Les pneumonies à cytomégalovirus

Les pneumonies 2 cytomkgalovirus

Anne-Marie Fillet

Les pneumonies 5 cytomegalovirus (CMV) s’observent presque exclusivement chez les patients immunodeprimes. Elles sont en augmentation et constituent un ensemble trks heterogene en fonction du terrain sur lequel elles surviennent. On dispose de traitement a quatre niveaux : 1) prevention de la transmission de l’infection, 2) traitement preventif, 3) traitement anticipe lorsque des facteurs predictifs de pneumonies sont mis en evidence et 4) traitement curatif des pneumonies. Les moyens et les modalites de ces traitements, qui varient en fonction de l’organe transplant& sont l’objet de multiples protocoles therapeutiques.

Laboratoire de virologie. CERVI, groupe hospltalier Piti&Salp6tri&e, bd de I’hbpital. 75013 Paris, France.

Biologie

n Structure et multiplication du CMV Un demi siecle avant l’isolement du CMV, les cellules cytomegaliques caracteristiques, qui sont de grandes cellules (10 a 40 urn) contenant une volumineuse inclu- sion intracytoplasmique et des inclusions intranucleaires, avaient ete observees dans le poumon d’un nouveau-i@ de&de d’une maladie des inclusions cytomegaliques [35]. Le CMV est un virus a ADN lineaire bicatenaire d’une longueur de 234 Kpb I661 qui per- siste dans certaines cellules toute la vie apres la primo-infection. A partir de cet &at latent, il peut etre reactive et etre a l’origine de recur- rences, qui sont a distinguer des reinfections par des CMV exo- genes [2]. I1 a ete demontre que le CMV n’est pas present a l’etat latent dans les macrophages alveolaires pulmonaires 123, 581. 11 peut aussi creer et c’est une particularite du CMV, une infection chronique persistante a bas bruit, au tours de laquelle l’excretion virale atteint periodiquement des niveaux detec- tables dans les urines, les secre- tions cervicales, le sperme et la gorge.

I Physiopathologie de la pneumonie h CMV chez l’homme

Le CMV infecte les cellules Ppithe- liales et les cellules endotheliales de I’organe infect& Dans le pou-

mon, les cellules cytomegaliques sont observees dans les alveoles et l’epithelium bronchique et sont associees a des degres divers a des cellules mononucleees. Le poumon est, apres le rein, le site le plus frequent de la pathologie de I’infection acquise a CMV [341. La pathogenicite du CMV est faible. Cependant, il est clairement cyto- lytique et peut entramer des des- tructions tissulaires, comme en temoignent les cellules ?I inclusions detectees in viva. Dans la maladie a CMV d’un organe, la reponse inflammatoire participe avec la cytolyse virale et la vascularite a la dysfonction de l’organe. Cepen- dant, m@me dans les cas de maladie disseminee, le nombre et la distribution des cellules cytomegaliques ne reflete pas l’alteration fonctionnelle, suggerant que des mecanismes differents de la cytolyse virale, participent a I’alteration fonctionnelle de l’organe [341. Des cellules infectees de maniere abortive peuvent contri- buer aux alterations cellulaires alors que l’effet cytopathique est nul ou faible [631. Une partie importante de la pathogenicite du CMV tient a ses rela- tions complexes avec le systeme immunitaire, son caractere immu- nodepresseur de l’immunite cellulaire contribuant a la persistance de l’infection. Le CMV peut se her a la P2-microglobuline qui est la chaine leg&e du complexe majeur d’histocompatibilite (CMH) de classe I. Par ailleurs, la cellule

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infectee par le CMV exprime une proteine homologue de la chaine lourde de CMH de classe I. Celle- ci se complexe a la P2-microglobuline, ce qui previendrait la maturation des molecules de classe I a la surface de la cellule infectee, entrainant ainsi une absence de reconnaissance de ces cellules par les lymphocytes cytotoxiques [9]. Au tours de la primo-infection a CMV, on observe diverses anomalies immunologiques : une augmentation marquee du nombre de lymphocytes T CD8+ associee a une leg&e diminution des CD4+ pendant plusieurs mois 1341. Ces lymphocytes T CD8+, bien qu’en augmentation sont altkes fonc- tionnellement. 11 y a aussi une diminution de la capacite des leucocytes peripheriques a induire l’interferon.

