Les hypersomnies de l’enfant

Patricia Franco, MD, PhDUnité de Sommeil Pédiatrique

HFME & INSERM U628Lyon,

Centre de Référence Narcolepsie-Hypersomnie Idiopathique-Syndrome de Kleine Levin

Atelier Sommeil Enfant Paris 12 Mars 2009

Veille Sommeil Veille

Sommeil Normal

Temps de sommeildécalé

Tles du rythme circadien

Durée de sommeilPrivation de sommeil

Qualité de sommeilinsuffisante

Fragmentation

Durée de sommeilHypersomnie

Somnolence Diurne Excessive: Etiologies

Causes de la somnolence•Primaires: Narcolepsie, Hypersomnie idiopathique, Syndrome de Kleine-Levin•Secondaires: - EnvironmentalesMauvaise hygiène de vie (privation chronique de sommeil)Prise de médicaments (antihistaminergiques, sédatifs,..)

- Pathologies organiquesTroubles respiratoires (SAS, SHRVAS,..)Syndrome des jambes sans repos, Mouvements périodiquesMaladies chroniques neurologiques (Mal. Steinert,..), post-

traumatique, endocrinnienes (diabète, hypothyroïdie), infectieuse (mononucléose infectieuse,..)- Pathologies psychiatriques (dépression,..)- Troubles du rythme circadien

primaires: Syndrome de retard ou d’avance de phase, hypernycthéméral, rythmes irréguliersinduits (adolescents,..)

Evaluation: Etape 1

Consultation • Anamnèse• Agenda sur 15 jours• Test d’évaluation de la somnolence- ESEA Validée pour les enfants > 6 ans - PDSS pour les enfants > 11 ans- Epworth Modifié pour les enfants > 11 ans• Questionnaire: dépression (CDI)• Examen clinique: poids, taille, tension artérielle, évaluation

du stade pubertaire.

Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?

• Temps de sommeil > 2-3 h/ durée moyenne• Persistance ou réapparition de siestes

après 6-7 ans

Iglowstein et al. Pediatrics 2003

• Accès de sommeil dans des conditions inhabituelles ( repas, jeux,...)• Temps de sommeil augmenté pour l’enfant

Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?

Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?

• Réveils difficiles • Fatigue, bâillements fréquents• Hyperactivité associée à des siestes

inopinées• Irritabilité, troubles émotionnels• Diminution des performances scolaires ou

dans les apprentissages

ECHELLE DE SOMNOLENCE ADAPTEE A L’ENFANT ET A L’ADOLESCENT

ESEA

Enfants (à partir de 6 ans) et Adolescents NOM : ……………………. DATE DE PASSATION : ……./……../……. PRENOM : ………………. DATE DE NAISSANCE : ……./……../……. Il se peut que tu aies envie de dormir dans la journée. Si tu as envie de dormir dans la journée, dans une des situations suivantes, entoure le chiffre qui correspond le mieux à ce que tu ressens. 0 = jamais envie de dormir 2 = souvent envie de dormir 1= parfois envie de dormir 3 = toujours envie de dormir

SITUATION 0 1 2 3

jamais parfois souvent toujours Assis au calme en lisant, dessinant ou en écrivant 0 1 2 3

En regardant la télévision 0 1 2 3

En jouant seul au jeu vidéo, au game boy ou à l’ordinateur

0 1 2 3

En jouant dehors avec tes amis ou en faisant du sport 0 1 2 3

Dans une voiture ou dans un train qui roule depuis plus d’une heure

0 1 2 3

En classe le matin 0 1 2 3

En classe après le repas de midi 0 1 2 3

A la récréation 0 1 2 3

Le dimanche si tu t’allonges pour te reposer 0 1 2 3

Le matin au réveil 0 1 2 3

Echelle de somnolence adaptée à l’enfant et à l’adolescent. Version Française. M. Lecendreux, E. Konofal. (03/2001).

SCORE FINAL = ………

ESEA> 6 ansScore pathologique:> 15

Evaluation Subjective de la Somnolence: Echelle d’Epworth > 11 ans

Situation

1) Assis en train de lire 0 1 2 3

2) En train de regarder la télévision 0 1 2 3

3) Assis, inactif dans un lieu public (théâtre, réunion) 0 1 2 3

4) Comme passager d’une voiture roulant sans arrêt pendant une heure

0 1 2 3

5) Allongé l’après-midi lorsque les circonstances le permettent

0 1 2 3

6) Etant assis en parlant avec quelqu’un 0 1 2 3

7) Assis au calme après un repas sans alcool 0 1 2 3

8) Dans une voiture arrêtée quelques minutes dans un embouteillage

0 1 2 3

LEGENDE

0 = ne somnolerait jamais

1 = faible risque de somnoler

2 = risque modéré de somnoler

3 = risque élevé de somnoler

TOTAL / 24

Plus de 10: vigilance perturbée

Dans ces circonstances, êtes vous susceptible de somnoler ou de vous endormir ?

