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UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE : 2011 THESE N°:104
Les syndromes
myélodysplasiques
THESE Présentée et soutenue publiquement le :…………
PAR Mr. SALAMA Abdelhak
Né le 18-04-1985 à Taourirt
PPoouurr ll''OObbtteennttiioonn dduu DDooccttoorraatt eenn PPhhaarrmmaacciiee
MOTS CLES : classification OMS-dysplasie-morphologie-cytogénétique
MEMBRES DE JURY
Mr. A. BELMEKKI PRESIDENT
Professeur d‟Hématologie
Mr. A.MASRAR RAPPORTEUR
Professeur agrégé d‟Hématologie Biologique
Mme. N.MESSAOUDI
Professeur agrégé d‟Hématologie Biologique
Mme. M.NAZIH
Professeur agrégé d‟Hématologie
JUGES
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed JIDDANE
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Ali BENOMAR
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
Conservateur : Ahmed ZAHIDI
PROFESSEURS :
Février, Septembre, Décembre 1973 1. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
2. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique
Mars, Avril et Septembre 1980
3. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie
4. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie
5. Mai et Octobre 1981
6. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie
7. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie
8. Pr. HAMANI Ahmed* Cardiologie
9. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
10. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie –Réanimation
11. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
12. Mai et Novembre 1982
13. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie
14. Pr. BENOMAR M‟hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire
15. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
16. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
17. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie
Novembre 1983
18. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie
19. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
20. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie
21. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie
22. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie
Décembre 1984
23. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie
24. Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie
25. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
26. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
27. Pr. NAJI M‟Barek * Immuno-Hématologie
28. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
29. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
30. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
31. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
32. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
33. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
34. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
35. Pr. AJANA Ali Radiologie
36. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale
37. Pr. CHAHED OUAZZANI Houria ép.TAOBANE Gastro-Entérologie
38. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie
39. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie
40. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise
41. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie
42. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
43. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
44. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne
45. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
46. Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
47. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
48. Pr. FAIK Mohamed Urologie
49. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
50. Pr. TOLOUNE Farida* Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
51. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
52. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne
53. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie
54. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
55. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
56. Pr. CHKOFF Rachid Urologie
57. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
58. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
59. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
60. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie
61. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
62. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
63. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation
64. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
65. Pr. BAYAHIA Rabéa ép. HASSAM Néphrologie
66. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
67. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie
68. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdellatif Chirurgie Générale
69. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
70. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
71. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
72. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
73. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie
74. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
75. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
76. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie
77. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
78. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
79. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation
80. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
81. Pr. SOULAYMANI Rachida ép.BENCHEIKH Pharmacologie
82. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
83. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
84. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
85. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
86. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
87. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
88. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
89. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
90. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
91. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation
92. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
93. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
94. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
95. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
96. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique
97. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
98. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
99. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie
100. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale
101. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie
102. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
103. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale
104. Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
105. Pr. CAOUI Malika Biophysique
106. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
107. Pr. EL AMRANI Sabah ép. AHALLAT Gynécologie Obstétrique
108. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
109. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
110. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
111. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne
112. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire
113. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
114. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
115. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
116. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
117. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
118. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
119. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
120. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
121. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
122. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale
123. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
124. Pr. SENOUCI Karima ép. BELKHADIR Dermatologie
125. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-Vasculaire
Mars 1994
126. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
127. Pr. ABDELHAK M‟barek Chirurgie – Pédiatrique
128. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
129. Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
130. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
131. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
132. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
133. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
134. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
135. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
136. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
137. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
138. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
139. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
140. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
141. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
142. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
143. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
144. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
145. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie
146. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
147. Pr. DIMOU M‟barek* Anesthésie Réanimation
148. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation
149. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
150. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
151. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
152. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
153. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
154. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
155. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie
156. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie
157. Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
158. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
159. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
160. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
161. Pr. AMIL Touriya* Radiologie
162. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
163. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique
164. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
165. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
166. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie
167. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
168. Pr. MAHFOUDI M‟barek* Radiologie
169. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale
170. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
171. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
172. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
173. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
174. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
175. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
176. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale
177. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
178. Pr. BIROUK Nazha Neurologie
179. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL.
180. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
181. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie
182. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
183. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
184. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
185. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
186. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie
187. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
188. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
189. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
190. Pr. NAZI M‟barek* Cardiologie
191. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
192. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation
193. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
194. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
195. Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
196. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie
197. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto-Rhino-Laryngologie
198. Pr. BENOMAR ALI Neurologie
199. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
200. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
201. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
202. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
203. Pr. LAZRAK Khalid ( M) Traumatologie Orthopédie
Novembre 1998
204. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
205. Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
206. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
207. Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
208. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
209. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie
210. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie
211. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
212. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie
213. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
214. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
215. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
216. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
217. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale
218. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
219. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
220. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation
221. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
222. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
223. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
224. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
225. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
226. Novembre 2000
227. Pr. AIDI Saadia Neurologie
228. Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
229. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
230. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
231. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
232. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
233. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma ²Anesthésie-Réanimation
234. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
235. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie
236. Pr. EL KHADER Khalid Urologie
237. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
238. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
239. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
240. Pr. LACHKAR Azzouz Urologie
241. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
242. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
243. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
244. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
245. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
246. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie
Décembre 2001
247. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
248. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
249. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
250. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
251. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
252. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
253. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
254. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
255. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
256. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
257. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
258. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
259. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
260. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
261. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie
262. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
263. Pr. CHAT Latifa Radiologie
264. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
265. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
266. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
267. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique
268. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
269. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
270. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
271. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
272. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
273. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
274. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
275. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
276. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique
277. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
278. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
279. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
280. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
281. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
282. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
283. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
284. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
285. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
286. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique
287. Pr. NOUINI Yassine Urologie
288. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie
289. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
290. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
291. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
292. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie
Décembre 2002
293. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
294. Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
295. Pr. AMRI Rachida Cardiologie
296. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
297. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
298. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
299. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
300. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
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302. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
303. Pr. BICHRA Mohamed Zakariya Psychiatrie
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305. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
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308. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique
309. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
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312. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
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314. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
315. Pr. IKEN Ali Urologie
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319. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
320. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
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332. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
333. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique
PROFESSEURS AGREGES :
Janvier 2004
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339. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
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AVRIL 2006
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424. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie
425. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
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Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Et à tous mes professeurs
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A notre maitre et président de thèse
Monsieur le Professeur
Abdelkader BELMEKKI
C’est un grand honneur que vous nous faites
en acceptant de présider le jury de notre thèse.
