Le Praticien en anesthésie réanimation (2010) 14, 297—302

MISE AU POINT

Les médicaments de l’insuffisance cardiaque : quoide neuf ?

Update on new drugs for acute cardiac failure

Xavier Monnet ∗, Jean-Louis Teboul

EA 4046, service de réanimation médicale, hôpital de Bicêtre, Assistance publique—Hôpitauxde Paris, université Paris XI, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le-Kremlin-Bicêtre, France

Disponible sur Internet le 23 octobre 2010

MOTS CLÉSInsuffisancecardiaque aiguë ;Choc cardiogénique ;Vasodilatateurs ;Agents inotropes ;Dobutamine ;Levosimedan ;Istaroxime ;Néseritide

Résumé Les traitements classiques de l’insuffisance cardiaque aiguë ont montré leurs limitesnotamment la dobutamine et les inhibiteurs de la phosphodiestérase qui sont susceptibles deprovoquer des arythmies et d’aggraver la mortalité. De nouveaux traitements pharmacolo-giques à effet potentiellement inotrope sont en cours d’évaluation comme le levosimedan quiaugmente l’affinité de la troponine C pour le calcium, mais aussi les activateurs de la myo-sine cardiaque, l’istaroxime activateur de la pompe sarco-endoplasmique calcium-ATPase, lesinhibiteurs de la NO synthase (L-NAME). D’autres essais ont évalué les dérivés des peptidesnatriurétiques comme le néseritide (analogue du BNP), le carpéritide (analogue de l’ANP) etl’uralitide (analogue de l’urodilatine) ainsi que des antagonistes de l’endothéline (tézosentan)et des antagonistes de la vasopressine (tovaptan). Le levosimendan et le néseritide ont étéintégrés dans des recommandations formalisées d’experts mais n’ont pas été mis sur le marchéen France. L’istaroxime et les activateurs de la myosine cardiaque sont encore en phase dedéveloppement mais objectivent des résultats intéressants.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary The treatment of acute cardiac failure has some limitations due to the risk of

Acute cardiac failure;Cardiogenic shock;Vasodilators;

cardiac arythmias induced by dobutamine and phosphodiesterase inhibitors, and to an increasein mortality related to the use of these agents. New inotropic agents have been evaluated suchas levosimedan that increases troponin C affinity for calcium, cardiac myosin activators, sarco-endoplasmic reticulum calcium-ATPase activators (istaroxim), NO synthase inhibitors (L-NAME).

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : xavier.monnet@bct.aphp.fr (X. Monnet).

1279-7960/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.pratan.2010.09.008

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Inotropic agents;Dobutamine;Levosimedan;Istaroxime;Neseritide

Other drugs have been developed such as cardiac peptides derivatives (neseritide, carperitide,uralitide) endothelin antagonists (tezosentan), vasopressin antagonists (tovaptan). Levosime-dan and neseritide have been included in international guidelines although not yet availableon most of the markets. Istaroxime and myosine activators document promising results but arestill in development.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

e traitement médicamenteux de l’insuffisance cardiaqueiguë repose depuis longtemps sur l’association d’agentsasodilatateurs artérioveineux, diurétiques et, en cas’état de choc associé, inotropes positifs. Les limitese ce traitement « classique » sont désormais bien éta-lies : l’association de vasodilatateurs et de diurétiques’est qu’inconstamment efficace en cas d’insuffisance car-iaque congestive (qui représente la majorité des cas’insuffisance cardiaque aiguë) décompensée de sorte que’entité « d’insuffisance cardiaque réfractaire au traite-ent » est aujourd’hui bien reconnue. De plus, en case choc cardiogénique, la dobutamine et les inhibi-eurs de la phosphodiestérase sont capables d’améliorer’état hémodynamique mais sont responsables de nombreuxffets indésirables graves. Il existe en effet un niveaue preuves élevé montrant que l’administration d’un trai-ement inotrope chez les patients atteints d’insuffisanceardiaque est un facteur indépendant de mortalité. Cet étate fait a conduit au développement de traitements alterna-ifs.