En classe, le matin ou l’après-midi

Adapté par Snow et al. Pediatrics 2002: Epworth sleepiness scale. Johns MW. Sleep 1991; 14: 540-545.

ECHELLE PEDIATRIQUE DE SOMNOLENCE DIURNE (PDSS*)

Merci de répondre en toute honnêteté aux questions suivantes. Coche une seule réponse pour chaque question.

Non rempli

Question Toujours Fréquemment De temps en temps Rarement Jamais

1. Combien de fois t’endors-tu ou as- tu sommeil pendant les cours ? 4 3 2 1 0

2. Combien de fois as-tu sommeil ou envie de dormir en faisant tes devoirs ?

4 3 2 1 0

3. D’habitude, es-tu bien éveillé(e) la plupart de la journée ? 4 3 2 1 0

4. Combien de fois te sens-tu fatigué(e) ou grincheux(se) en cours de journée ?

4 3 2 1 0

5. A quelle fréquence as-tu des difficultés à te lever le matin ? 4 3 2 1 0

6. Combien de fois te rendors-tu après avoir été réveillé(e) le matin ? 4 3 2 1 0

7. A quelle fréquence as-tu besoin de quelqu’un pour te réveiller le matin ? 4 3 2 1 0

8. Combien de fois penses-tu avoir besoin de plus de sommeil ? 4 3 2 1 0

*ECHELLE PEDIATRIQUE DE SOMNOLENCE PAR JOUR Initiales du patient

PDSS:> 11 ansScore Pathologique:> 16

Evaluation: Etape 2 (optionnel)

• Actimètrie sur 15 jours

Suspicion de Narcolepsie: Attias, 15 ansPrivation de Sommeil

Questionnaire:Coucher: 22:00 h

Evaluation: Etape 3Polysomnographie complète de nuit• Suppression de toutes les médications au moins 2 semaines

avant l’enregistrement. Pour certains médicaments comme l’Effexor au moins 3 semaines, Prozac 3 mois.

• 3 (F2,C4,O2, A1) à 8 EEG, 2 EOG, 3 EMG dont un mentonnier et 2 jambiers, ECG, canule nasale, thermistance nasobuccale, ceintures thoracoabdominales, saturation en oxygène, phono, vidéo, mesure du CO2 expiré ou transcutané(ou gaz sanguin le matin).

• permet d’exclure les autres pathologies du sommeil (SAOS, SHRVS, épilepsie, mouvements périodiques des jambes,..)

Moy. (DS) Normes ?

I AO/hS 0.1 (0.5) Marcus20020.1 (0.1) Uliel2004

0.01 (0.03) Traeger2005

< 1

IAOH /hS 0.2 (0.6) Uliel0.3 (0.5) Traeger2005

< 1.5

SaO2 Moy. (%) 97.2 (0.8) Traeger200597 (1) Uliel2004

> 92

Minimum de SaO2 (%)

96 (2) Marcus200294.6 (2.2) Uliel200492 (3) Traeger2005

> 89

Nb désaturation/hS 0.3 (0.7) Marcus2002 < 1.4

Max CO2 (mmHg) 46 (4) Marcus2002 < 53 < 50

%PetCO2 >45 mmHg/TST

%PetCO2 >50

7 (19) Marcus20021.6 (3.8) Uliel2004

4 (15,3) Montgomery-Downs 2006

<60% <10%<25%

Index micro-éveils > 3sec. 5 (2) Goh 2000 <11 ?

Index MPJ/hS 1.3 (2.2) Traeger 2005 < 5

Données Normatives

Evaluation: Etape 4

Le test itératif d’endormissement (> 6 ans)POLYGRAPHIE: 3 EEG, 1 EMG, 2 EOGTest répété chaque 2 heures (4 à 5 fois dans la journée)Placer le sujet dans la condition la plus « soforifique » possibleEnvironnement non stimulant (chambre silencieuse, climatisée)CONSIGNE: Ne pas lutter contre le sommeil !Endormissement défini par la présence de 3 pages successives de

sommeil lent 1 ou d’une page de n’importe quel stade de sommeilTest de 20 min. Si endormissement, arrêt de l’examen après 15 minutes.Limites normatives: adolescent pubèreSomnolence normale: > 10 minutesSomnolence modérée: > 5 minutes et < 10 minutesSomnolence sévère: < 5 minutes

Tests de Latence Multiple en fonction de la maturation pubertaire

La latence moyenne d’endormissement est de 14,4 min chez lesenfants en privation de sommeil (5 h) et de 23,5 min chez les contrôles.10 enfants de 10 à 14 ans (5h vs 10h) Randazzo et al. Sleep 2006

30 min.

Le test itératif de latence d’endormissement (préadolescent)

Diagnostic: Etape 4 (facultatif)

L’enregistrement polysomnographique de 24 heures en continu

• 3 EEG, 2 EOG, 1 EMG

• La polysomnographie complète de nuit perturbe souvent la qualité du sommeil.

• Lever obligatoire à 7 heures pour le TLM le lendemain.• Le test de latences multiples sont difficilement réalisables

avant 6 ans (compliance). Il n’y a d’autre part aucune norme pour cet âge.