Permettez nous Maitre de vous témoigner ici notre
profonde gratitude et notre respect.
Veuillez accepter cher Maitre nos vifs remerciements
pour la présence et la sympathie dont
vous avez fait preuve.
A notre maitre et Rapporteur
de thèse Monsieur le Professeur
Azlarab MASRAR
C’est un grand honneur que vous nous avez fait en
acceptant d’être le rapporteur de notre thèse.
Vous nous avez inspiré le sujet de ce travail et vous
avez su nous guider avec simplicité et gentillesse jusqu’à
sa réalisation. Votre bonté et votre rigueur
de travail resteront pour le meilleur exemple.
Veuillez accepter cher Maitre nos vifs remerciements
pour l’aide de la compréhension que vous nous
avez apporté durant l’élaboration de ce travail.
A notre professeur et juge de thèse
Madame Nezha MESSAOUDI
Votre assistance parmi les membres du jury de
thèse nous honore beaucoup.
Votre qualité d’enseignante nous a énormément
imprégné, votre sympathie et votre gentillesse nous
encouragent et nous incitent d’avantage à vouloir puiser de
votre savoir.
Permettez-nous chère professeur de vous exprimer nos
remerciements les plus sincères.
A mon professeur et juge de thèse
Madame Mona NAZIH
Votre assistance parmi les membres de notre jury
de thèse nous honore.
Croyez chère professeur en notre sincère gratitude
et pour l’estime qu’on vous porte.
Nous vous exprimons nos plus vifs Remerciements
et nous vous prions de trouver, ici
Le témoignage de notre reconnaissance et notre
Profond respect
Liste des figures
Figure
N°
Titre page
1 voies de signalisation de l’apoptose 8
2 Dysérythropoïèse sur un Frottis de sang 53
3 Dysgranulopoïèse sur un Frottis de sang 55
4 Dysmégacaryopoïèse : anomalies des plaquettes sur un
Frottis de sang
56
5 Dysérythropoïèse sur un Frottis de moelle osseuse 59
6 Dysérythropoïèse sur la coloration de Perls sur un Frottis
de moelle osseuse
61
7 Dysgranulopoïèse. Frottis de moelle osseuse 63
8 Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes hypolobés. Frottis
de moelle osseuse
64
9 Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes bi- et multi-nucléés.
Frottis de moelle osseuse
65
10 Dysmégacaryopoïèse :micromégacaryocytes. Frottis de
moelle osseuse
66
11 Blastes sur un Frottis de moelle osseuse 68
Liste des tableaux
Tableau
N°
Titre page
I classification FAB des SMD 24
II Classification de l’OMS des syndromes
myélodysplasiques en 2008
28
III classification de l’OMS des syndromes frontières
myélodysplasiques/myéloprolifaratifs en 2008
42
IV représentation du score IPSS selon ses critères, et ses
paramètres
80
V Représentation des différents paramètres du score
WPSS
87
Liste des abréviations
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
AR : Anémie réfractaire
AREB : Anémie refractaire avec excès de blastes
AREBt : Anémie refractaire avec excès de blastes en transformations
ARS : Anémie réfractaire avec sideroblastes en couronne
ASE : Agents stimulant l’erythropoiese
ASIA : Anémie sidéroblastique idiopathique acquise
BOM : Biopsie ostéo-médullaire
CFU-GM : Colonie forming unite granulocyte monocyte
CGR : Concentré de globule rouge
CISI : Cytopénie idiopathique de signification indéterminée
CRDM : Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
CRDU : Cytopenie refractaire avec dysplasie unilignée
CSH : Cellule souche hématopoïétique
EMEA : Agence européenne des médicaments
EPO : Erythropoïétine
FAB : Franco americano britanique
FISH : Hybridation in situ en fluorescence
G-CFU : Granulocyte-colonie forming unité
GFM : Groupe français de myélodysplasie
GVH : Réaction de griffon contre l‟hôte
HLA : High level assembly, assembleur de haut niveau
HPN : Hemoglobinurie paroxystique nocturne
IBMTR : International blood and marrow transplant research
IMRAW : International MDS risk assessment working group
IPSS : International prognosis scoring system
LAM : Leucémie myéloide chronique
LMMC : Leucémie myelomonocytaire chronique
NR : Neutropénie refractaire
PTAI : Purpura throm bopénique autoimmune
RC : Rémission complète
RP : Rémission partielle
SAL : Sérum anti lymphocytaire
SMD : Syndromes myélodysplasiques
TPO : Thrombopoietine
TR : Thrombopénie refractaire
VGM : Volume globulaire moyen
WPSS : Système de score pronostique base sur la classification de
l‟OMS
SSOOMMMMAAIIRREE
SOMMAIRE
Introduction ................................................................................................... 1
Première Partie : De la physiopathologie aux classifications des
syndromes myélodysplasiques ....................................... 3
I. Physiopathologie des syndromes myélodysplasiques .............................. 4
1. Mécanismes physiopathologiques de la dysérytropoièse des
syndromes myélodysplasiques .................................................................. 4
1.1 Anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique .................. 5
1.1.1 Anomalies d‟apoptose et différenciation dans les SMD ...................... 5
1.1.2 Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoïétiques .......... 11
1.1.3 Anomalie de transduction du signal en réponse à
l‟érythropoïétine .................................................................................. 11
1.2 Anomalies intrinsèques ........................................................................... 11
2 Anomalies cytogénétiques et moléculaires ................................................ 13
2.1 Instabilité chromosomique ...................................................................... 13
2.2 Instabilité génique ........................................................................... 16
II. Classification des syndromes myélodysplasiques .................................... 22
1. Classification Franco-Américano-britannique FAB ................................. 22
2. Classification de l‟Organisation mondiale de la Santé de 2001 ............... 24
3. Classification de l‟Organisation mondiale de la Santé de 2008 ............... 25
3.1. Généralités .............................................................................................. 26
3.2. Cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée ................................... 29
3.3. Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne ............................... 31
3.4. Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée .................................. 31
