Les nouvelles molécules avec AMM - Infectiologie

Les nouvelles molécules avec AMM

Vincent Leroy

• MSD

• Janssen

Conflits d’intérêt

• Modalités de prescription des anti-protéases

• Schémas thérapeutiques

– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?

– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?

• Règles d’arrêt de traitement

• Gestion de l’anémie

• Effets secondaires chez le cirrhotique

Acquis, nouveautés et incertitudes

4

Bocéprévir : paramètres pharmacocinétiques

• Aire sous la courbe (ASC) : mesure de la quantité de médicament qui atteint la circulation sanguine en un

temps défini après l’administration d’une dose. L’information est utilisée pour déterminer la posologie et

identifier des interactions potentielles1

• Cmax: mesure pharmacocinétique utilisée pour déterminer la posologie du médicament. La cmax est la

concentration la plus élevée d’un médicament dans le sang, le liquide céphalo-rachidien ou l’organe cible

après l’administration d’une dose1

• Cmin: mesure pharmacocinétique utilisée pour déterminer la posologie du médicament. La cmin est la

concentration la plus faible d’un médicament dans le sang, le liquide céphalo-rachidien ou l’organe cible

après l’administration d’une dose1

• Demi-vie (t1/2) : temps nécessaire pour que la

concentration plasmatique diminue de 50 %2

• Tmax: temps nécessaire pour que la

concentration plasmatique maximale

soit atteinte après l’administration d’un

médicament3

1. National Institutes of Health. Glossary of HIV/AIDS-Related Terms, 7th Edition. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/ GlossaryHIVrelatedTerms_English.pdf. Consulté le 16 avril 2012. 2. Buxton ILO, Benet LZ. In: Brunton L et al., eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 ed. New York, NY: McGraw Hill Medical; 2011:17–39. 3. Wang D, Bakhai A, eds. Clinical Trials: A Practical Guide to Design, Analysis, and Reporting. London: Remedica Publishing; 2006:119–130.

ASC

Cmin

Co

nce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

Cmax

Temps

Phase d’absorption

Phase d’élimination (T1/2)

Tmax

2h

3,4h

Relations concentration / efficacité

Pe

rcen

tage o

f p

atie

nts

ach

ievin

g S

VR

, %

100

80

60

40

20

0

Observed proportion (95% CI)

Logistic regression

35

(56)

45

(57)

50 100 150

Ribavirin AUC

100

80

60

40

20

0

100 200 300 400 500 600

43

(58)

43

(58)

Pe

rcen

tage o

f p

atie

nts

ach

ievin

g S

VR

, %

Boceprevir trough, ng/ml

Observed proportion (95% CI)

Logistic regression

Absence d’impact de la concentration de bocéprévir sur la RVS

Prise des médicaments : personnalisée !

7h : petit-déjeuner Ribavirine + Bocéprévir

600 mg 800mg

14h : dessert Bocéprévir

800 mg

20h00 : dîner Ribavirine

600 mg

23h00 : coucher Bocéprévir

800 mg

• Étude randomisée multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de l’administration du télaprévir (TVR) en 2 prises (1 125 mg x 2/j) et en 3 prises (750 mg x 3/j) chez 744 patients de génotype 1

Étude OPTIMIZE : télaprévir en deux prises

AASLD 2012 – D’après Buti M et al., abstract LB-8, actualisé

Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

➜Efficacité comparable dans les 2 bras de traitement

➜RVR et eRVR identiques









Réponse équivalente entre bi et tri si RVR

• SPRINT-2 : RVS basée sur la réponse rapide à l’interféron

Vierling JM. et al. EASL 2011. (abstract 481)

Pa

tie

nts

ave

c R

VS

(%

)

Tous les patients (cohorte 1 et cohorte 2)

Diminution de la charge virale (log10) après 4 semaines de Lead-in

• Étude prospective randomisée

• 101 patients non cirrhotiques de génotype 1, avec une charge virale < 600 000 UI/ml et présentant une RVR

AASLD 2012 – D’après Pearlman B et al., abstract 151, actualisé

Phase de PIB Phase de traitement stratifié Phase de suivi

Groupe A :

PEG + RBV + BOC

24 semaines

(n = 49)

G1, faible CV

PEG + RBV

RVR à S4

Groupe B : PEG + RBV

20 semaines

(n = 52)

Suivi

12 semaines RVS 12


Bi ou trithérapie si RVR ?