Ces traitements innovants sont pour beaucoup en phasee développement préclinique ou clinique. En exercantour la plupart une action cellulaire directe sur les cardio-yocytes, ils ont pour objectif d’améliorer la contraction

ardiaque et/ou les conditions de charge du cœur gauche.Cet article sera limité au contexte de l’insuffisance

ardiaque aiguë : nous ferons une brève revue des raresonnées nouvelles qui concernent les traitements médi-amenteux classiques de l’insuffisance cardiaque et nousappellerons les recommandations thérapeutiques qui ontours actuellement ; nous évoquerons ensuite les innova-ions thérapeutiques les plus avancées de ce domaine enétaillant leurs indications cliniques actuelles ou poten-ielles.

raitements médicamenteux « classiques »e l’insuffisance cardiaque aiguë

es données nouvelles de la littérature ?

eu de données nouvelles ont été publiées au cours des dixernières années concernant les diurétiques, les vasodila-ateurs artériels ou veineux et les agents inotropes positifs

lassiques (dobutamine et inhibiteurs de la phosphodiesté-ase). Les études les plus récentes ont confirmé les effetsémodynamiques bénéfiques et comparables de la dobuta-ine et de la milrinone [1]. Elles ont surtout mis en évidence

es effets délétères des agents inotropes, notamment le

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isque d’induire des troubles du rythme [2—4]. Ces étudesnt confirmé que la dobutamine et la milrinone diminuaienta pression artérielle systémique [4,5], notamment diasto-ique [5] au cours du traitement de l’insuffisance cardiaqueiguë. Enfin et surtout, des études relativement récentes ontermis de mettre en évidence une augmentation de morta-ité liée aux agents inotropes chez des patients présentantne insuffisance cardiaque aiguë. Dans l’étude OPTIME-CHF,’administration de milrinone augmentait la mortalité desatients dont l’insuffisance cardiaque était d’origine isché-ique [6]. Dans l’analyse rétrospective du registre ADHERE,ortant sur 65 180 patients, l’administration de dobutamineu de milrinone était un facteur indépendant prédisant laortalité intrahospitalière en comparaison au néseritide et

ux dérivés nitrés [7].

e nouvelles recommandations ?

’European Society of Cardiology (ESC) a actualisé en 20088] ses recommandations établies en 2005 [9] pour le traite-ent de l’insuffisance cardiaque aiguë. Cette actualisation

’apporte pas de modification notable en ce qui concernees traitements pharmacologiques. Néanmoins, le fait quees recommandations ne prennent pas spécifiquement enompte les premières heures du traitement de l’insuffisanceardiaque aiguë a conduit un groupe d’experts européenst américains à émettre des recommandations pratiquesui cherchent à délivrer un message plus pratique axé sura prise en charge préhospitalière et des 6—12 premièreseures [10]. Ces recommandations mettent l’accent sur’importance d’une prise en charge précoce du choc cardio-énique. L’association de diurétiques et de vasodilatateursrtériels et veineux est recommandée comme traitemente première intention en l’absence d’hypotension arté-ielle [10]. Elles placent le néseritide (voir plus loin)omme traitement de deuxième intention. L’avis de cesxperts diffère peu des recommandations de l’ESC en ce quioncerne les traitements inotropes [8] en préconisant dee les utiliser qu’en cas d’hypotension artérielle et/ou deignes d’hypoperfusion d’organes. Si ces recommandationslacent la dobutamine, la milrinone et le levosimendan (voirlus loin) comme les agents inotropes de première inten-ion, elles n’y incluent pas la dopamine contrairement auxecommandations de l’ESC [8]. Enfin, les recommandations

ratiques diffèrent de celles de l’ESC en ce qu’elles placentlairement la noradrénaline comme le vasopresseur de pre-ière intention en cas d’hypotension artérielle, même si

ela ne repose pas sur des études menées dans le cadrepécifique du choc cardiogénique.

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Les médicaments de l’insuffisance cardiaque : quoi de neuf ?