3.5. Anémie réfractaire avec excès de blastes ............................................... 32
3.6. Syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée ............................ 34
3.7. Syndromes myélodysplasiques inclassables .......................................... 35
3.8. Syndrome myélodysplasique de l‟enfant ............................................... 37
3.8.1. Cytopénie réfractaire de l‟enfant ......................................................... 37
3.8.2. Anémie réfractaire avec excès de blastes de l‟enfant ......................... 39
3.9. Syndromes frontières myélodysplasiques/myéloprolifératifs ................ 41
3.9.1. Leucémie myelomonocytaire chronique ............................................. 41
3.9.2. Leucemie myeloide chronique atypique ............................................. 44
3.9.3. Leucémie myelomonocytaire chronique juvénile ............................... 45
3.9.4. Syndromes frontières myélodysplasiques/
myeloproliferatifs inclassables ............................................................ 45
Deuxième partie : du diagnostic à l’attitude thérapeutique
des syndromes myélodysplasiques ............................... 47
I. Diagnostic des SMD .................................................................................. 48
1. Diagnostic clinique des syndromes myélodysplasiques ........................... 49
2. Diagnostic biologique des syndromes myélodysplasiques ....................... 51
2.1 Données de l‟hémogramme ..................................................................... 51
2.2 Anomalies qualitatives du frottis sanguin .............................................. 51
2.3 Myelograme ............................................................................................. 56
2.3.2 La coloration de Perls ........................................................................... 59
2.4 Blastes médullaires et sanguins ............................................................... 66
3. La biopsie ostéo-médullaire BOM ............................................................ 68
3.1 Informations apportées par la BOM utiles pour le diagnostic ................ 69
des syndromes myélodysplasiques ...............................................................
3.2 Apport de la BOM dans les syndromes myéloproliferatifs /
syndromes myélodysplasiques ............................................................... 71
4. Etude cytogénétique médullaire ................................................................ 73
4.1 L‟hybridation in situ en fluorescence (FISH) ........................................ 74
5. Les autres paramètres biologiques ............................................................ 78
II. Pronostic des syndromes myélodysplasiques ........................................... 79
1. Score IPSS des syndromes myélodysplasiques ........................................ 79
A. Anomalies chromosomiques de bon pronostic suivant l‟IPSS ................ 81
B. Anomalies chromosomiques de pronostic intermédiaire
suivant l‟IPSS ........................................................................................... 83
C. Anomalies chromosomiques considérées comme facteur de
mauvais pronostic suivant l‟IPSS ............................................................ 85
2. Pronostic scoring system basé sur la classification de
l‟OMS (WPSS) ........................................................................................ 87
III. Traitement des syndromes myélodysplasiques ....................................... 88
1-Principes et récents progrès dans l‟approche thérapeutique des
syndromes myélodysplasiques .......................................................... 88
2-Traitement des SMD de haut risque (IPSS élevé ou intermédiaire II)
en dehors de l‟allogreffe ................................................................... 91
2-1Chimiothérapie intensive ................................................................. 91
2.2. Cytarabine à faible dose (20 mg/m2/jour en une ou deux fois,
deux semaines par mois) ...................................................................... 92
2.3. Agents demethylants .............................................................................. 93
2.4. Traitements en cours d‟essai .................................................................. 94
3-Traitements des SMD de faible grade
(IPSS faible ou intermédiaire 1) .............................................................. 95
3-1Traitement de l‟anémie ............................................................................ 96
3-2 Traitement de la neutropénie .................................................................. 100
3-3Traitement de la thrombopénie ................................................................ 100
4-Traitement symptomatiques ............................................................... 101
4.1. Transfusions érythrocytaires .................................................................. 101
4.2. Transfusions plaquettaires ...................................................................... 102
4.3. Traitement des infections ....................................................................... 102
4.4. Traitements chélateurs du fer ................................................................. 103
5. Traitement de la leucémie myéloïde monocytaire chronique ................... 106
6. Patients allogreffables ............................................................................... 106
Conclusion. ................................................................................................... 110
Bibliographie
1
IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN
2
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) représentent un groupe
d‟affections malignes hétérogènes des cellules souches hématopoïétiques. Leur
caractéristique commune est une insuffisance médullaire résultant d‟une
hématopoïèse inefficace, plutôt que d‟une production quantitative de l‟activité
hématopoïétique1.
La maladie se manifeste par les complications de l‟anémie (10 à 20% de
l‟anémie du sujet âgé), de la neutropénie (infections), et de la thrombopénie
(saignements). Dans près de 30 % des cas les syndromes myélodysplasiques se
transforment en leucémies aiguës par perte de la capacité de différenciation.