➜ Chez les malades non cirrhotiques de génotype 1, à charge virale faible et présentant une RVR, la RVS est identique entre 24 semaines de bithérapie et 28 semaines de trithérapie, indépendamment du génotype de l’IL-28B

AASLD 2012 – D’après Pearlman B et al., abstract 151, actualisé

Réponse virologique en fonction

du génotype de l’IL-28B

Réponse virologique globale


Résultats similaires avec un traitement court

Traitement plus court ?

Bronowicki JP et al. EASL 2012, Abstract 1094

100%

44,4%

20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

C/C C/T T/Tn/N =

12/12 12/27

RV

S (

%)

1/5

Traitement ultra-court (12 semaines) si CC et RVR ?

Etude phase II télaprévir

Patient naif tout stade

de fibrose (sauf F4)

Patient en échec à un

précédent traitement

(sauf répondeur nul et

F4 )

-Patients F4

-Répondeur nul à un

précédent traitement

* Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC

Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

†Ribavirine 800-1400 mg/j

Victrelis® mentions légales complètes Juillet 2011

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf

S6

S40

Schémas thérapeutiques Bocéprévir

Schémas thérapeutiques Télaprévir

* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC (selon l’AMM des USA)

Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient répondeur nul et non répondeur

S0 S4* S48 S12* S24*

PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Patient naïf cirrhotique

PegIFN α-2b + RBV

S0 S4* S48 S12* S24*

S0 S4* S48 S12* S24*

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

ILLUMINATE : RVS en fonction de la durée du traitement

Durée de traitement

en fonction de l’eRVR

60%* n=322 22%

n=118

d’après Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

<20 sem

23/100

RVS

18% n=100

Éligibles pour 24 sem et randomisés 24 vs 48 semaines*

48 semaines

<20 semaines (arrêts prématurés)

*Malades avec eRVR (ARN VHC indétectable à S4 et S12) = 65% (352/540), mais 30/352 ont stoppé traitement avant S20 et n’ont pas été randomisés

eRVR+*

eRVR–

<20 sem

eRVR–

T12PR48

76/118

eRVR+

T12PR48

140/160

eRVR+

T12PR24

149/162

4,5%

(IC 95% = –2,1% à +11,1%)

92 88

64

23

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

16

BOC TGR BOC/PR48

ARN VHC indétectable S8 ARN VHC détectable S8

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

9/12 12/13 4/8 7/12

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4

Impact probable de la cirrhose

75

50

92

58

D’après Lawitz E et al. AASLD 2011. Abstract 167, actualisé

ARN détectable non quantifiable

Analyse poolée SPRINT-2 et RESPOND-2

Détectable < LLQ : entre 9 et 25 UI/ml (15% à S8)

Signification clinique : moins de chances de succès, ne pas raccourcir!









Intérêt de la PIB : valeur pronostique

PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. a Exclut 4 patients ayant abandonné pendant le traitement initial et 8 patients inclus directement (pas de traitement initial par PR).

Bronowicki JP et al. Présenté lors de l'International Liver Congress 2012 ; 18-22 avril 2012 ; Barcelone, Espagne. Résumé 204.

Pati

ents

avec R

VS (

%)

Diminution < 1 log10 Diminution ≥ 1 log10

13/36 14/22 6/11 36/50 5/9

36

64

55

N/A

72

56

19

Nuls Partiels Rechuteurs

Bocéprévir : étude provide

Facteurs prédictifs si PIB < 1 log : pas une règle d’arrêt !

D’après Bacon BR et al. AASLD 2011, Abstract 33, actualisé

44 178

45 96

p < 0,001

Sous-type (1a ou 1b)

84 220 8

46

p = 0,007

Stade de fibrose

37 69 56

213

p < 0,001

Charge virale à l’inclusion

0 44

33 40

Réponse virologique à S8

25 51

29 98

5 31

Résultats SPRINT-2 et RESPOND-2 poolés

21

Les règles d’arrêt : bocéprévir

Jacobson et al, Hepatology 2012

S8 S12

Etudes bocéprévir : SPRINT-2 et RESPOND-2

Naifs

> 100 UI/ml 13% 0%

> 1 000 UI/ml 7% 0%

Echec

> 100 UI/ml 14% -

> 1 000 UI/ml 4% -

➜ 23/25 patients avec un ARN du VHC > 1 000 UI à S4 avaient un nadir à S2

➜ RVS si CV à S4 entre 100 et 1 000 UI/ml : 25%

EASL 2012 – D’après Jacobson I et al., abstract 55, actualisé.