H Mod&les animaux

La pneumonie, qui est une des maladies les plus graves causees par le CMV, resulte de l’interaction de la cytotoxicitk du CMV avec les lesions pulmonaires non specifiques dues a la reaction de l’hote. La part respective de ces deux acteurs dans la pneumonie varie en fonction du terrain, comme cela a ete montre dans les differents modeles d’infection pulmonaire chez la souris avec le CMV murin. C’est un herpesvirus different du CMV humain, mais biologique- ment similaire. Shanley et al 1.591 ont montre que l’injection d’une seule dose de cyclosphosphamide (CPM), 24 h apres l’inoculation virale intranasale, produit une pneumonie interstitielle (PI) severe, 10 a 14 jours aprirs I’inoculation. Si la souris recoit d’autres doses de CPM tous les 5 jours, apres la dose initiale, le titre viral augmente dans les poumons, mais on n’observe plus la PI. Cela suggere que des doses rep&es de CPM ont supprime un processus immu- nologique essentiel au developpement de la PI. Dans un modele

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de reaction de greffon contre l’hote, la PI se developpait apres l’apport de cellules spleniques, le titre viral pulmonaire n’ayant aucune valeur 1301. Cela est a rap- procher du declenchement de PI apres reconstitution de la fonction lymphocytaire T avec des cellules syngeniques chez la souris nude 1321. Un autre element evoquant le fait que la replication virale ne compte pas, est donne par l’effet d’un traitement par le ganciclovir. Les injections quotidiennes sous- cutanees de ganciclovir debutees un jour apres l’infection, reduisent le titre de CMV murin dans le poumon 2 des niveaux non detec- tables, mais n’a pas d’effet sur le developpement ou la severite de la pneumonie 1601.

H Interactions CMV-VIH

Un certain nombre de mecanismes differents expliquent que le CMV peut augmenter la replication du VIH. 11s peuvent agir soit dans un micro-environnement dans lequel les cellules infectees par le CMV et le VIH sont a proximitk, soit lorsque les cellules sont double- ment infectees [34].

13 HypothPses

Les donnees des modeles experi- mentaux ont deux caracteres com- muns : d’une part l’absence de correlation entre la rkplication virale pulmonaire et le developpement de la pneumonie, d’autre part l’implication de certains com- posants de la reponse immune dans le developpement de la pneumonie. Grundy 1311 propose que la PI associee au CMV chez les transplant& corresponde a un processus immunopathogenique due a une reponse cellulaire T dirigee contre des antigenes induits par le virus, exprimes sur les cellules pulmonaires.

tpidbmiologie, manifestations cliniques

W Chez l’h6te immuno-dCprimC en dehors du sida

Sur ce terrain, la morbidite et la mortalite de l’infection a CMV, qu’elle soit primaire ou recurrente est augmentee 121. Mais la frequence et la s&kite, et par conse- quent les manifestations cliniques, varient en fonction : du type de transplantation (grande frequence chez les greffes de moelle et les transplantations pulmonaires), du statut serologique du couple donneur-receveur, de la nature des traitements anti-cancereux et/au immunosuppresseurs. Dans une etude autopsique de 104 cas, Schmidt et al [581 ont montre que la pneumonie a CMV repre- sente 20% des pneumonies interstitielles des sujets de&d& apres greffe de moelle osseuse (GMO). Actuellement, les mesures de prevention &ant appliquees, la pneumonie a CMV survient chez 8,8% des GM0 [201, plus frequemment chez les allogreffes 13% 120, 551, que chez les receveurs autologues (3,3%). Le risque est augment6 lorsque le receveur allogenique est seropositif, est plus age, recoit une irradiation corporelle totale, des globulines antithymocytes, une moelle depletee en cellules T. Au contraire, la seropositivitk CMV du donneur etait protectrice contre la pneumonie, suggerant l’hypothese que l’immunite anti-CMV puisse etre adoptee a partir de la moelle du donneur depletee en cellules T 1711. Le pronostic de la pneumonie est fonction de la dependance a la ventilation assisted au moment de la mise en route du traitement. Chez les transplant& de poumon, la pneumonie a CMV est extreme- ment frequente, 47,5% si on exclut les patients D-R- [22]. Pour les GM0 et les transplant& d’organe solide, la pneumonie survient en