L‟incidence globale est de 3 à 5 pour 100 000 habitants par an sans
différence ethnique ; cependant certaines formes se rencontrent avec des
fréquences variables selon les ethnies comme la délétion du chromosome 5 qui
est peu rencontrée au Japon, alors que les formes hypoplasiques à caryotype
normal y sont fréquentes. L‟augmentation actuelle de prévalence est rattachée à
un meilleur diagnostic et au vieillissement des populations car l‟incidence est
corrélée à l‟âge : elle est de 3 à 15 pour 100 000 habitants entre 50 et 70 ans et
de 15 à 50 pour 100 000 habitants après 70 ans,2.
L‟objectif de notre travail est d‟apporter les aspects récents
physiopathologiques moléculaires et cytogénétiques, ainsi que les
classifications, les moyens de diagnostic et les attitudes thérapeutiques de ces
hémopathies en soulignant l‟apport de la classification OMS 2008.
3
PPRREEMMIIEERREE PPAARRTTIIEE ::
DDEE LLAA PPHHYYSSIIOOPPAATTHHOOLLOOGGIIEE AAUUXX
CCLLAASSSSIIFFIICCAATTIIOONNSS DDEESS
SSYYNNDDRROOMMEESS
MMYYEELLOODDYYSSPPLLAASSIIQQUUEESS
4
I. Physiopathologie des syndromes myélodysplasiques
La physiopathologie des syndromes myélodysplasiques n‟est pas totalement
élucidée, et s‟oppose parfois selon que l‟on se situe au début de la maladie ou
lors de la phase leucémique. Plusieurs événements rendent compte des
anomalies rencontrées. L‟émergence d‟un clone anormal obtenant un avantage
prolifératif semble être liée à l‟influence d‟un microenvironnement médullaire
anormal, et à des anomalies chromosomiques ou moléculaires. L‟expansion de
ce clone est responsable de la dysplasie, de l‟altération de la différenciation, et
des fonctions cellulaires ainsi que d‟une instabilité génétique.
1. Mécanismes physiopathologiques de la dysérytropoièse des
syndromes myélodysplasiques:2,3,4
La dysérythropoïèse est l‟anomalie médullaire la plus fréquemment
rencontrée dans les syndromes myélodysplasiques de stade précoce telles que les
anémies réfractaires avec ou sans excès de blastes (AR/AREB), et les anémies
sidéroblastiques acquises (ASIA). Celles-ci sont caractérisées par la présence de
cellules érythroïdes anormales au stade du proérythroblaste et de l‟érythroblaste
basophile, prenant l‟aspect de sidéroblastes en couronne à la coloration de Perls
du fait de l‟accumulation de fer dans les mitochondries périnucléaires.
Le mécanisme de la dysérythropoïèse des SMD est encore discuté et pourrait
être du à :
– une anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique se traduisant
par un défaut de prolifération et/ou un excès d‟apoptose intramédullaire,
5
– des anomalies extrinsèques comme un stroma médullaire anormal ou la
présence de populations lymphocytaires T cytotoxiques.
1.1 Anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique :
Elle est évoquée devant une diminution des capacités de prolifération et de
différenciation des progeniteurs CD34+ et on trouve :
Une augmentation d‟apoptose.
Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoiétiques.
Anomalie de transduction du signal à l‟Epo (érythropoïétine).
1.1.1 Anomalies d’apoptose et différenciation dans les syndromes
myélodysplasiques5,6,7,8,9,10,11
:
L‟apoptose est un mode de régulation négative de l‟hématopoïèse
normale. Ceci a été établi dans la lignée érythroïde. En effet, il a été montré que
l‟érythropoïèse est régulée dans la moelle par l‟interaction entre Fas et son
ligand qui déclenche une apoptose dépendante de caspases et le récepteur du
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). L‟ARNm de Fas n‟est pas
exprimé dans les cellules CD34+ normales et s‟exprime secondairement dans les
progéniteurs érythroïdes immatures. De plus, une activation contrôlée des
caspases est nécessaire à la différenciation érythroide, monocytaire, et
mégacaryocytaire terminales, et se produit sans apoptose. Ainsi, une activité
caspase-3 like est-elle nécessaire à la maturation des érythroblastes basophiles et
à la libération des proplaquettes par les mégacaryocytes.
6
En revanche, l‟apoptose accrue des précurseurs de la moelle est en partie
responsable d‟une hématopoïèse inefficace des syndromes myélodysplasiques
contrebalancée par une augmentation de la prolifération hématopoïétique. Cela
explique le paradoxe entre la présence de cytopénies dans le sang périphérique
et la richesse médullaire.
a) Mécanisme de l’apoptose12,13,14,15,16
:
Un récepteur membranaire à domaine de mort Fas, se trimèrise après
fixation de son ligand, transduit un signal apoptotique faisant intervenir des
caspases. Ces caspases existent sous forme de proenzymes inactives s‟activant
en cascade ou par auto-clivage. L‟activation de Fas recrute à la membrane un
complexe appelé DISC (pour Death-induced Signaling complex) composé de la
protéine FADD (pour Fas-associated death domain) et de la caspase-8. La
caspase-8 initie l‟activation de caspases effectrices comme la caspase- 3/CPP32,
qui clivent les substrats qui confèrent à la cellule son phénotype apoptotique. En
quantité limitante de caspase-8, Fas active aussi une voie apoptotique impliquant
la mitochondrie.
Au niveau de la mitochondrie, Bcl-2 ou Bcl-xL empêche
l‟oligomérisation des protéines proapoptotiques Bax et Bak ancrées dans cette
membrane. L‟inhibition de Bcl-2/ Bcl-xL par activation des protéines à
domaine BH3 unique (Bad, Bik, NOXA) ou l‟activation directe de Bax/Bak par
tBid, Bim ou PUMA induit la perméabilisation de la membrane externe de la
mitochondrie, la libération dans le cytoplasme des protéines mitochondriales
comme le cytochrome c qui active les caspases et d‟autres médiateurs directs de
la destruction du génome comme l‟apoptosis-inducing factor (AIF) et
7
l‟endonucléase G. La mort cellulaire est davantage liée à la perméabilisation de
la membrane mitochondriale plutôt qu‟à la seule activation des caspases. En
effet, l‟inhibition des caspases bloque la plupart des changements phénotypiques
mais ne prévient pas la mort cellulaire qui peut se manifester par un processus
d‟autophagie ou de nécrose.