-Screening Biologique (ENP, CRP, iono, urée, créatinine, protèine, transaminases, fer, ferritine, sérologie virale (EBV, Hépatite B), tests thyroïdiens.

-Toxicologie (urine) avant TLM (pour les adolescents)

Tests Complémentaires

La narcolepsie

La narcolepsieTétrade narcoleptique

1877 Westphal1880 Gelineau1934 Daniels1957 Yoss et Daly

Sexe ratio : 2 hommes pour 1 femmeAge: de la première enfance à la cinquantaine

pic principal à 15 ans et pic secondaire à 36 ans

Facteurs génétiques : Risque x 46,5 dans une famille de patient

Facteurs déclenchants : Stress psychologique – Maladie,Privation de sommeil,… Retrouvés dans 50% des cas

Orellana Sleep1994

Facteurs de risque

010203040506070

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Années

EpidemiologiePrevalence chez l’adulte :

0.02 - 0.06 % 56/100.000 personnes

Incidence: 1.37/100.000• Pas évaluatée chez l’enfant• Rare cas la 1ère année de vie

(Nevsimalova 1986, Hayes 2006)• Rarement diagnostiqué avant la

puberté• 54 % ont leur premiers symptômes

avant 20 ans(157 narcoleptic patients Ohayon J Psychosom Res 2005)

• Délai diagnostique 10,5 ans (1 et 61 ans)(219 patients Morrish et al. Sleep Med,2004)

5%

12%

16%

67%

< 5 years6-10 years11-15 years> 15 years

235 narcoleptic childrenChallamel et al. Sleep 1994

Marine, 13 ans 1/2• Somnolence diurne excessive depuis 3 ans. • Coincide avec un événement traumatisant au niveau

familial. L’enfant aurait été séquestrée par son père pendant 1 an.

• Maltraitance physique? Maltraitance psychologique.• Rejet par son père et de sa belle-mère.• Alors qu’elle était bonne élève, chute des résultats

scolaires.• Prise de poids (15 kg en 1an).• Dépression.• Ronflement léger.

A l’école, en classe X

Marine: Narcolepsie IdiopathiqueSomnolence excessive

ESS: 18. Très Pathologique

18

Jours scolaires: 22h –7h (9h). Sieste 13h-14h (1h). Total: 10h.Mecredi: 22h-7h. Sieste 14h-18h (4h). Total: 14h.Week-end: 22h-13h. Total: 15h.

Marine: Narcolepsie IdiopathiqueAgenda de Sommeil

⇑ Temps de Sommeil Total

Iglowstein et al. Pediatrics 2003

Marine

Marine, Narcolepsie IdiopathiqueActimétrie

Hypersomnie

Dyssomnie

Marine, Narcolepsie IdiopathiquePolysomnographie

• Latence de Sommeil: 2 min. SOREM.• REM%: ⇑ 29%• Dyssomnie. Efficacité de sommeil ⇓ (72,9%). Fragmentation: 18/h.• Index Apnée Obstructive: 0,3/h; • Index Apnée-Hypopnée Obstructive:1/h.

Narcolepsie Idiopathique:Polysomnographie

Age (ans) 12.3+/-3.3TST (Min) 542 +/-58Latence Sommeil (Min)

4 +/-3.3

Latence REM (Min) 10 +/-26REM % 23 +/-4.6NREM profond % 22 +/-5.5Nb Eveils 15 +/-7.8

8 enfants narcoleptiques (11 ans (6.7-16.1) versus 12 contrôles (8.1 ans (5-12.5)Latence REM: 24 min (0-66.5) versus 143.7 min (82.5-230.5) (p<.001) Kotagal 2000

54 Narcolepsies idiopathiques (9,9 ans) Challamel Sleep 1994

3 mois-2 ans

3-6 ans 6-12 ans

Efficacité de Sommeil (%)

89-96 91-96

% REM 34-26 26-21 22-19

% NREM 32-35 23-32 21-38

Latence REM (minutes)

15-70 66-126 123-160

Données Normatives

Latence REM : Etudes successives chez 6 Enfants Narcoleptiques

Kotagal 2000

Marine: Narcolepsie IdiopathiqueMSLT

4 SOREMsLatence de sommeil moyenne: 2 min.

Tests de Latence Multiples chez le patient narcoleptique Idiopathique

Sleep lat.(min) 2.44 (1.78)

Nb SOREMPs 3.90 (1.10)

REMS lat. 2.67 (2.46)

54 enfants Narcoleptiques (9,9 ans) Challamel Sleep 2004

Etudes successives: Tests de Latence Multiples chez un enfant de 13 ans évoluant vers une narcolepsie

Kotaga Semin Pediatr Neurol 1996

MSLT: Comparaison entre Narcolepsie- Privation de Sommeil-TDHA

2. Accès de cataplexie liés aux émotions

• Brusque relachement du tonus musculaire partiel(masséters) ou global

• Sous l’influence de facteurs émotionnels souvent positifs (fou rire,..) plus rarement d’un accès de colère, d’unesurprise ..