Médicaments innovants visant àaugmenter la contractilité cardiaque

Les limites du traitement habituel de l’insuffisance car-diaque aiguë ont ouvert la voie durant ces dix dernièresannées au développement de nouveaux agents pharma-cologiques. Ils peuvent être classés selon qu’ils visent àaméliorer les conditions de charge du ventricule gauche ouà augmenter la contractilité ventriculaire.

Sensibilisateurs au calcium

Propriétés pharmacologiquesLe levosimendan est le représentant de cette classe pharma-cologique qui a été le plus étudié et c’est le seul qui puisseêtre utilisé chez l’homme. Il s’agit d’un agent inotrope dontle mode d’action diffère fondamentalement de celui desagents bêta-adrénergiques et des inhibiteurs de la phospho-diestérase [11].

En effet, le levosimendan accroît l’affinité de la tropo-nine C pour le calcium qui est massivement libéré par leréticulum sarcoplasmique lors de la systole.

Ainsi, le levosimendan augmente l’intensité et la duréede la contraction des cardiomyocytes. Contrairement auxagents bêta-agonistes et aux inhibiteurs de la phosphodies-térase, l’effet inotrope du levosimendan ne passe pas parune augmentation de la concentration intracytoplasmiqueen calcium. Aussi, le levosimendan est-il théoriquementdénué des effets secondaires liés à la surcharge calciqueintracytoplasmique tels que les arythmies cardiaques [12].Enfin, outre l’effet sensibilisateur des myofibrilles au cal-cium, le levosimendan exerce un effet agoniste des canauxpotassiques ATP-dépendants responsable d’une vasodilata-tion artérielle qui réduit la post-charge ventriculaire gauche[12].

Effets cliniquesLe levosimendan améliore l’état hémodynamique despatients en situation d’insuffisance circulatoire aiguë, enaugmentant le débit cardiaque et diminuant la pressionartérielle pulmonaire d’occlusion [13]. Une comparaisonavec la dobutamine, lors d’une administration de 24 heureschez 203 patients en insuffisance cardiaque aiguë et basdébit cardiaque (étude LIDO) a retrouvé une diminutionde la mortalité à 31 jours avec le levosimendan et uneamélioration significative de l’état hémodynamique (critèrecombiné d’augmentation d’index cardiaque et de diminu-tion de la pression artérielle pulmonaire d’occlusion) [14].L’effet bénéfique sur la mortalité se prolongeait à six mois.Les résultats de cette étude ont été contredits par ceux dedeux études prospectives randomisées plus récentes. Dansl’étude Randomized Multicenter Evaluation of IntravenousLevosimendan Efficacy (REVIVE), même si le levosimendanaméliorait, par rapport au placebo, un critère compositede signes cliniques d’insuffisance cardiaque évalué à cinqjours, la mortalité n’était pas significativement modifiée

[15]. L’étude Survival of Patients with Acute Heart Fai-lure in Need of Intravenous Inotropic Support (SURVIVE) [5]incluait 1327 patients présentant une insuffisance cardiaquenécessitant de recourir au traitement inotrope et compa-rait de facon randomisée le levosimendan à la dobutamine :

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180 jours, la mortalité n’était pas significativement diffé-ente dans les deux groupes traités. Les résultats négatifs deette étude publiée en 2007 ont remis en cause l’intérêt cli-ique du traitement par levosimendan comme alternative auraitement inotrope habituel (agents bêta-adrénergiques,ilrinone) dans l’insuffisance cardiaque aiguë. En dépit’un développement préclinique prometteur, le levosimen-an n’a donc pas été mis sur le marché dans un grandombre de pays dont la France. Les recommandations inter-ationales les plus récentes le signalent pourtant commene alternative aux agents inotropes habituels. À ce titre,l faut souligner que les propriétés vasodilatatrices duevosimendan provoquent une hypotension artérielle quiontre-indique son usage en cas d’état de choc cardio-énique, à moins qu’il ne soit associé à un traitementasopresseur. Dans ces conditions, le levosimendan pour-ait être une alternative à l’enoximone dans l’état de chocéfractaire [16], même si les données obtenues sur de petitsffectifs de patients demandent à être confirmées.