Au niveau du réticulum endoplasmique, Bcl-2 régule l‟homéostasie du
Ca2+. Dans des conditions de stress prolongé, le réticulum endoplasmique peut
transmettre à la mitochondrie des signaux déclenchant l‟apoptose via
l‟activation de caspases qui clivent des protéines réticulaires, et la libération
massive de Ca2+. Par exemple, la protéine réticulaire BAP1 ; pour Bcl-2
associated protei ; est un médiateur de l‟apoptose puisque son clivage par une
forme longue de la caspase-8 génère un fragment de 20kDa capable d‟induire la
libération massive de Ca2+ par le réticulum endoplasmique, l‟entrée de Ca2+
dans la mitochondrie, le gonflement et la fission de la mitochondrie. Bcl-2 ou
Bcl-xL contrôle cette réponse apoptotique en déplétant de manière continue les
stocks de Ca2+ contenus dans le réticulum endoplasmique par interaction directe
avec les récepteurs de l‟inositol trisphosphate.
Enfin l‟implication du réticulum endoplasmique dans le contrôle de la
mort cellulaire est confirmée in vivo chez la souris puisqu‟un stress chimique du
réticulum endoplasmique est capable d‟induire la mort cellulaire sans dommage
mitochondrial, par relocalisation de la protéine pro-apoptotique Bim dans le
réticulum endoplasmique, et par activation de la caspase-12 (un paralogue de la
caspase-4 humaine). La Mitochondrie et le réticulum endoplasmique sont
impliqués dans les voies d‟apoptose dépendantes ou indépendantes de
l‟activation des caspases.
8
Figure1 : voies de signalisation de l’apoptose
b) Etiologie de l’apoptose :
Il a été montré que l‟apoptose détectée par technique TUNEL sur frottis
de moelle de patients est très augmentée aux stades précoces (AR, ASIA et
AREB avec moins de 10% des blastes) par rapport aux moelles normales et aux
stades évolués (AREB avec plus de 10% de blastes).
Une apoptose massive touche principalement la lignée erythroide et qui
est due principalement à :
i. Une surexpression du Fas17 ,18,19
:
9
L‟antigène Fas (CD95) est surexprimé à la surface des sous-populations
cellulaires CD34+, CD33+ ou glycophorine A (GPA)+. Fas est fonctionnel en terme
d‟inhibition de la croissance des progéniteurs hématopoïétiques granuleux de type
CFU-GM et érythroïdes de type BFU-E en tests clonogéniques et en présence d‟un
anticorps (clone CH11) activateur de Fas l‟expression de Fas sur les cellules GPA+
est inversement corrélée à la croissance des BFU-E. Il a été montré également
qu‟une forme membranaire de FasL est exprimée à la surface des progéniteurs
érythroïdes, et granuleux de patients, alors que son expression est restreinte dans la
moelle normale, aux lymphocytes T activés, aux cellules NK et à une fraction des
cellules érythroïdes différenciées.
ii. Activation des caspases20
:
L‟activité de la caspase-3 est fortement augmentée dans les syndromes
myélodysplasiques aux stades précoces et le phénotype apoptotique n‟est pas
réversible par les inhibiteurs de caspases de type Z-VAD puisqu‟il ne modifie
pas le nombre de colonies en cultures clonogéniques.
iii. Déséquilibre de protéines anti /pro-apoptotiques21,22,23,24
:
Il existe une anomalie du rapport d‟expression entre les protéines anti-(Bcl-
2/Bcl-XL) et pro-(Bax/Bad) apoptotiques dans les cellules CD34+ des syndromes
myélodysplasiques et qui influence la réponse cellulaire aux stimuli apoptotiques
des différents systèmes. Ce rapport qui apparait élevé en début de la maladie dans
l‟anémie réfractaire par exemple, alors qu‟il diminue au cours de l‟évolution
leucémique.
10
L‟excès d‟apoptose diminue avec la progression de la maladie alors que
parallèlement les signaux antiapoptotiques, tels que Bcl2, augmentent. Le rapport
apoptose/prolifération est donc inversé et la prolifération qui domine alors,
caractérise les myélodysplasies dites « à fort risque de transformation leucémique »
comme les formes avec excès de blastes. En revanche, la transformation leucémique
serait plutôt la conséquence d‟une inhibition d‟apoptose plutôt que d‟une
prolifération excessive.
1.1.2 Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoïétique25,26,27,28
:
La croissance des progéniteurs érythroïdes en culture semi-solide est
diminuée. Elle ne s‟explique ni par une anomalie du récepteur de l‟Epo (affinité et
nombre de récepteurs normaux, absence de mutation), ni par une diminution du pool
de progéniteurs érythroïdes. Cependant, l‟utilisation de concentrations
hypersaturantes d‟Epo et/ou l‟adjonction de stem cell factor (SCF) restaurent en
partie la prolifération des progéniteurs érythroïdes. Cela suggère que les
progéniteurs seraient en partie résistants à l‟action des cytokines.