• Facilité par la fatigue

• Conscience intacte

• Durée: fraction de seconde à plusieurs minutes

• Intrusion de l’atonie musculaire du SP en pleine veille

= pathognomonique de la maladie

Cataplexie

Marine, Narcolepsie idiopathiqueCataplexie

• Faiblesse musculaire de la mâchoire et dans les jambes jusqu’à la chute dans lors du rire

• Apparition depuis 1 an• 2 à 3 fois par semaine• Durée 1 min• Moqueries à l’école

Médecin traitant: suspicion d’epilepsie (crise atonique)EEG: Normal

Hema Murali, Suresh Kotagal. SLEEP 2006, 29(8): 1025-1029

Cataplexies / sévérité

Outil diagnostic UCB, 2008

3. Hallucinations• Hypnagogiques : à l’endormissement

• Hypnopompiques : au réveil

• Souvent polysensorielles ou purement auditives, visuelles, somesthésiques – effrayantes

• 2/3 des patients

4. Paralysies du sommeil• Hypnagogiques ou hypnopompiques

• Impossibilité de bouger alors que le sujet estmentalement éveillé

• < 50% des cas

0

50

100

150

AGE OF ONSET

Sleep Paralysis

Hypnagogic Hallucinations

Cataplexy

Sleepiness

n=465

SelfSelf--reported onset of narcolepsyreported onset of narcolepsy--cataplexycataplexy

Okun et al., 2001 Courtesy of the Stanford Center For Narcolepsy

Narcolepsie Idiopathique:Caracteristiques

• 80% cataplexies, • 39% hallucinations hypnagogiques, • 29% paralysie du sommeil, • 14% tétrade

94 enfants narcoleptiques idiopathiquesAge 9.9 (+/- 3.9) ans

Challamel Sleep 1994

•Narcolepsie chez l’enfant est plus sévère et plus résistanteau traitement.•Prédominance des cataplexies niveau facial .

(bouche ouverte, protrusion de la langue) •Troubles de la vision et de l’articulation à la fatigue•Paralysie du Sommeil et hallucinations hypnagogiquessont parfois difficile à décrire chez l’enfant•Dyssomnie n’est pas consciente•Mouvements Périodiques des jambes peuvent être

rencontrés. (Young Am J Dis Child 1994)• Parasomnie en REM, sont rares chez l’enfant, mais peuvent être les premiers symptômes de la narcolepsie.

(Nevsimalova Sleep Med. 2007)

Narcolepsie chez l’enfant: Aspects cliniques spécifiques

Narcolepsie Idiopathique: Augmentation rapide du poids au début de la maladie

• Déficience Leptine (LCR, plasmatique ?

Non: Arnulf Sleep 2006• ⇓ Métabolisme basal ?Non: Chabas Sleep 2007• Comportement

alimentaire anormal?Responsable parfois de

puberté précosePlazzi Neurology 2006

Prise de Poids: 44 Kg en 3 ans

Marine

31 enfants Narcoleptiques (8-17 ans) versus 31 enfants appariés sexe et âge.Pas de différences entre Narcoleptiques avec et sans Cataplexie Pas associé aux medications psychotropes. Kotagal Sleep Med 2004

25 à 75% des enfants avec une narcolepsie idiopathiqueont un surpoids (>75 percentile)

(Dahl J Am Acad Child Adolesc Psych 1994, Kotagal Pediatrics 1990)

Obesité chez 30% des

adultes narcoleptiques vs 5-10% population.

Dahmen Eur Arch Psych Clin Neurosci 2001

Problèmes éducationnels• Difficultés d’attention et de concentration • Mauvaise performances scolaires (4ème: 9-10/20)• Pas d’absentèisme.

Problèmes psychologiques• Agressivité envers la mère. Limite maltraitance.• Dépression subclinique (déprime, irritabilité, désintérêt)• Boulimie

Marine,

Pediatrics 2006

Comparé aux contrôles, les enfants narcoleptiques et ceux avec une SDE ont:Plus de problèmes comportementaux (émotionnel, familiaux, hyperactivité)Plus de dépression et de problèmes d’éducationUne moins bonne qualité de vie

Questionnaire, Child Depression Inventory, Child Health Questionnaire42 Narcolespy (12;46 (7.3-17.9) 18 EDS (14.26 (5.1-18.8) 23 Controls (11.3 (3.39-16.8)

Hypersomnie

Moins bonne qualité de vie chez l’adulte narcoleptique (77 patients)Ervik Acta Neurol Scand 2006

Narcolepsie: Critéres Diagnostiques chez les enfants

• Attaques Narcoleptiques + Cataplexie

• OU Attaques Narcoleptiques + > 2 SOREMPs pendant les siestes diurnes (TILE ou siestes)

Marine, Narcolepsie IdiopathiqueEnregistrement polysomnographique diurne

3 endormissements dans l’après midi dont deux en sommeil paradoxalDurée de sommeil: 109 min.