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1995) 6,l

moyenne 4 a 8 semaines apres la transplantation, apres 6 mois le risque est quasiment nul. Elle peut @tre associee au syndrome mono- nucleosique ou @tre isolee. La fievre et la dyspnee sont des symptomes habituels. Quatre tableaux anatomo-cliniques ont ete decrits 1151 : i) pneumonie fulminante, d’evolution rapide (3 jours) : a l’examen anato- mopathologique, il y a un grand nombre de cellules cytomegaliques et une dissemination de l’infection a d’autres organes; ii) pneumonie diffuse d’evolution subai- gui; (3 semaines) ; a l’autopsie, il existe des lesions interstitielles diffuses et un grand nombre de cellules cytomegaliques ; iii) frequemment, toux, fievre et dyspnee saris signe radiologique, associees a une leucopenie et des anomalies hepatiques ; iv) rarement, une pneumonie localisee, a debut variable, dont les lesions sont des nodules, des excavations ou des infiltrats segmentaires.

n Au cows du sida

La pneumonie a CMV au tours du sida constitue un sujet complexe et controverse [42]. La frequence de la detection du CMV dans le poumon est elevee mais variable, selon qu’on etudie le LBA (lavage broncho-alveolaire) obtenu au tours de pneumonie (de 6% si on observe les cellules cytomegaliques a 19% si la culture est positive 1451) ou le poumon obtenu a l’autopsie (de 60%) [701. A l’oppose, cette frkquence est remarquablement stable (4%), que ce soit sur LBA au tours de pneumonie ou sur poumon autopsique, si l’on s’interesse au cas ou le CMV est le seul agent pathogene identifie dans le poumon [45, 701. L’evolution a court terme des atteintes respiratoires est dans la plupart des etudes recentes, excellente 1451. Cependant, il existe un certain nombre de cas bien docu- ment& d’atteintes respiratoires a

CMV 119, 70, 65, 41, 471. 11 s’agit le plus souvent de pneumonies diffuses, de debut brutal ou pro- gressif, avec des opacites interstitielles diffuses, d’evolution fatale lorsqu’elles ne sont pas traitees 1191, pouvant @tre gueries avec un traitement par le ganciclovir 165, 411. Plus rarement, il peut s’agir d’une pneumonie nodulaire sensible au traitement par le ganciclovir [471. Ces pneumonies authentiques peuvent survenir peu de temps apres la seroconversion VIH 1651. Les pneumonies a CMV sont probablement rares, mais possibles au tours de l’infection par le VIH, contrastant avec la frequence elevee de detection du CMV dans le poumon. L’hypothese la plus frequemment emise est qu’il y a une replication virale intense au niveau pulmonaire en raison de la profonde immuno- depression cellulaire associee a une absence de pneumonie du fait de l’absence de reponse cyto- toxique 1361.

I Infection congbnitale et pkrinatale

Le fcetus peut @tre infect6 in utero lors d’une viremie maternelle, qu’il s’agisse d’une primo-infection ou d’une recurrence. Cette infection congenitale est frequente puisque 1% des nouveau-n& sont infect&, 5% de ceux-ci feront une maladie des inclusions cytomegaliques (MIC) et parmi eux 20 a 30% decederont dans un tableau d/infection fcetale generalisee [2]. En raison de l’immaturite de l’immunite cellulaire des nouveau- nes, les manifestations cliniques graves sont frequentes sur ce terrain. La pneumonie a CMV responsable d’une insuffisance respiratoire constitue un facteur pronostique pkjoratif dans les MIC, sa presence &ant associee a une plus grande letalite 121. Dans les cas de transmission de la mere h llenfant, les enfants ayant des anticorps anti-CMV d’origine

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR ! actualitbs (1995) 6. 1

maternelle sont moins susceptibles d’exterioriser une maladie, et une pneumonie resulte rarement de ces formes d’infection. L’infection perinatale peut @tre acquise par exposition au virus lors du passage de la filiere geni- tale maternelle a la naissance ; ou par la consommation de lait mater- nel infect& ; des transfusions de sang a des nouveau-n& seronegatifs pour le CMV. C’est chez les prematures que l’on observe les manifestations cliniques les plus graves, avec en particulier une frequence de pneumonies plus &levee que dans les MIC 121. La forme la plus grave associe de la fievre, une hepatite, une hepatosplenomega- lie, une anemie, une thrombopenie avec ou saris purpura et une lym- phocytose avec des lymphocytes atypiques. L’evolution de la pneumonie a CMV varie de 1 semaine a 3 mois, entrainant une defaillance respiratoire. La mortalite est de 21 a 40%, et concerne essentiellement les enfants prematures et hypo- trophes ayant d’autres pathologies respiratoires. Le CMV a ete incri- mine comme cause de pneumonie isolee chez des enfants ages de 1 a 6 mois, le plus souvent avant trois mois 121. 11 est probable que ces infections aient ete acquises a la naissance.

n Chez le sujet immuno-compktent La pneumonie qui est exception- nelle, peut etre isolee ou associee a une autre atteinte viscerale, en particulier hepatique. I1 s’agit le plus souvent d’une pneumonie hypoxemiante interstitielle a pre- dominance basale.

