimulation

– Synacthène immédiat• Dosage du cortisol à 0, 30, 60 min après injection

– Syancthène retard• 1 IM pendant 3 jours• Dosages à J0, J1, J2, J3 et J4• Cortisol et ACTH

– Test au CRF• Dosage de ACTH

• Tests de freination

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Exploration fonctionnelle de la surrénale

Test à l’ACTH

(Synacthène IV)Test au CRF

Temps (min)0 6030

30

20

10

0

Cor

tisol

(µ

g/dl

)

•

••

•

•

•

Temps (min)0 6030

30

20

10

0

Cor

tisol

(µ

g/dl

)

90 120

AC

TH

(pg

/ml)60

40

20

•

•• •

•

♦

♦

♦♦

♦

Nx

I S

Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale

• Dosages

• Test de stimulation

• Tests de freination– Métopyrone

• Bloque la 11βOHase

• ⇒ ↓ cortisol, ↑ ACTH, ↑ androgènes(composés S)

Exploration fonctionnelle de la surrénale

Test à la métopyrone

(bloque 11βOHase)

Temps (min)0

Cor

tisol

(µ

g/dl

)

AC

TH

(pg

/ml)

•

•

••♦

♦

♦♦

Nl

Test à la métopyrone

(bloque 11βOHase)

Temps (min)0

AC

TH

(pg

/ml)

♦

♦

♦♦

• •• •

IS basse

Cor

tisol

Com

posé

sS

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Exploration fonctionnelle de la surrénale

Test à la métopyrone

(bloque 11βOHase)

Temps (min)0

Cor

tisol

(µ

g/dl

)

AC

TH

(pg

/ml)

•

•

••♦

♦

♦♦

Cor

tisol

Com

posé

sS

Test à la métopyrone

(bloque 11βOHase)

Temps (min)0

AC

TH

(pg

/ml)

♦♦

♦ ♦

IS haute

• • • •

Cortisol

DHEAs

Exploration fonctionnelle de la surrénale

Hypothalamus

Hypophyse

Corticosurrénale

CRF

ACTH

Test au CRF : dosage ACTH et cortisol

Test d’hypoglycémie provoquée

ACTH et cortisol : cycle nycthéméral

Test à la métopyrone

Cortisol des 24h et DHEAs plasm

Test au synacthène

Insuffisance surrénale

Basse

• Cortisol ↓, ACTH ↑

↓Cortisol plasmatique ↓ Cortisol urinaire

Test au synacthène immédiat : pas d’ ↑ cortisol

Test au synacthène retard

Haute

• Cortisol↑, ACTH ↓

Test à la métopyrone

Basse

• S →, ACTH ↑

Test au CRF

Haute

• S →, ACTH →

ACTH ⊕

Hypothalamique

ACTH �

Hypophyse

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Corticosurrénale et sevrage de traitement aux corticoïdes

Dosage du cortisol et de l’ACTH à 8h

Cortisol et ACTH normaux Cortisol et ACTH ↓

Fonction corticosurrénale

normale

Sevrage progressif

Test au synacthène

Réponse normale

Sevrage progressif

Pas de réponse

HydrocortisonePuis

Sevrage progressif