Chromosome 6p21

Tests Complementaires:Le Typage HLA DRB1*1501- DQB1*0602

Dauvilliers et coll. 2003 Clinical Neurophysiology 114 : 2000 - 2017

Typage HLA des patients narcoleptiques : Maladie auto immune ?

Narcoleptic Controlf; fornix1cm 1cm

0

200

400

600

Controls(n=15)

NeurologicalControls

(n=19)

Narcolepsy(n=38)

Lateral Hypothalamicbrain tissue

Cerebrospinal Fluid(µg/ml)

Nishino et al., 2000; Peyron et al. 2000; Courtesy of the Stanford Center For Narcolepsy

2000: Mystery of human narcolepsy solvedHypocretin is missing in the CSF and the

brain

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

7 0 0

8 0 0

Controls Narcolepsy Hypersomniapg/mL

(129) (13) (9)

(3) (4) (1)

(47) (17) (10) (37) (32) (36)

(4)

day night typicalcataplexy

atypicalcataplexy no cataplexy

idiopathichyposomni

a

DQB1*0602 positivity

24.4%(1921)

89%(822)

51%(173)

38%(133)

18%(62)

CSF hypocretin-1

Cataplexie et déficit hypocrétinergique central

Dauvilliers, Arnulf, Mignot, Lancet 2006

Examens complémentairesDosage de l’Hypocretine 1 dans le LCR• (Bas < 110 pg/mL, Intermediaire: 100-200 pg/mL,

Normal: > 200pg/mL) -si les études polysomnographiques sont non concluantes, -si l’enfant est jeune < 6 ans, - en début de maladie, - si l’enfant est sous anticataplectique de type antidépresseur (fluoxètine ou venlafaxine,..).

• Hypocrétine LCR: mêmes valeurs normatives chez l’enfant que chez l’adulte.Arii Neurology 1994

• Chez 2 enfants, ⇓ Hypocretine LCR 3 semaines et 12 mois après le début de l’hypersomnie, avant l’apparition des SOREMs. Kubota et al. Sleep 2003.

Examens complémentaires

Imagerie cérébrale (IRM cérébrale ou CT scan)

Narcolepsie Symptomatique:associée à une autre pathologie neurologique

20/97 cas de narcolepsies chez l’enfant

Challamel et al. Sleep, 1994

Etiologies Neurologiques des hypersomnies

Narcolepsies• Niemann Pick type C• Steinert• Sd Prader -Willi • Sd Kearns Sayre • SEP• Autosomic Dominant

cerebellar ataxia, deafness +narcoleps

Cataplexie isolée• Maladies de Coffin-

Lowry et de Norrie

Autres hypersomnies• T..3d ventricule, pineal

& hypothalamique• Hydrocephalie• « Encephalites » :

Lyme, Guillain -Barré, mononucléose, sarcoïdose

• AVC Temporal droit et thalamique

Quand suspecter une narcolepsie symptomatique ?

• Chez les enfants de moins de 10 ans• Quand les accès cataplectiques sont très

fréquents• Si les critères polygraphiques de narcolepsie

sont absents• Quand le typage HLA est négatif pour DR2

Polysomnographie Idiopathic SymptomaticAge (yrs) 12.2 ± 3.3 10.6 ± 5.4 TST (min) 542 ± 58 463 ± 117 Sleep lat. (min) 4 ± 3.3 22 ± 19 REM lat. (min) 10 ± 26 94 ± 10 REM % 23 ± 4.6 17 ± 5.6 S3+S4 % 22 ± 5.5 27 ± 9.4 Nb of arousals 15 ± 7.8 14 ± 11.6

Nb patients 54 20Age 9.9 (3.9) 6 (4.2)

Challamel et al. Sleep 1994

Diagnostic Differentiel

HYPERSOMNIE IDIOPATHIQUE– Absence de cataplexie– Pas de critère polygraphique– Accès de sommeils longs, ivresse du sommeil

SAS, SRVAS– Obésité– Pauses respiratoires

• Etiologie ?

• Hypersomnie au sens strict du terme - avec augmentation de la quantité totalede sommeil

• Incapacité à se réveiller totalement - « ivresse du sommeil »• Siestes non réparatrices - au contraire

• Diagnostic : Interrogatoire et Agenda du sommeil (congés, week end)

• Polygraphie de sommeil : Sommeil normal, non fragmenté - > 10 heures –Exclut les autres étiologies

• Débute chez le sujet jeune - d’évolution chronique

Hypersomnie idiopathiqueNarcolepsie: diagnostic différentiel

Actimétrie: Narcolepsie/Hypersomnie idiopathique

Narcolepsie Hypersomnie idiopathique

Latences d’endormissement

Conduite thérapeutiqueAUGMENTER LA VIGILANCE DIURNE

- Siestes programmées- Psychostimulants: Modafinil, Méthylphenidate, Manzindol

CONTROLER LES CATAPLEXIES- Venlafaxine, Clomipramine, sodium oxybate

AMELIORER LE SOMMEIL NOCTURNE- Sodium oxybate, Zolpidem

PRENDRE DES MESURES PSYCHOSOCIALES- Prise en charge psychologique- Prise en charge scolaire

TRAITEMENTSTRAITEMENTSSymptomatiques uniquementSymptomatiques uniquement

Aucun médicament n’a reçu d’AMM dans le traitement de la narcolepsie chez l’enfant ou l’adolescent!