Diagnostic de la pneumonie ti cytombgalovirus Une chimiotherapie antivirale fondle sur des examens virologiques dans un contexte clinique donne peut ameliorer la morbidite et la mortalite dues aux pneumonies.

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n Mkthodes du diagnostic virologique

De’tection et titrage des anticorps anti-CMV

La detection des anticorps specifiques anti-CMV permet de preciser le statut immunitaire du sujet vis-a-vis de l/infection lorsque I’on detecte les IgG. Celle-ci peut se faire soit par des tests d’agglu- tination au latex, tres rapides, mais qui manquent de sensibilite, soit par des tests immuno-enzyma- tiques qui sont plus sensibles. Cependant 10 a 20% des immunodeprimes seronegatifs se revelent porteurs du genome du CMV par PCR 1691 et par hybridation irl sitar 1251 dans les cellules mononu- cl&es du sang peripherique. La mise en evidence d’une seroconversion est un argument en faveur d’une primo-infection. La recherche des IgM anti-CMV doit se faire par des techniques d’immuno-capture pour eviter de faux resultats positifs causes soit par le facteur rhumatoi’de, soit par les anticorps antinucleaires. Classiquement, la presence d’IgM temoigne d’une primo-infection. Cependant, elles peuvent manquer chez les immunodeprimes ou etre non specifiques.

De’tection du CMV par culture Cette methode met en evidence la presence de virus infectieux dans le prelevement. La revelation de cette presence se fait : soit 24 a 48 heures apres l’inoculation par la mise en evidence d’un antigene trPs precoce present des la deuxieme heure apres le debut du cycle 131 ; soit 2 a 3 semaines apres par I’apparition d’un effet cytopathique caracteristique. De nom- breux parametres modifient la sensibilite de la culture, dont : la rapidite et les conditions du transport (au mieux a 4°C et dans du milieu de transport pour virus pour les biopsies) ; I’inoculum cellulaire (en particulier le nombre de leucocytes sanguins pour la

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viremie). La culture est la seule methode par laquelle la souche puisse etre conservee pour effectuer ulterieurement des etudes de sensibilite aux antiviraux.

De’tection d’antigkne du CMV duns les cellules

Selon I’antigene detect&, tardif ou prPcoce, correspondant a une proteine structurale ou non strutu- rale, on peut preciser si le virus s’est replique ou non dans la cellule infectee. Les antigenes &ant degrades par le froid, ces prelevements ne doivent pas @tre congeles et sont stock& au mieux a temperature ambiante [Sl. Cette recherche d’antigene a l’avantage d’etre objective et d’une t&s grande specificite 1141. Elle est appliquee essentiellement aux cellules alveolaires obtenues dans le LBA et aux leucocytes du sang p&iphQique, la detection de la phosphoproteine 65 (~~651 dans le noyau des polynucleaires &ant denommee antigenernie 1531; pp65 constitue 90% des corps denses du virion et est retrouvee dans le noyau des la premiere heure apres l/infection. L’antigenemie est une technique quantitative dans laquelle on rapporte le nombre de polynucleaires dont le noyau est fluorescent au nombre de cellules cytocentrifugees (de 50 000 a 250 000 selon les auteurs).

Dktection d’ADN, d’ARNm du CMVpar hybridation, amplification ge’nique et hybridation in situ

La connaissance du genome du CMV a permis de decrire differentes regions : des regions tres conservees entre les differents isolats de CMV, dont celle du gene de l’antigene majeur tres precoce ; des regions variables d’un isolat & l’autre, en particulier les genes des glycoprot&nes d’enveloppe ; des regions homologues avec les autres herpes virus humains, dont le gPne de I’ADN polymkase. L’ADN peut etre mis en evidence

de differentes man&es. Apres extraction de l’ADN du prelevement il est : soit directement detect6 par hybridation avec une sonde mokulaire spkcifique sur filtre ; soit detect6 aprits amplification genique par la reaction de polymerisation en chaine @‘CR). L’ADN peut aussi @tre mis en evidence par hybridation in situ sur cellules cytocentrifugkes ou sur coupe tissulaire. Cette technique offre les avantages dune quanti- fication et d’une identification precise des cellules infectees. Le CMV 6tant latent toute la vie en particulier dans les cellules mononucleees sanguines, la presence d’ADN dans celles-ci ne signifie pas qu’il y a replication virale. A l’inverse, la d&&ion dans le s&-urn ou le plasma, si on a pu eliminer la totalite des cellules sanguines, ne temoigne theorique- ment pas d’une infection latente. L’ARN messager (ARNm) intra- leucocytaire peut aussi etre recher- the. La transcription de l’ARNm tardif s’effectue apres la replication virale et requiert un cycle viral complet [661. L’ARNm peut @tre detecte apres amplification par PCR inverse. Apres extraction de l’ARN du prelevement, on obtient un ADN complkmentaire par une transcriptase inverse puis une amplification par PCR.