1.1.3 Anomalie de transduction du signal en réponse à
l’érythropoïétine29,30,31,32,33 :
L‟érythropoïétine est indispensable à la survie et à la prolifération des
progéniteurs érythroïdes normaux tardifs. La fixation de l‟érythropoïétine induit
la dimérisation de son récepteur et l‟activation de la tyrosine kinase JAK2 qui
phosphoryle le récepteur et le facteur de transcription STAT5 (pour Signal
Transducers and Activators of Transcription). STAT5migre vers le noyau pour
activer la transcription de gènes comme Bcl-XL qui code pour une protéine anti-
11
apoptotique de la famille Bcl-2. L‟érytropoiétine induit la phosphorylation
précoce d‟un adaptateur multifonctionnel GAB1 qui recrute à la membrane des
protéines impliquées dans l‟activation des voies phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3-K)/Akt et Grb2/SOS/Ras/Raf/MAPK (pour mitogen-activated protein
kinase). L‟activation de la PI 3-K induit l‟activation de la serine/thréonine
kinase Akt qui phosphoryle la protéine Bad et bloque sa fonction pro-
apoptotique. L‟activation des MAPK par l‟ érytropoiétine serait impliquée dans
la transduction d‟un signal de prolifération et/ou de survie par phosphorylation
de Bad.
Dans les SMD, une anomalie de transduction du signal, se caractérisant
par une absence ou une très forte diminution d‟activation de STAT5 en réponse
à l‟érytropoétine qui a été suggérée par des équipes de recherche comme
Löwenberg.
1.2 Anomalies intrinsèques :
1.2.1 Anomalies du microenvironnement médullaire26
:
L‟hématopoïèse est régulée aussi par les étroites relations existant entre
les cellules hématopoïétiques et le microenvironnement médullaire. Les cellules
hématopoïétiques adhèrent aux protéines de matrice extracellulaire et aux
cellules stromales. Le contact est assuré par des couples ligands-récepteurs
comme VCAM-1 exprimé à la surface des cellules adhérentes et son récepteur
l‟intégrine α4β1 (VLA4) présente sur les progéniteurs immatures ou l‟heparane-
sulfate, glycosaminoglycane exprimé sur les cellules stromales et PECAM-1
(CD31) présent sur les progéniteurs CD34+.
12
Ces cellules du micro-environnement médullaire sont à l‟origine de la
production de cytokines impliquées dans la prolifération des cellules CD34+
normales comme le Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-
CSF), le Stem Cell Factor (SCF), la thrombopoïétine. Un excès de certaines
cytokines inhibitrices (interleukine 1 ou IL-1, Tumor Necrosis Factor al TNF-a,
Transforming Growth Factor bêta ou TGF-b et interféron gamma ou IFN-g) peut
participer à l‟inhibition de la prolifération et donc une anomalie de
l‟hématopoïèse.
Des anomalies de l‟angiogénèse sont également décrites et une
augmentation de la densité de petits vaisseaux est mise en évidence au sein des
moelles de SMD. Ces phénomènes sont impliqués dans la survie du clone
myélodysplasique.
Par exemple : l‟expression des ARNm codant pour l‟interleukine 1β est
augmentée dans les stromas de SMD par rapport aux stromas des patients
normaux.
1.2.2 Facteurs immunologiques34,35,36
:
Un dysfonctionnement du système immunitaire semble également jouer
un rôle dans la physiopathologie des SMD. Les associations entre SMD et
manifestations dysimmunitaires notamment avec des dermatoses
neutrophiliques, la polyarthrite séronégative, la polychondrite atrophiante ou des
vascularites sont classiques. On note aussi fréquemment la présence
d‟autoanticorps ou de gammapathies monoclonales chez les patients atteints de
13
SMD. Il existe également une expansion clonale de cellules T CD8+ responsable
d‟une suppression de l‟hématopoïèse normale associée à une surexpression du
TNFα ou de l‟interféron-γ dans le microenvironnement.
2 Anomalies cytogénétiques et moléculaires37,38
:
L‟existence d‟anomalies chromosomiques est fréquente dans les
syndromes myélodysplasiques. En effet, plus de 40 % des patients présentent
une ou plusieurs anomalies cytogénétiques clonales, les syndromes
myélodysplasiques sont caractérisés, le plus souvent, par des déséquilibres
génomiques à type de délétion. Aucune anomalie cytogénétique n‟est spécifique
des SMD mais certaines d‟entre elles sont impliquées plus fréquemment telles
qu‟une délétion partielle ou totale des chromosomes 5, 7 et 20 ou une trisomie 8.
De ce fait peu de gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans la
pathogénie des SMD.
2.1 Instabilité chromosomique39
:
Environ la moitié des SMD primaires montrent un caryotype altéré. Les
SMD les plus affectés par des anomalies chromosomiques sont les formes les
plus avancées (AREB1 et 2). Contrairement aux LAM qui présentent de
nombreuses translocations chromosomiques équilibrées, les anomalies
chromosomiques des SMD sont essentiellement représentées par des pertes de
matériel génétique, sous forme de délétions partielles ou totales d‟un
14
chromosome, ou sous forme de gains de matériel génétique résultant de
trisomies.
Les principales anomalies sont par ordre décroissant : la perte partielle ou
totale d‟un chromosome 5, la perte partielle ou totale d‟un chromosome 7, la
trisomie 8, la délétion 20q, la perte d‟un chromosome X ou Y.
2.1.1 Deletion partielle du chromosome 5 (Del 5q)40,41,42
:
Décrit en 1974 comme première anomalie chromosomique récurrente
dans un type d‟anémie réfractaire, les anomalies du bras long du chromosome 5
donnent deux entités cliniques :
Le syndrome 5q- indolent, caractérisé par une anémie et une
dépendance aux transfusions de globules rouges, la présence de mégacaryocytes
hypolobés, un faible de risque de transformation.
Les SMD avec excès de blastes ou LAM avec Del (5q) de pronostic
défavorable.