Traitement pharmacologique de la somnolence

1. Modafinil (Modiodal) (100 to 500 mg/ j)2. Methylphenidate (Ritaline , Ritaline LP,

Concerta) (10 to 60 mg /j)3. Association Methylphenidate +Modafinil4. Mazindol (Teronac) (2 to 8 mg/j)5. Dextroamph (Déxédrine, Dexamine) (5 to 60

mg/j)

E.I:Le + souvent bénins : céphalées, nausées, nervosité, anxiété, insomnie...surtout au début du traitementparfois problème d’agressivitéBonne tolérance en usage prolongé, pas de dépendance

1ère Intention: MODIODAL 100mgmodafinil (2 à 4 cpr/j)

AMM narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l’adultePosologie: 1 à 5 cp/j en 1 ou 2 prises/jDosage habituel 2 cp le matin, 2 cp le midi

Mécanisme d ’action:Sympathomimétique d’action centraleα 1 adrénergique, action directe et indirecte sur les systèmes DAergiques, implication des

mécanismes 5HT/GABAergiques Médicament éveillant, non amphétaminiqueRestaure ou augmente le niveau d’éveil et de vigilance diurnes

Inconvénient majeur:Inducteur enzymatique avec le cytochrome P450⇒ risque de diminution de l’efficacité contraceptive⇒ Utilisation possible: STEDIRIL (pilule normodosée)

Modafinil et Narcolepsiechez l’enfant

12 enfants Narcoleptique (11 ans (2-18 ans)• Modafinil 346 +/6 mg/j• 90% réponse favorable pour SED• 1 pas de réponse, 2 réponse partielle• TILE: 6.6+/-3.7 min vs 10.2+/- 4.8 min (p=.02)• 5/7 enfants pas de SOREMs• PSG: Latence Sommeil 9.2+/-8.9 vs 13+/-13.9 min (p<.05)• ⇓ REM% 16.8+/-5.1 vs 11.7+/-6.2• Effets secondaires: convulsions et symptômes psychotiques chez 2

enfants avec des conditions préexistantes.• Pas de changements hématologiques et hépatologiques.

Ivanenko et al. Sleep Med 2003

Modafinil et Narcolepsiechez l’enfant

• 165 enfants Narcoleptiques 12.5+/-2.8 ans (57% M)• Double aveugle• 6 semaines• 123 enfants sous Modafinil (100 à 400 mg) – 42 enfants

Placebo• TILE basal: 6.5+/-4.5 min vs 6.7+/-4.4 min (NS)• TILE après: 10,4+/-4.5 min vs 7,3+/-4.4 min (p<.0001)• Amélioration clinique 81% vs 66% (p=.052)• PDSS: pas de différence entre les 2 groupes• Effet 2daire le plus fréquent: céphalées (18% vs 17%)Efficacité et bonne tolérance chez l’enfant!

Owens APSS 2007

2ème intention: RITALINE 10mg, méthylphénidate (stupéfiant)

AMM : narcolepsie avec ou sans cataplexie en cas d’inefficacité du modafinil chez l ’adulte et chez l’enfant de plus de 6 ans.Mécanisme d ’action:

Psychostimulant: sympathomimétique indirect d ’action centrale. Bloque recapture DA et /NA, mais n ’inhibe pas les transporteurs des vésicules

monoaminergiques.

Posologie: Chez l ’enfant de plus de 6ans:Progressive et adaptée à chacunEfficacité : 0.3mg/kg/jEn règle générale, ne pas dépasser 1mg/kg/j en 2 ou 3 prises max 60mg/j

Dosage habituel: 2 cp le matin, 2 cp le midi

EI:Fréquents: sueurs+, baisse d’appétit à midi, nervosité, céphalées, insomnie d’endormissementRares: tachycardie, troubles d’attitudeExceptionnels: Tics, TOC, abusJamais d’arrêt brutalAugmentation des transaminases et de la formule sanguine

Précausion: antécédents d’épilepsie et du troubles du rythmeCI: glaucome, troubles cardiovasculaires sévères

Autres formes du méthylphénidate: hors AMM

RITALINE LP 20mgRITALINE LP 30mgRITALINE LP 40mgPrix pour 40mg pendant un mois:41€

CONCERTA 18mgCONCERTA 36mgCONCERTA 54mgPrix pour 36mg pendant 1 mois 56€

Pour diminuer les effets secondaires (effet trop brutal) ou désir passage à 1 prise: Concerta 18 mg (passage progressif à 36 puis 72 mg si nécessaire) ou Ritaline LP (augmentation progressive) parfois ajout d’un comprimé de Ritaline simple dans l’après-midi.