n IntCrCt diagnostique, pronostique et dans le suivi thkrapeutique des diffkentes mbthodes

En raison des interactions du CMV avec le systeme immunitaire et avec les autres virus, dont le VIH, cet int&t varie en fonction du terrain.

Chez l’h8te immunodt!prime’ en dehors du sida

Sur ce terrain, la definition habituellement proposee dans la litterature pour la pneumonie a CMV est : d’une part la presence de signes cliniques, radiologiques, eventuellement gazometriques de

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1995)&l

pneumonie en pkiode de risque; d’autre part l’isolement du CMV au niveau pulmonaire (biopsie pulmonaire, aspiration ou LBA), la presence de cellules cytomegaliques renforcant le diagnostic. Cette definition laisse des ques- tions en suspens. Un critkre de replication virale au niveau pulmonaire est-il necessaire ? Pour la plupart des auteurs, ce critere doit etre exige. 11 peut s’agir de rechercher sur le LBA ou le liquide d’aspiration i) le virus infectieux par culture ; ii) des antigenes viraux post-replication ; iii) des cellules cytomkgaliques. Dans la plupart des cas, les trois methodes donnent des result&s concordants 1141. La culture est la plus sensible, &ant isolement positive dans 20% des cas 1141. La mise en evidence d’antigenes viraux est un examen d’une specificite proche de 100% mais peu sensible 114, 111. La mise en evidence de cellules cytomegaliques caract~~stiq~es est tres specifique et permet d’autre part d/observer des grands lymphocytes granuleux t~moignant de la reponse de l’hiite et d,‘autres pathogenes, mais le resultat depend de I’experience de ~anatomopathologiste 1141. Quelle est la place des techniques de biologie mokulaire ? Depuis 1988, le defaut de sensibilite de la detection d’ADN dans le LBA par Dot Blot a ete clairement montre [l]. De nombreuses etudes eva- luent actuellement l’interet de la PCR ADN a partir du LBA 111, 101. Elles concordent pour montrer une sensibilite excellente, superieure ou egale a celle de la culture, responsable d’une valeur predictive negative elevee mais d’une spkcificite faible. La sensibilitk de la PCR depend de la quantite de cellules alveolaires disponibles 1461. La PCR ADN est positive plus precocement que la culture avant la pneumonie chez les greffes de poumon ou cceur-poumons [lo]. Pour le diagnostic de pneumonie ti

CMV, c’est l’association sur le LBA de la detection d’antigenes viraux dans les celluies alveolaires et de la PCR ADN qui donne des resultats de sensibilite et de specificite de 100% [lo, IT]. Doit-on ecarter du diagnostic les patients porteurs d’un autre agent pathogene au niveau pulmonaire ? Classiquement, la presence d’autres pathogitnes excluait le diagnostic [421 mais la demons- tration du caractere immuno- supresseur du CMV favorisant les co-infections bactkiennes, fon- giques ou parasitaires n’en fait plus un critere d’exclusion du diagnostic. En fait, l’int&$t de la question du diagnostic des pneumonies a CMV diminue, en raison du developpement des traitements anticipes et prophyiactiques qui devraient reduire l/incidence de cette pathologie. Des 1991, il a ete montre chez les greffes de moelle que l’isolement par culture de CMV & partir du LBA ou du sang effectue systematiquement 2 J35 ou dans l’un de ces prelevements (LBA, sang, urine, salive) effect&s de maniere hebdoma- daire, etait predictif de pneumonie 128, 571. La valeur prkdictive ainsi que le risque relatif d’un resultat positif de chacun de ces examens a ete pr&i&e chez les greffk de moelle. Ainsi une viremie positive a une valeur predictive moyenne, chiffree a 064 pour Webster et RI [71], meilleure (0,841 pour Rubie et al 1551, l’accroissement de la frequence des prelevements aug- mentant cette valeur predictive. En moyenne la viremie pre&de la maladie de 23 jours 1711. La valeur d’une viremie positive est beaucoup plus &levee chez les receveurs autologues seropositifs pour le CMV que pour les receveurs allogeniques, le risque relatif de pneumonie a CMV etant respec- tivement de 15,4 et de 5,9 POI. La valeur d’une virurie positive est moindre que celle de la viremie,

