Les nouveaux traitements du Myélome

Lionel Karlin

Service d’Hématologie clinique

Centre Hospitalier Lyon Sud 11 avril 2014

Blood - 2008

Leukemia - 2013

Allongement de la survie

corrélé à l’utilisation des

nouveaux agents

1960 Alkeran - prednisone

Années 90 – chimiothérapie intensive

1999 – Thalidomide dans le MM réfractaire

2003 - 2005 – Bortezomib - Etudes pivotales

2007 – Lenalidomide (MM-009 / MM-010)

2013 – Pomalidomide (MM-003)

Kumar, Blood 2008

Nouveaux inhibiteurs du protéasome

Ac anti-CD38

POMALIDOMIDE

Chanan-Kahn, Blood Cancer Journal 2013

POMALIDOMIDE : modes d’action

Chanan-Kahn, Blood Cancer Journal 2013

Inhibition de la

secretion de VEGF

anti angiogenese

Induction

apoptose

activité T/NK

antitumorale

cytokines

pro/anti

inflammatoires

Etude MM-003 (Dimopoulos, Abs LB6, ASH 2012)

POM: 4 mg J1-J21

LoDEX: 40 mg / 20 mg (> 75 ans)

J1, 8, 15, 22

HiDEX: 40 mg J1-4, 9-12, 17-20

cycles de 28 jours

RA

ND

OM

2:1

- Pts rechute ou refractaires

au len et au bortezomib

- 70% doubles refractaires.

San Miguel, Lancet Oncol 2013

Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)

Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)

PFS = 4 mois

PFS = 1.9 mois

Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)

OS = non atteinte

OS = 7.8 mois

Etude MM-003 (San Miguel, Lancet Oncol 2013)

NOUVEAUX INHIBITEURS DU

PROTEASOME

CARFILZOMIB

Vij et al, Blood 2012

CARFILZOMIB

Vij et al, Blood 2012

CARFILZOMIB

Siegel et al, Blood 2012

73% des patients

réfractaires au

bortezomib

CARFILZOMIB - tolérance

Siegel, Ther Adv Hematol 2012

CARFILZOMIB - tolérance

Siegel, Ther Adv Hematol 2012

AE CV (22%) – Heart failure 7%

Carfilzomib – thalidomide – dexa (Sonneveld, Abs 333, ASH 2012)

Phase 2 - 50 pts

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Induction HDM/ASCT Consolidation

Ré

po

ns

e (

%)

CR ≥ VGPR ≥ PR

Bonne tolérance

- AE cutanés (20 %)

- AE digestifs (28 %)

- Neuropathie périphérique

21 % (2 % grade 3)

Carfilzomib 20/27 mg/m2

J1-2, J8-9, J15-16

Thalidomide 200 mg/j J1-J28

Dexamethasone 40mg

J1, J8, J15, J21

Recueil

CSP

Carfilzomib 27 mg/m2

J1-2, J8-9, J15-16

Thalidomide 50 mg

J1-J28

Dexamethasone 40 mg

J1, J8, J15, J21

HDM

200 mg/m2

Induction : 4 cycles de 28 j Intensification Conso : 4 cycles de 28 j

CR PR VGPR

HDM-ASCT INDUCTION CONSO

Ré

po

nse

(%

)

Carfilzomib – lenalidomide – dexa (Korde, Abs 732 – ASH 2012)

Among 10 nCR/sCR patients assessed by flow,

all 10 are MRD negative

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

sCR nCR VGPR MR

Pati

en

ts

MRD négative

MRD positive

+/- Recueil CSP

Patients

répondeurs 12 cycles

Lénalidomide 10 mg/j

J1-J21

Carfilzomib 20/36 mg/m2

J1-2, J8-9, J15-16

Lenalidomide 25 mg/j J1-J21

Dexamethasone 20 mg

J1-2, J8-9, J15-16, J22-23

Induction : 8 cycles de 28 j

- 20 pts évaluables

- 8 ont complété l’induction

- 5 RC et 10 TBRP après 2 cycles

- 10 pts en RC sont MRD -

- Pas de NP de grade 3-4

- AE hépatiques (20%)

sCR nCR VGPR MR

Carfilzomib – cyclophosphamide – dexa (Palumbo, Abs 730, ASH 2012)

Carfilzomib 20/36 mg/m2 J1-2, J8-9, J15-16

Cyclophosphamide 300 mg/m2

J1, J8, J15

Dexamethasone 40 mg

J1, J8, J15, J22

Induction : 9 cycles de 22 j Maintenance (jusqu’à progression)

Carfilzomib

J1J2 / 15 jours

- Phase II / 58 patients non éligibles à l’auto

- Réponses à 9 cycles : 53% RC, 77% VGPR

- PFS à 1 an = 88% / OS à 1 an = 87% // à 2 ans : PFS = 76% OS = 87% (ASH 2013)

- Excellente tolérance

Régime bien toléré donnant un taux de réponse

jusqu’alors jamais obtenu dans cette catégorie de patients

CARFILZOMIB – sujets âgés

Thouzeau – ASCO 2013 (Abs 8513)

- résultats de l’étude de phase I/II CMP chez sujets âgés

- 9 cycles de 42 jours

- OR = 90% dont 56% VGPR / PFS médiane = 22 mois

- peu de toxicité neurologique (6% grade 2-4)