Médicament de la SDE: 3de intention: Association Méthylphénidate

+ Modafinil

• Si pas amélioration après 1 mois de Méthylphénidate seul:passage à l’association Modafinil 1 cp/ 1 cp plus Méthylphénidate 2 cp/ 2 cp

EI: troubles gastro-intestinaux, du rythme cardiaque, céphalées, vertiges, insomnies, agitation, une irritabilité, des tremblements, des sueurs, des maux de tête, une bouche sèche, un manque d’appétit ...(parfois perte de poids)

Précausion: hypertension artérielle, épilepsie, diabète insulinodépendantSuivi: avis cardiologique (ECG, echocardiaque, Holter/an)CI: IMAO, Si glaucome à angle fermé, IH, IR, HTA pulmonaire, HTA sévère, pathologie cardio-vasculairsymptomatiqueSevrage: arrêt progressif sinon risque de fatigue, dépression, mal cataplectiqueJamais d’alcool

Mécanisme d’action:Stimulant du SNC, Pas une amphétamineBloque la recapture de la DA et de la NA

4ème intention: TERONAC Mazindol(stupéfiant) (cp=1mg)

ATU: hors AMM Narcolepsie cataplexieDemande initiale à l’AFSSAPS pour 3moisRenouvellement d ’ATU tous les 6mois, en renvoyant le rapport bénéfice/risqueDélivrance à la pharmacie hospitalière uniquement

Posologie: 1 à 4 mg/j en 2 prises matin et midiAugmenter si nécessaire la posologie toutes les semaines

Médicament de la SDE: 5ème intentionDexamphétamine (Déxédrine ou

Dexamine)• Présentation cp 5 mg• Posologie: 5 à 50 mg• Dosage habituel 4 cp le matin, 4 cp le midi• Parfois 3 cp/3 cp/3 cp• Augmenter de 10 mg toutes les semaines ou tous les 15 jours• Précausion: hypertension artérielle, épilepsie, insuffisance rénale, maladie

psychiatrique• Effets 2daires les plus fréquents: irritabilité, nervosité, agitation, céphalées,

insomnie, bouche séche, manque d’appétit (avec perte de poids), trouble du rythme cardiaque, hypertension, réactions psychotiques,..

• Proposition: Hospitalisation sur 1 jour: avis cardio ou ECG, avis diététique (poids), consultation (TA), ATU

• Contre-indication: anorexie, maladie cardiaque grave• Tolérance et dépendance possible• Suivi: avis cardio (ECG, Echographie cardiaque, Holter/ an)• Si arrêt, toujours progressif (tous les 15 jours), risque de fatique intense, de

dépression, de cataplexies.

Traitement desTraitement des cataplexiescataplexies

Toujours commencer par le traitement de la somnolence diurne excessive.Un traitement bien conduit de la SDE est susceptible à lui seul de diminuer la fréquence des cataplexies.

Tous les AD suivants sont hors A.M.M

Effet anti-cataplectique ≠ effet AD en terme de dose et de rapidité d’efficacité

(Billiard et al.,2006)

Seul le XYREM à une A.M.M (chez l ’adulte) dans cette indication

Traitement des cataplexies

1. Traitement de la SDE 2. Venlafaxine (Effexor) 50-300 mg/j

(Fluoxetine (Prozac) 20-60mg/j)2. Clomipramine (Anafranil) 10-50 mg/j

(Penser à l’effet anticataplectique duMazindol (Teronac) 2-8 mg/j)

3. Sodium oxybate (Xyrem) 1g500 à 4g500 X 2/nuit

ANAFRANIL 10mg,25mg,Clomipramine (10-20mg, voire 75mg/j) AD tricycliqueCommencer par de faibles doses: 10 mg puis ↑ tous les 15 js si nécessaire (max 75 mg)Le matinEI: - effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, constipation, sueurs, troubles

sexuels, tachycardie, rétention urinaire, mydriase, hypotension orthostatique, somnolence- Plus rares: tremblements, convulsions, confusion, prise de poids, troubles de la libido,

confusion...- Biologique: hépatite, anomalie de la formule sanguine

CI: IMAO non sélectif (iproniazide…), Sultopride (NL benzamide), glaucome à angle fermé, troubles cardiaques graves

Attention: risque effet rebond à l ’arrêt du traitement

EFFEXOR 25mg,50mg,Venlafaxine (75 à 300mg)- Inhibiteur mixte de la recapture de la 5HT et de la NA- Présentation libération immédaite (cp 25 et 50 mg)/ progressive (cp 37,5 et 70 mg)EI: nausée, constipation, manque d’appétit, perte de poids, céphalées, nervosité, impuissance,

Convulsions, hypertension artérielleBiologie: risque d’↑ des transaminases, du cholestèrol, anomalies de la formule sanguine, ↓ NaAtention: risque de suicide chez l’adolescent dépressifCI: IMAO non sélectifs

PROZAC 20mg, Fluoxétine (20 à 60mg/j)I.S.R.S (moins efficace et demi-vie très longue).