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actuatith (19%) 6, 1

le risque relatif de pneumonic a CMV &ant de 7 pour les receveurs autologues et de 4 pour les receveurs allogeniques 1201. La limite de ces cultures de surveillance est la negativitk de celles-ci, evaluee a 12% des cas chez lesquels une pathologie ulterieure a CMV survient 157, 281. L’antigenemie, en termes qualitatifs, a la meme sensi- biliti, et sp&ificite que la viremie [52, 681 pour le diagnostic des maladies a CMV. Elle se positive 7 21 14 jours avant les premiers symptomes de pneumonie 1271. La valeur diagnostique de l’antigenemie quantitative est supkieure. Tous les patients GM0 dont le nombre de leucocytes positifs etait superieur 2 10 pour 50 000 feuco- cytes cytocentrifuges ont eu une maladie a CMV, aucun de ceux dont l’antigenemie etait inferieure a lo/50 000 n’a eu de maladie a CMV 1271. Ce seuil des leucocytes positifs sur le nombre de leucocytes examirks, au-dessus duquel il y a maladie a CMV, semble a p&i- ser pour chaque type de pathologie. 11 est de 100/50 000 pour les transplant& de ceur [371. Au tours de cet examen, on peut observer de grandes cellules endothbliales g&antes, produisant du CMV, pre- sentes dans les cas de maladie disseminee & CMV 1491. Recemment, des techniques de recherche d’ADN et d’ARNm a partir du sang ont ete proposees. Les premiers rksultats montrent que : i) la detection d’ADN plasmatique par PCR a une sensibilite de 95% et une sp&ificiM faible pour le diagnostic des pneumonies a CMV chez les GMO, celle-ci precedant de 3 semaines en moyenne le debut de la maladie 1731; ii) la detection d’ARNm par PCR inverse a une signification variable selon qu’il s’agit d’ARNm t&s precoce dont la valeur semble associee a celle de I’antigenilmie pp65 leucocytaire 1691, ou d’ARNm tardif, celui-ci etaat specifiquement associe a une maladie viscerale ]71.

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Au cows du sida

La presence de marqueurs d’infection pulmonaire a CMV, culture de LBA ou cellule cytomegalique, est indispensable mais non suffi- Sante pour affirmer le diagnostic de pneumonie a CMV. L’absence d’autres germes pathogenes, ainsi que l’evolutivite persistante mal- gre le traitement des autres causes de pneumonies au tours du sida sont des arguments en faveur de ce diagnostic. L’orientation actuelle consiste a rechercher des marqueurs virologiques predictifs de pneumonie. Celle-ci etant rare au tours du sida, les travaux ont Porte sur la recherche de marqueurs virologiques predictifs de localisation viscerale a CMV. La viremie a CMV semble etre un facteur predictif de la survenue de localisations J561. La valeur predictive augmente avec l’utilisation de techniques quantitatives telles que I’antigenemie. Les patients ayant une antigenernie inferieure a 40 cellules positives sur les 200 000 leucocytes analyses n’ont pas developpe d’atteinte viscerale 1261. La mise en evidence d’ADN plasmatique par PCR est correlee a une maladie viscerale a CMV 126,641 comme la mise en evidence d’ARNm tardifs par PCR, avec une specificite de 92% [29].

Infection congknitale et pbinatale

Le diagnostic d’une infection congenitale a CMV repose sur l’isolement du virus dans les 2 premieres semaines suivant la naissance, le plus tot etant le mieux pour la distinguer d’une infection perinatale [2]. Le CMV peut etre isole de la gorge, au mieux des urines, le titre viral y etant plus eleve. II a ete montre que la PCR sur les urines, apres preparation des urines pour enlever les inhibiteurs, est t&s specifique et tres sensible [ 161. Le diagnostic de l’infection congenitale est confirme par la presence d’IgM.

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Chez le sujet immunocompttent

La mise en evidence du CMV dans le LBA suffit pour rattacher la pneumonie au CMV. L’evolution est spontanement favorable, sauf dans les formes multivisce- rales oti le traitement antiviral doit etre discute [33].