ctivateurs de la myosine cardiaqueors de la systole, une molécule d’adénosine triphosphateATP) se fixe sur la tête des filaments d’actine et est hydro-ysée par une ATPase fibrillaire en adénosine diphosphateADP) et phosphate. Il s’ensuit un changement de formee la tête de myosine permettant sa fixation au complexe’actine adjacent [12]. Les activateurs de la myosine car-iaque augmentent l’activité de l’ATPase myofibrillaire ceui accroît la force contractile des cardiomyocytes sansugmenter le nombre de molécules d’ATP consommées,’est-à-dire sans augmenter la consommation myocardiquen oxygène à l’échelon du cœur entier [17]. De plus, cesubstances augmentent la force contractile du myocardeans élever la concentration intracytoplasmique en calciumui est responsable d’arythmies. Les activateurs de la myo-ine cardiaque ont été testés dans des études animales auours desquelles leurs propriétés inotropes ont été bienises en évidence [17]. Le CK-1827452 est le représentante cette classe pharmacologique qui actuellement est enours d’évaluation clinique dans des études de phase I.

staroximeors de la diastole, le calcium qui a été massivementibéré dans le cytoplasme à partir du réticulum sarco-lasmique est recapté par la pompe Sarco-Endoplasmiceticulum Ca2+-ATPase (SERCA). Lors de l’insuffisance car-iaque, l’expression de la SERCA est réduite et son inhibitionar le phospholamban est accrue. L’istaroxime est un inhibi-eur de la pompe Na/K ATPase qui augmente l’activité de laompe SERCA [18]. L’istaroxime possède des effets inotropest lusitropes positifs. Dans des études animales sur desodèles d’insuffisance cardiaque chronique, l’istaroximeiminuait le volume télédiastolique du ventricule gauchet augmentait la fraction d’éjection ventriculaire gauche19]. Dans une étude chez des patients hospitalisés pourne décompensation d’insuffisance cardiaque sans hypoten-

ion artérielle, les effets hémodynamiques bénéfiques de’istaroxime étaient confirmés avec une diminution de laression artérielle pulmonaire d’occlusion et une possiblemélioration de la fonction diastolique, sans effet indé-irable majeur [20]. Les effets bénéfiques sur la fonction

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usitrope ont été confirmés dans une étude récente [21],e sorte que le développement pharmacologique de cetteubstance comme un traitement futur de l’insuffisance car-iaque est toujours en cours.

nhibiteur de la monoxyde d’azote (NO) synthasee NO est produit en grande quantité lors de l’insuffisanceardiaque. Il exerce des effets délétères bien connus sura fonction cardiaque et diminue les résistances vasculairesystémiques. Des travaux expérimentaux portant sur desodèles d’insuffisance cardiaque ont montré que des ani-aux ayant une mutation génétique induite pour ne pas

xprimer la NO synthase inductible avaient une meilleureontractilité cardiaque et une meilleure survie. Les pre-ières études humaines explorant cette voie thérapeutique

nt utilisé la NG-nitro-l-arginine-méthyl ester (L-NAME),n inhibiteur non sélectif de la NO synthase. Dans unetude portant sur 30 patients en état de choc cardiogéniqueost-infarctus l’administration intraveineuse de L-NAMEntraînait, par rapport à la poursuite du traitement stan-ard, une augmentation importante de la pression artériellet une amélioration très nette de la survie [22]. Néan-oins, l’étude randomisée Tilarginine Acetate in Patientsith Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock

TRIUMPH), qui incluait 658 patients avec un choc cardio-énique post-infarctus du myocarde, n’a pas confirmé cesésultats : par comparaison au placebo, la tilarginine neodifiait pas la durée du choc cardiogénique et la morta-

ité à trois mois [23]. Ces résultats négatifs ont aboli lesspoirs nés des premières études menées sur l’efficacité dee traitement.