XYREM 500mg/ml Oxybate de sodium (stupéfiant)AMM: Narcolepsie avec cataplexie chez des patients adultes

E.I:les plus fréquents: céphalées, vertiges, humeur dépressive, somnambulisme, nausées,

anorexie, énurésie, insomnie terminale … peut provoquer une dépression respiratoireAbus potentiel: Athlètes (effet métabolique (GH), récréatifs Plan pharmacovigilence

Mécanisme d ’action:Dépresseur du SNC, action sur le complexe GABA⇓ la fréquence des cataplexies, ⇓ dyssomnie, ⇓ SDE, ⇑ Sommeil Total, et du SLP

Posologie:Traitement initié avec 1,5g

en 2 prises nocturnes (car 1/2 vie de 40 à 60min) et augmenté si besoin, progressivement 500mg/15jours Max 9g/nuitEffets: 4 sem; max: 8 sem.

CI:Hypersensibilité au produit, Déficience en semialdéhyde succinique deshydrogénasePatients traités par opiacés ou barbituriques, Ne pas boire d ’alcool sous traitement

Gamma-hydroxybutyratesodium oxybate – XYREM

Natural Metabolite of gamma-aminobutyrate

GABA Sodium Oxybate

H2NOH

O

GABAAGABAB GHB receptor

- OOH

ONa+

Sodium oxybateAction Mechanisms ?

GABA

GABA(ventrolateral

preopticarea)

–

Sodium oxybate

– GABAB R

VEILLE

SOMMEIL

–

NorepinephrineHistamineDopamineSerotonin

Acetylcholine

NorepinephrineSerotonin

Inhibition of dopaminergic neurons

Sodium Oxybate:Effect on Cataplexy: 2 et 4 weeks

N =136 Start N =120 End (GHB-2)

US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 2002;25:42.

Med

ian

% c

hang

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num

ber

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atap

lexy

atta

cks/

wk

2 4

Weeks

-80

-60

-40

-20

0PlaceboSodium oxybate 3 gSodium oxybate 6 gSodium oxybate 9 g

Stimulant medications maintained.

-49%

-69%

-28%

No stop rebond

XYREM®: Cataplexy efficacity

-80

-60

-40

-20

0

-100Baseline 2 4 6 8 10 12

Months

Prior 4-week trial (GHB-2) 12-month extension (GHB-3)

3 g4.5 g6 g7.5 g9 g

GHB-2

Placebo

9 g

3 g6 g

GHB-3

N =117 start N = 80 end (GHB-3).P < 0.001 vs baseline.Stimulant medications maintained.US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep. 2003;26:31.

Med

ian

% re

duct

ion

from

ba

selin

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cat

aple

ctic

atta

cks

Sodium Oxybate : Nocturnal Sleep Consolidation

N=193 SXB-15*P<0.05 vs placebo; †P<0.001 vs placebo.Stimulant medications maintained.

Data on file.

-5

0

5

10

15

Cha

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15

† †

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5

10

15Stage 2

PlaceboSodium oxybate 4.5 gSodium oxybate 6.0 gSodium oxybate 9.0 g

Stage 1Stage 3-4

-5

0

5

10

15

*

REM18.8 18.5 40.8 24.5Baseline (min):

49 68 61 54

80 75 63 70

218 204 200 218

*

†

†

+ Sleepwalking, pain, mood disorders

Off-label treatment of severe childhood narcolepsy-cataplexywith sodium oxybate

7/8 (88%) amélioration.Cataplexie

⇓ Frequence (38.5 to 4.5/sem (p=.008)⇓ Severité (2.75 to 1.75 p=.06)

Epworth amélioré de 19 à 12 (p=.02)3/8 (38%) ont arrêté: 2 pour effets secondaires. 1 pour difficulté d’approvisionnement.

Murali and Kotagal Sleep 2006

Médicament de la Dyssomnie associée à la narcolepsie

1. Sodium Oxybate (Xyrem)2. Hypnotiques (Zolpidem) (Stilnox) cp 10 mgDose: ½ cp à 1 cp ½ coucherEffets secondaires: somnolence pendant la

journée, cauchemars, fatigue, parfois réactions paradoxales avec augmentation de l'anxiété, agitation, agressivité, confusion des idées, hallucinations, ..

Mesures psychosocialesSoutien psychologique

Au niveau scolaire • Informer les enseignants• AVS • Tiers temps pour les examens

Au niveau socialRemboursement 100%Gratuité du transport jusqu’au centre de référence

Association Française de la Narcolepsie-Cataplexie (ANC)

Fiche pratique pour les enseignants

http://www.anc-narcolepsie.com/

Association Française de la Narcolepsie-Cataplexie (ANC)

Suivi des patients

• Consultation / 6 mois• Surveillance courbe Poids/Taille

et Tension artérielle• Si neurostimulants (excepté

Modafinil): avis cardiologique/1 X an

• Biologie (NFS, transaminase, iono)/1 X an

• PSG si prise de poids excessive, échappement du traitement

• TME pour l’autorisation à la conduite