Traitement et prophylaxie

4 Les antiviraux

La DHPG, 9-(1,3 dihydroxy-2- propoxymethyl) guanine, dont la denomination internationale est le ganciclovir (GCV), est un analogue structural de la desoxyguanosine. Le GCV est actif sur tous les herpesvirus 1121. La moyenne des CI50 d’isolats humains de CMV vis-a-vis du GCV s’echelonne de 3 a 5,9 $I. En culture cellulaire, 1’AZT antagonise l’effet antiviral du ganciclovir 1241. La correlation entre la clearance du GCV et celle de la creatinine justifie l’adaptation de la posologie de la fonction renale [54]. Les effets secondaires sont domines par les effets hematologiques, principalement repre- sent& par la neutropenie. Elle concerne en moyenne 16% des patients trait&, motivant l’arret du traitement une fois sur cinq, cette frequence &ant plus elevee chez les sideens et les greffes de moelle. La neutropenie survient habituellement pendant la premiere ou la deuxieme semaine de traitement et disparait en deux a cinq jours suivant l’arret du traitement ou la diminution de la posologie. C’est pourquoi, il est conseille de ne pas administrer le GCV et de l’interrompre si le nombre de neutrophiles est infe- rieur a 500 par mms. La neutropenie est dose-dependante et sa frequence augmente avec la duree du traitement, comme les autres effets secondaires hematologiques, thrombopenie et anemie. L’association a I’AZT entraine une toxi- cite hematologique additive. Ces

effets secondaires imposent une surveillance hematologique. L’acide phosphonoformique triso- dique, dont la denomination internationale est le foscarnet U’FA), est un analogue du pyrophosphate. Le PFA inhibe l’ADN polymerase du CMV, des autres herpesvirus, du VIH ainsi que celle du VHB. En association avec l’AZT, l’effet est additif sur le CMV et le VIH in vitro [211. En ce qui concerne l’association avec le GCV, il y a une synergie in vitro et des elk- ments cliniques en faveur d’un effet additif in viva En raison de sa faible absorption orale, le PFA est administre par voie intraveineuse. L’effet secon- daire principal est l’insuffisance r&ale. Elle est tres frequente 117,511 motivant l’hemodialyse lorsqu’elle est severe 1511. Elle correspond a une n&rose tubulaire aigue 1171 ou a une nephrite tubulaire interstitielle 1481. Elle est reversible a l’arret du traitement, et est preve- nue par une hydratation suffisante 1181. La chimioprophylaxie du CMV par l’aciclovir parait paradoxale puisque les CI, sur le CMV vont de 10 a 200 l&l et qu’un HSV est considere comme resis- tant a l’aciclovir lorsque sa CI,, est superieure a 10 @I.

q Les immunoglobulines

Les etudes sur l’immunisation passive ont Porte sur les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) ou les immunoglobulines enrichies en anticorps anti-CMV (CMVIG). Les CMVIG proviennent du frac- tionnement et de l’ultrafiltration de plasma poole de donneurs a haut titre d’anticorps anti-CMV. Chez les receveurs seronegatifs pour le CMV de GMO, les IVIG hebdomadaires de J-8 a JlOO ou J120 diminuent significativement l’apparition de pneumonies a CMV. L’administration de CMVIG chez les transplant& de foie reduit le taux de pneumonie a CMV [74].

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualitbs (1995) 6,l

q Les diffkrentes stratbgies thgrapeutiques

Traitement curatif de la pneumonie

Le GCV est administrk a la posologie de 5 mg/kg/j en perfusion toutes les 12 heures pendant 14 5 21 jours. 11 est indique chez les sideens, chez les GM0 et chez les transplant& d’organes [ 131. L’effi- cacitk varie en fonction du type de deficit de l’immunitk cellulaire et de la pr&ocitk du traitement. Cette strathgie a entrain6 une diminution importante de la mortalit& due aux pneumonies ?I CMV surtout chez les sidkens [381 et les transplant& d’organe [62, 671. En revanche, leur efficacite est plus faible chez les receveurs de greffe de moelle EOI, amklior&e par l’adjonction d’immunoglobulines anti-CMV a la dose de 500 mg/kg/j pendant 7 jours puis 1 ?I 2 fois par semaine & la m@me dose 174, 391. La mortalite des pneumonies chez les GMO, m@me traitkes, reste t&s elev&e, de 40 2 98% selon la dependance ?I la ventilation [201.