Etude Endeavor

- phase III randomisée

- Vel-dex vs Carfil-dex

Essais CARFILZOMIB

Etude Clarion

- phase III randomisée

- VMP vs CMP

Etude IFM

- phase I/II

- CMP hebdo

MLN 9708 - Ixazomib

Ocio, Leukemia 2014

1er inhibiteur

oral du

protéasome

Phases I – monothérapie

MM en rechute / refractaire

MLN 9708 – lenalidomide – dexa (Kumar, Abs 332, ASH 2012)

Après 4 cycles Après 8 cycles Total

ORR 94% ORR 95% ORR 90%

TBRP 49%

TBRP 58% TBRP

58%

- Phase II / 50 pts au diagnostic

- rash : 68% (18% grade 3)

- NP = 32% ( 3% grade 3)

- pas d’impact sur le recueil de CSP

combinaison efficace, actuellement évaluée en phase III (en rechute) et

en première ligne

Maintenance (cycles de 28 j)

MLN 9708

J1, 8, 15

MLN 97-08 4 mg J1, J8, J15

Lenalidomide 25 mg J1-J21

Dexamethasone 40 mg J1, J8, J15,J22

Induction : 12 cycles de 28 j

ANTICORPS MONOCLONAUX

ELOTUZUMAB

Benson, JCO 2012

median FU = 16 months

Lonial, JCO 2012

n=29

Elotuzumab – Rev-Dex

(Richardson, Abs 202, ASH 2012)

MM en rechute

Naïf de lenalidomide

Suivi médian : 18 mois

Phase 3 : ELOQUENT 2 Rev-dex +/- ELO MM rechute/réfractaire

Phase 3 : ELOQUENT 1 Rev-dex +/- ELO MM 1ère ligne, inéligible au traitement intensif

Essais ELOTUZUMAB

Anticorps monoclonal anti-CD38

Phase I/II ; 32 pts

MM rechute / refractaire

A dose max (24 mg/kg) :

- 40% de réponses

Bonne tolérance

1er anticorps monoclonal efficace en monothérapie

Ac anti-CD38 : Daratumumab

(Plesner, Abs 73 – ASH 2012)

Anticorps anti-CD38 SAR650984

Martin T, Abs 284, ASH 2013

- Etude de phase I (escalade de dose), monothérapie

- 34 patients MM

- Administration IV (hebdo / bi-mensuel)

- doses administrées : 0,0001 à 20 mg/kg

- 34 patients (doses de 0,0001 à 20 mg/kg)

réponses réponse minime = 26,5%

- 24 patients (doses entre 10 et 20 mg/kg)

réponse globale = 30%

- Bonne tolérance globale

- Peu de réactions liées à la perfusion

ARRY 520 • Finalesib : inhibiteur de KSP (Kinesin Spindle Protein)

• Inhibition de KSP arrêt de la mitose et induction de

l’apoptose

Finalesib

monothérapie

(n=32)

Finalesib dex

(n=55)

ORR (PR) 16 % 15 %

CBR (MR) 22 % 20 %

DOR (months) 8.6 5.1

tx réponse selon 1 acide

glycoprotein (AAG)

Finalesib

monothérapie

low AAG

Finalesib dex

low AAG

24 % 19 %

33 % 28 %

8.6 5.1

Cohorte 1 (n=32) : monothérapie

MM réfractaire

déjà exposés au bort et len

Cohorte 2 (n=55) : finalesib - dex

MM triples réfractaires

( bort – len – dex)

• AE hématologiques (thrombopénie – neutropénie) associations ?

Lonial, Abs 285, ASH 2013

Autres...

HDAC inhibiteurs

-vorinostat

-panobinostat

HSP inhibiteurs

-tanespimycin

-AUY922

PI3K-AKT inhibiteurs

-perifosine

BRAF inhibiteurs

-vemurafenib

Inhibiteurs de CXCR4

Inhibiteurs du bromodomaine

Moreau, ASH 2012

- Combinaison ISS, taux de LDH et anomalies cytogénétiques

Des progrès, mais...

Classification pronostique (IFM)

Haut risque (20%) survie < 3 ans

Risque standard (20%) survie 6-7 ans

Risque intermédiaire (60%)

t(4;14) (certaines...)

del (17)p

SNParray « haut risque »

Leucémies à plasmocytes

autres

formes hyperdiploïdes

ISS = 1

H.Avet-Loiseau, IMW 2013

Les « haut risque » à l’ère des nouveaux agents

Leleu, Abs 689 - ASH 2013

Etude IFM 2010-02

- 50 pts en rechute après len

(pas forcément réfractaires)

- POM-Low Dose dex

# des résultats de la MM-003

- étude randomisée

- bras comparateur

BESOIN D’ASSOCIATIONS

ESSAIS de phase précoce +++

QUAND INCLURE ?

Tard dans l’évolution de la maladie

- laisser la « chance » aux traitements

conventionnels

- espérer des profils de résistance

différents selon les familles de molécules

Risques :

- maladies très progressives, patients non

évaluables

- EG altéré, co-morbidités, tox antérieures

- risque de DLT+++

MTD sous-estimée

Tôt dans l’évolution de la maladie

- ex : rechute précoce post auto, haut risque

cytogénétique, présentation initiale

- EG meilleur, maladies moins agressives

Risques :

- moins de DLT

MTD sur-estimée