La région commune de délétion du syndrome 5q- est une région de
1,5 Mb située en 5q32-5q33.1 contenant 40 gènes entre le marqueur D5S413
et le gène GLRA1. Aucune délétion bi-allélique ou mutation n‟a été identifiée
sur ces gènes. Cette observation suggère un effet d‟haploinsuffisance, c‟est-à-
dire que l‟expression d‟une seule copie est suffisante pour qu‟apparaisse le
phénotype caractéristique du syndrome. Parmi ces gènes, 33 sont exprimés
dans les progéniteurs CD34+ normaux et ont une expression nettement
diminuée chez les patients.
15
2.1.2 Perte partielle ou totale du chromosome 7 43,44,45
:
Anomalies parmi les plus caractéristiques des syndromes
myélodysplasiques et LAM secondaires, monosomie 7 et délétions partielles du
bras long du chromosome 7 sont également observées dans les SMD de novo ou
il n‟est pas rare de les rencontrer comme seul réarrangement du caryotype. Leur
incidence cumulée approche 15 % dans les SMD de novo (principalement
AREB et AREBT), ce qui en fait l‟anomalie la plus fréquente après la délétion
5q.
2.1.3 La trisomie 846,47
:
Présente dans toutes les métaphases ou seulement dans une fraction des
cellules médullaires, on l‟observe dans 10 à 15 % des syndromes
myélodysplasiques. Elle peut être d‟origine acquise ou constitutionnelle.
Lorsqu‟elle est isolée, son incidence semble plus élevée chez les hommes que
chez les femmes. La trisomie affecte des cellules progénitrices déjà engagées
dans une voie de différenciation (CFU-GEMM) mais ne semble pas atteindre les
cellules souches CD34+ ni la lignée lymphoïde.
2.1.4 La délétion 20q42,43,48,49
:
Sur le plan clinique, la del(20q) est caractérisée par une dysplasie des
lignées erythroide et mégacaryocytaire. Toutefois, des études retrouvent
l‟anomalie dans des cellules hématopoïétiques pluripotentes capables de
s‟engager vers la voie de différenciation lymphoïde B. Certains auteurs ont
montré l‟absence de del(20q) dans les granulocytes matures du sang
périphérique chez des patients présentant par ailleurs une del(20q) au niveau
16
médullaire, ce qui supposerait une apoptose médullaire accrue des précurseurs
myéloïdes porteurs de la délétion. La délétion est toujours interstitielle et s‟étend
de 20q11.2 à q13.2. La zone critique d‟intérêt dans lessyndromes
myélodysplasiques se situe entre les séquences anonymes D20S174 et D20S17,
les gènes cibles en priorité par les del(20q) dans les SMD ne sont pas encore
connus bien que certains, tel le gène suppresseur de tumeur h-l(3)mbt [human
lethal (3) malignant brain tumor], semblent de bons candidats.
2.1.5 La perte du chromosome Y43,50,51
:
Une augmentation des erreurs au moment de la division cellulaire
cumulée a un avantage prolifératif des cellules –Y remplaçant peu a peu les
cellules médullaires XY normales pourrait expliquer l‟incidence élevée des
clones -Y avec le vieillissement.
2.2 Instabilité génique :
2.2.1 Anomalie de la voie de signalisation cytokinique52
:
Il s‟agit ici des récepteurs de la tyrosine kinase (RTK), dont les gènes Ras
sont les premiers oncogènes découverts chez l‟homme.
a) Anomalie des gènes Ras :
Les membres de la famille Ras sont parmi les oncogènes les plus
fréquemment impliqués dans les cancers. Ces protéines sont des petites
protéines G impliquées dans la signalisation de la voie des MAPk (pour
mitogenactivating protein kinase) et le contrôle de à la prolifération cellulaire,
17
mais ont également été impliquées dans d‟autres processus cellulaires, comme la
différenciation, la motricité cellulaire, et le contrôle de l‟apoptose. Dans les
SMD, des mutations de l‟un des membres de cette famille, N-RAS, sont
détectées chez 10 à 40 % des patients. Il s‟agit là de l‟anomalie moléculaire la
plus fréquente à ce jour connue dans les SMD. Les mutations de Ras sont
associées à un pronostic péjoratif, et leur fréquence augmente lors de la
progression (passant de 6 % à 12 %). Outre son effet prolifératif, Ras pourrait
également être impliqué dans la dysérythropoïèse des syndromes
myélodysplasiques.
Les protéines Ras subissent une modification post-traductionnelle de
farnésylation (addition de résidus lipides) afin d‟assurer l‟ancrage à la
membrane plasmique indispensable à leur activité de signalisation. Or cette
étape enzymatique peut être ciblée pharmacologiquement.
b) Anomalie du fms-like tyrosine 3( FLT3) :
La protéine fms-like tyrosine 3 (FLT3) est un récepteur de la tyrosine
kinase rarement muté dans les syndromes myélodysplasiques par duplications
interstitielles (FLT3-ITD), et semblent l‟apanage des formes avancées ou
transformées. Dans certaines séries, elles apparaissent plus fréquentes dans les
formes induites après radiothérapie, plutôt qu‟après chimiothérapie. Elles ont été
décrites comme de mauvais pronostic. Les mutations ponctuelles du domaine
tyrosine kinase sont également exceptionnelles (3%) 15.
c) Anomalie du C-kit :
18
Les mutations de c-kit ; un autre récepteur de la tyrosine kinase ;
affectent les lignées érythrocytaire et mastocytaire ainsi que leurs cellules
souches. Et sont ainsi fréquentes dans les mastocytoes systemiques et peuvent
être retrouvées dans quelques formes frontières de syndromes
myélodysplasiques/ myéloprolifératives (SMD/SMP), mais semblent
exceptionnelles dans les SMD purs (0-1 %).
Ce sont des mutations activatrices du gène FMS qui code pour le
récepteur du M-CSF, une cytokine impliquée dans la différenciation terminale
monocytaire-macrophagique, et ont été retrouvées chez 15 à 20 % des patients
atteints de SMD et de LMMC, mais pas dans les SMD induites ni pédiatriques.