Traitement prkventif de la pneumonie

Pr&vention de la transmission de l’infection li CMV. L’exposition i des sources exogPnes de CMV peut @tre rkduite par la &lection de donneurs de moelle, d’organes solides et de produits sanguins sQor&gatifs pour le CMV. 11 a et4 montrg que la filtration des produits sanguins avec une dkleu- cocytation diminue le risque de transmission du CMV [741. Une mesure essentielle de la pr& vention des infections cong& nitales et pkrinatales est le choix de sang s&-onegatif pour le CMV pour des femmes enceintes et les nouveau-n&. Prhention par I’aciclovir. Chez les greffks de moelle, l’ktude contr8Ke de Meyers [441 chez des receveurs s&opositifs pour le CMV a montrb que I’aciclovir par voie intraveineuse & la dose de 1500 mg/j de

J-5 avant la greffe jusqu’h J30 apr& la greffe, entrainait une rarkfaction de la pathologie h CMV, avec une amklioration de la survie a 100 jours. Des r&ultats recents d’une etude multicentrique europkenne [SO] randomisee en double aveugle, confirment ce r&ultat et mettent en kvidence l’int&& d’un traitement prolong& par voie orale (3,2 g/j de J31 g J210). Chez les greff& de rein de statut s&olo- gique variable, l’btude de Balfour [61 a montrk que l’administration de 3,2 g d’aciclovir par voie orale d&butee juste avant la greffe et maintenue 32 semaines diminuait significativement la frequence des infections et des pneumonies, mais etait sans effet sur la survie. Cependant, l’aciclovir ne pr&ient pas des pneumonies de primo- infection chez les transplant& d’organe solide sQonegatifs avec un greffon sQopositif pour le CMV [5]. Ces don&es sur la chimioprophylaxie par l’aciclovir demandent 2 &re pr&i&es, l’effi- caciti, constatke &ant actuellement inexpliquke. Prhention par le ganciclovir. Plu- sieurs etudes effectuees chez des GM0 chez des transplant& d’organes contre placebo rappor- tent l’effet d’une prophylaxie par le ganciclovir, d’efficacitc! variable selon la greffe et selon le statut &rologique du receveur. Dans le cas des transplant& de coeur, l’effet b&&ique sur les maladies a CMV d’un traitement de 5 m&kg deux fois par jour du ler au 14e jour de la greffe puis de 6 mg/kg/j du 15e au 28e jour, n’a &? observe que chez les receveurs sQopositifs pour le CMV avant la greffe 1431. De meme, dans le cas des transplant& de poumon s&on&gatifs recevant un greffon d’un donneur s&opositif, une prophylaxie par le ganciclovir de JlO ZI J21 apri?s la transplantation associe & des IVIG a &ho& dans la prkvention des pneumonies 2 CMV [4]. Rondeau 1541 a gtudik l’efficacit& d’un traitement de 5 mg/kg deux fois par

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jour du 14e au 29e jour post-transplantation de rein, chez les receveurs sQor@gatifs pour le CMV ayant rew un greffon d’un donneur sQopositif. L’effet le plus net est un retard a l’apparition de la maladie au 78e jour, versus 46e jour dans le groupe placebo. Chez les GMO, l’&ude utilisant le GCV contre placebo chez des receveurs seropositifs pour le CMV montre que l’incidence des maladies dont les pneumonies ?I CMV a considQablement chutk, de 24 2 11% [72]. Chez les transplant& de foie, la prophylaxie par le GCV semble diminuer la &v&ite des infections a CMV 1401. Prkvention par le foscarnet. Le PFA a et6 &al& dans une etude pilote de phase I-II [511 chez 19 receveurs de GM0 sQopositifs pour le CMV, a la dose de 40 mg/kg/8 heures de J7 B J30 puis 60 mg/kg/j jusqu’8 J75. Dans cette etude de tolerance, quatre infections 2 CMV sont survenues chez les allogrefMs seuls. Traiternent antic&e’ par le ganciclovir. Deux &udes prospectives contrblees, bien que differentes dans la culture de surveillance et la durbe du traitement, concordent pour observer une diminution considerable des d&&s et des pneumonies & CMV dans les 120 jours suivant la greffe 128,571. Singh [611 a montre qu’un traitement anticipk court, de 7 jours, rkduisait la fr& quence des infections & CMV chez les transplant& de foie.

Conclusion Le traitement des pneumonies ZI CMV d&larkes ktant dbcevant, on prkf&e actuellement prkvenir la transmission de l’infection et insti- tuer une surveillance virologique &roite pour effectuer des traitements preventifs et/au anticipes.

Remerciements Nous remercions Mmes Sylvie Pastol et Marie-Christine Papuchon pour la dactylographie de cet article. q

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Les pneumonies à cytomégalovirus