Patients naïfs (n = 14) 1

1

1

1

1

1

8

6

5

3

2

1

1

7

4

Patients en échec de bithérapie (n = 11) 1

1

1

1

1

1

8

6

5

3

2

1

1

7

4

Règle d’arrêt : ARN > 1 000 UI/ml à S4, S12 ou échappement

Les règles d’arrêt : télaprévir









24

Patients en échec

(RESPOND-2)

RV

S (

%)

Anémie

83

165

48

67

5

6

47

59

19

25

50

72

83 80 73

Pas

anémie EPO +

↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO

Pas RBV

83

165

48

67

5

6

47

59

19

26 0

20

40

60

80

100

Anémie

Patients naïfs

(SPRINT-2)

RV

S (

%)

212

263

109

153

29

37

95

129

30

44

58

71 78

74 68

0

20

40

60

80

100

212

363

109

153

29

37

95

129

30

44

Pas

anémie EPO +

↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO

Pas RBV

EASL 2011 –Sulkowski M ., États-Unis, Abstract 476 actualisé

Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS (bocéprévir)

Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS (télaprévir)

EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé

135/172 243/320 108/148 37/69 220/293 408/565 188/272 117/285 n/N=

RV

S (

%)

75 72 78

73 76

54

69

41

0

20

40

60

80

100 T12PR24 T12PR48 T12PR PR

Réduction de RBV Absence de réduction de RBV

Absence d’impact de la réduction des doses de RBV ou de l’anémie sur

la RVS associée à la trithérapie

Anémie associée à P/R + BOC EPO versus réduction de dose de RBV

La Lettre de l’Hépato-

Gastroentérologue 26

➜ Stratification de l’anémie précoce ≤ 16 semaines vs tardive

➜ RDD RBV initiale de 200 mg/j à S2, puis par palier de 200 mg/j (3 paliers)

Schéma de prise en charge de l’anémie

EASL 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 1419, actualisé.

Phase initiale

par P/R puis

P/R + BOC

Hémoglobine

≤ 10 g/dl

Hémoglobine

≤ 8,5 g/dl :

EPO, RDD RBV,

transfusion

EPO

40 000

UI/sem.

(n = 251)

RDD* RBV

(n = 249)

*RDD = réduction de dose

R

➜ Taux de réponse similaire dans les deux bras

AASLD 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 154, actualisé La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

Absence d’impact des diminutions de doses de ribavirine

Absence d’impact des diminutions de doses de ribavirine

28

➜ Une tendance à la diminution de la RVS est observée uniquement si la diminution de la dose de RBV est supérieure à 50 %

AASLD 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 154, actualisé

RVS selon le moment

de survenue de l’anémie

RVS selon le moment

de pourcentage de diminution de RBV


• Sous-analyse parmi les 60 patients patients cirrhotiques inclus dans l’étude

– Cirrhoses compensées, Hb > 12/13 g/dl, plaquettes > 100 000/ml

– Même taux d’anémie et de transfusions que chez les non-cirrhotiques

Etude chez les cirrhotiques

➜ La RVS n’est pas significativement diminuée chez les cirrhotiques ayant une diminution de la dose de RBV

AASLD 2012 – D’après Lawitz E et al., abstract 50, actualisé


RVS Recours à une seconde intervention









Tolérance Télaprévir Bocéprévir

Effets indésirables sévères (%) 48,6 38,4

Infection sévère (%) 8,8 2,5

Rash sévère (grade 3/4) [%] 7,5 0

Anémie < 10 g/dl (%) 29,7 32,7

Transfusion (%) 15,2 10,7

Neutropénie < 1 G/l (%) 4,7 5,0

Thrombopénie < 50 G/l (%) 13,1 6,9

Arrêt prématuré du traitement (%) 26,0 23,9

➜ Nécessité d’une surveillance très rigoureuse de ces malades

EASL 2012 – D’après Hezode C et al., abstract 8, actualisé.

Hépatite C : CUPIC –Bocéprévir et télaprévir dans la vraie vie chez le cirrhotique

• La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients :

– Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC)

– Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR)

– Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC)

– Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC)

• Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée

CUPIC : thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères

32 AASLD 2012 – D’après Hézode C et al., abstract 51, actualisé

*Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32)


Facteurs prédictifs OR IC95 p

Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098

Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001

• Télaprévir en deux prises quotidiennes

• Bithérapie 24 semaines si RVR et CV basse

• RVR (traitement court) : ARN VHC indétectable

• Règles d’arrêt de traitement : validées

• Gestion de l’anémie : diminution de la ribavirine

• Attention au cirrhotique avec HTP

Conclusions

Documents

Les nouvelles molécules avec AMM - Infectiologie