édicaments innovants visant à amélioreres conditions de charge cardiaques

eptides natriurétiques

a famille des peptides natriurétiques comprend des sub-tances (A, B et C-type natriuretic peptides, ANP, BNPt CNP et urodilatine) dont le rôle physiologique est deéguler la balance en sodium et en eau en réponse à uneurcharge hydosodée. L’ANP et le BNP sont produits pares myocytes ventriculaires et auriculaires en réponse àn étirement de la paroi cardiaque. Ils exercent physio-ogiquement des effets vasodilatateurs et une inhibitionu système rénine angiotensine, sans affecter le volumeanguin. Le CNP est produit par le cerveau et les cel-ules endothéliales afin de moduler le tonus vasculaire.’urodilatine est produite par le rein et agit localement eniminuant la résorption de sodium par les tubules rénaux,n favorisant ainsi l’élimination rénale d’eau et de sel [24].u fait de leurs propriétés pharmacologiques potentielle-ent intéressantes dans une optique thérapeutique, desédicaments dérivés de ces substances ont été dévelop-és dans le cadre de l’insuffisance cardiaque congestive24].

éseritidearmi ceux-ci, le néseritide, forme recombinante du BNPumain, est celui qui a été le plus étudié. Dans les pre-

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X. Monnet, J.-L. Teboul

ières études cliniques, le néseritide a démontré un effetémodynamique bénéfique, essentiellement par le biais’une vasodilatation artérielle et veineuse susceptible deéduire la précharge et la post-charge ventriculaire gauche.omparé à la dobutamine, le néseritide ne modifiait pas

’ectopie ventriculaire et ne causait pas d’arythmie car-iaque chez des patients ayant une insuffisance cardiaqueongestive [3]. Dans l’étude VMAC, le néseritide amélio-ait, par comparaison au placebo, la dyspnée de repos desatients présentant une insuffisance cardiaque congestiveécompensée, sans faire mieux que de faibles doses deérivés nitrés [25]. Ces études ont néanmoins permis deettre en évidence que le néseritide exerce un effet hypo-

enseur marqué et plus long que celui des dérivés nitrés.es méta-analyses fondées sur toutes les études cliniquesandomisées ont même montré que le néseritide pouvaitltérer la fonction rénale [26] et, même, aggraver la mor-alité des patients en insuffisance cardiaque congestive27], de sorte que son effet bénéfique à long terme est,

l’heure actuelle, remis en question dans l’attente desésultats de l’étude multicentrique ASCEND-HF actuelle-ent en cours [28]. Le néseritide est néanmoins mentionnéar les recommandations internationales les plus récentesomme une alternative au traitement par les dérives nitrés8,10].

arpéritidee carpéritide est un analogue synthétique de l’ANPumain. Il entraîne une vasodilatation essentiellementeineuse qui diminue les pressions de remplissage car-iaques mais aussi le débit cardiaque. Dans une grandetude prospective ouverte incluant 3777 patients, le car-éritide améliorait l’état clinique des patients et leurnsuffisance rénale [29]. Il améliorait également l’étatlinique de patients en décompensation d’insuffisanceardiaque sans hypotension artérielle [30] et sem-lait même améliorer le pronostic à long terme dees patients, même si les effectifs étudiés étaientrès faibles. Le carpéritide ne fait pas partie desédicaments actuellement disponibles et recommandés

8,10].

laritide’ularitide est un analogue synthétique de l’urodilatine.l entraîne une vasodilatation artérielle et veineuse puis-ante et une inhibition de la réabsorption tubulaireénale de sodium qui se solde par un effet diurétiquet natriurétique. Chez les volontaires sains, l’ularitide an effet essentiellement diurétique. Il provoque égale-ent une diminution des taux plasmatiques d’angiotensine

t d’aldostérone [31]. Les effets cliniques de l’ularitident été évalués dans l’insuffisance cardiaque conges-ive décompensée de facon prospective et randomiséeontre placebo dans une étude incluant 221 patients [32] :’ularitide diminuait de facon dose-dépendante la pres-ion artérielle pulmonaire d’occlusion et la dyspnée des

atients. L’ularitide diminuait la pression artérielle sys-émique et, sans doute de ce fait, améliorait le débitardiaque [32]. L’intérêt clinique de l’ularitide demandeéanmoins à être confirmé par des études de grandempleur.

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Les médicaments de l’insuffisance cardiaque : quoi de neuf ?

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

L’endothéline est synthétisée par les tissus cardiaques etvasculaires en réponse à un stress et qui induit une vaso-constriction artérielle et veineuse. Les niveaux plasmatiquesde l’isoforme 1 de l’endothéline sont élevés au cours del’insuffisance cardiaque ainsi qu’au cours de l’hypertensionartérielle pulmonaire, de l’hypertension artérielle sys-témique et des syndromes coronariens aigus. Parmi lesantagonistes des récepteurs à l’endothéline, le tézosentana été testé comme traitement de l’insuffisance cardiaquecongestive dans plusieurs études cliniques. Dans les étudesRandomized Intravenous Tezosentan (RITZ), qui portaientsur de relativement faibles effectifs de patients, les effetscliniques du tézosentan ont été inconstamment positifs[33—36]. Si le tézosentan était capable de diminuer les pres-sions de remplissage ventriculaire gauche et d’augmenterle débit cardiaque [36], il ne pouvait améliorer significa-tivement un critère composite comprenant la mortalité,l’aggravation de l’insuffisance cardiaque et la récidive isché-mique en 72 heures en comparaison au placebo dans uneétude randomisée incluant 193 patients [35]. Enfin, uneétude comparant le tézosentan au placebo, en plus du trai-tement conventionnel, chez des patients hospitalisés eninsuffisance cardiaque, a été interrompue après avoir inclus1435 patients du fait du très faible bénéfice lié au tézosen-tan [37]. Le tézosentan ne modifiait pas significativementun critère de mortalité et d’aggravation de l’insuffisancecardiaque. Les résultats négatifs de cette étude ont pro-bablement mis un terme au développement clinique de cemédicament dans l’insuffisance cardiaque congestive.

Antagonistes des récepteurs de lavasopressine

Lors de l’insuffisance cardiaque, la vasopressine est sécré-tée en excès en réponse à la baisse de la volémie efficaceet de la pression artérielle. Elle entraîne une rétentionimportante d’eau et de sel et participe à l’hyponatrémierencontrée aux stades graves de l’insuffisance cardiaque.Deux antagonistes des récepteurs de la vasopressine ontété développés dans le contexte de l’insuffisance cardiaque.Alors que les données publiées sont rares pour le conivap-tan, elles sont plus importantes pour le tolvaptan, qui estun antagoniste des récepteurs V2. Dans une étude menéechez des patients en insuffisance cardiaque sévère résistantau traitement standard, le tolvaptan diminuait le poids despatients et l’hyponatrémie et tendait à réduire la morta-lité par comparaison au placebo [38]. L’étude EVEREST ainclus 4133 patients hospitalisés pour une décompensationd’insuffisance cardiaque et a comparé les effets du tolvap-tan à ceux d’un placebo sur le pronostic à long terme [39].Le tolvaptan n’améliorait pas un critère composite de mor-talité et de réhospitalisation au terme de dix mois, ce qui aprobablement mis un terme à son développement clinique.

Conclusion

Au cours des dernières années, de nombreuses innova-tions thérapeutiques médicamenteuses ont été développéespour le traitement de l’insuffisance cardiaque, que ce soit

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our augmenter la contractilité cardiaque dans le contextee l’état de choc, ou pour améliorer les conditions deharge cardiaques dans le contexte de l’insuffisance car-iaque congestive. Néanmoins, nombre de ces médicaments’ont pu montrer d’efficacité clinique avérée dans destudes cliniques de phase III. Parmi ceux qui ont atteinte stade de développement le plus avancé, le néseritidet le levosimendan ont été intégrés dans des recomman-ations thérapeutiques consensuelles mais n’ont pas étéis sur le marché dans de nombreux pays (dont la France)

aute d’avoir démontré un bénéfice sur le pronostic desatients atteints d’insuffisance cardiaque. Alors qu’ils n’ontas encore été testés dans de grandes études de phaseII, l’istaroxime et les activateurs de la myosine cardiaqueont les thérapeutiques innovantes qui semblent avoir pour’instant l’avenir le plus prometteur.

onflit d’intérêt

ucun conflit d’intérêt à déclarer pour aucun des auteurs.

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