Elles sont associées aux formes de haut risque et à un risque accru de
transformation en LAM.
d) Anomalie du JAK2 :
JAK2 est une tyrosine kinase située en aval des récepteurs aux cytokines.
Dans les syndromes myélodysplasiques, des mutations de JAK2 ont été
retrouvées dans quelques entités très rares, qui présentent des traits
myéloprolifératifs, telles que les exceptionnelles anémies sidéroblastiques avec
thrombocytose, mais l‟existence même de cette entité est débattue.
2.2.2 Anomalie Facteurs de transcription de l’hématopoïèse53
:
a) Anomalie de l’AML1/Runx1 :
Le facteur de transcription AML1 également appelé RUNX1, gène clé de
l‟hématopoïèse normale (dont le rôle reste encore en partie non élucidée), est
connu de longue date pour être la cible de translocations récurrentes. C‟est un
gène localisé en 21q22 qui code pour une sous-unité d‟un facteur de
19
transcription hétérodimérique. Il contient un domaine conservé Runt responsable
de la liaison à l‟ADN et de l‟hétérodimérisation avec son partenaire CBFbeta.
Les anomalies moléculaires du gène AML1/RUNX1 peuvent être détectées
dans 20 % des syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes ou
transformés, le plus souvent il s‟agit de mutations d‟une seule copie du gène, et
qui aboutissent à l‟incapacité d‟AML1 de se lier à l‟ADN, et donc d‟exercer son
activité de facteur de transcription, elles semblent plus fréquentes dans les
formes secondaires, notamment induites par la chimiothérapie ou l‟exposition
aux radiations ionisantes ,et une valeur pronostique péjorative leur a également
été attribuée.
b) Anomalie de l’Evi1 :
EVI1 ou ectopic virus integration1 localisé en 3q26, impliqué dans
l'organogenèse, la migration cellulaire, la croissance cellulaire et la
différenciation. Il existe deux isoformes de protéines pour ce gène, MDS1-EVI1
et EVI1. La protéine EVI1, lorsqu‟elle est surexprimée a une activité
transformante, alors que la protéine MDS1-EVI1 n‟en a pas.
L‟expression aberrante du facteur de transcription EVI1 est retrouvée
dans environ un tiers des syndromes myélodysplasiques. Cette anomalie est
donc plus fréquente que les remaniements chromosomiques affectant ce gène,
sont également retrouvés dans les SMD (inversion du chromosome 3 t(3;21)).
L‟hyperexpression d‟Evi1 est essentiellement l‟apanage des formes avec
excès de blastes.
20
Il semble que l‟hyperexpression d‟EVI1 déplace l‟équilibre de son
complexe avec le facteur de transcription GATA-1, aboutissant à un blocage de
l‟érythropoïèse induit ainsi une pancytopénie avec dysérythropoïèse et
dysmégacaryopoïèse, qui s‟aggrave progressivement sans se transformer en
LAM. Avec une activité caspase 3 augmentée suggérant une apoptose excessive.
c) Anomalie de Wt1 :
Le gène suppresseur de tumeur « Wilm‟s tumor 1 » (WT1) code pour un facteur
de transcription à doigts de zinc initialement impliqué dans les néphroblastomes.
L‟hyperexpression de WT1 est décrite dans de nombreuses hémopathies
malignes, notamment retrouvée dans la quasi-totalité des SMD avec excès de
blastes, mais également dans deux tiers des formes sans excès de blastes. Le
niveau d‟expression de WT1 est corrélé aux facteurs pronostics usuels, et
augmente lors de la progression. Si le rôle leucémogène de WT1 dans ce
contexte n‟est pas établi, son expression aberrante peut néanmoins fournir un
marqueur potentiel de maladie résiduelle.
2.2.3 Anomalie des gènes suppresseurs de tumeurs54
:
Il s‟agit surtout des deux gènes : TP53 et P15
a) Anomalie du gèneTP53 :
Le facteur de transcription p53 codé par le gène TP53 localisé en
17p13.1 est au cœur de la régulation cellulaire en réponse à plusieurs types de
stress (dommages à l‟ADN, hypoxie, et aberrations du cycle cellulaire). En
réponse à ces signaux, et en fonction de leur type et de leur importance, il peut
21
induire un simple arrêt de prolifération pour réparer l‟ADN, une sénescence
cellulaire prolongée, voire la mort cellulaire programmé par apoptose.
Les mutations de TP53 sont parmi les plus anciennes décrites dans les
syndromes myélodysplasiques. Leur fréquence semble proche de 10 %. Elles
sont beaucoup plus fréquentes (69 %) chez les patients porteurs d‟une délétion
ou d‟un remaniement17p, dans laquelle la mutation ponctuelle de l‟allèle restant
répond là encore au modèle des gènes suppresseurs de tumeur .Ces formes
cliniques se distinguent par leur pronostic défavorable, et leurs spécificités
cytologiques, avec une dysgranulopoïèse typique (aspect de pseudo-Pelger des
neutrophiles). Dans ces formes spécifiques, la mutation de l‟allèle restant peut
intervenir plus ou moins tardivement dans la progression de l‟hémopathie.
Hormis ces formes, une perte de fonction de p53 est retrouvée dans les
syndromes myélodysplasiques avec caryotypes complexes et/ ou induits par une
exposition cytotoxique (chimiothérapie, notamment agents alkylants.
b) Anomalie du gène P15 :
L‟hyperméthylation du promoteur du gène suppresseur de tumeur
CDKN2B, qui code pour la protéine p15/INK4B ; un régulateur négatif du cycle
cellulaire ; est l‟exemple canonique des anomalies épigénétiques les mieux
étudiés dans les syndromes myélodysplasiques.
Cette hyperméthylation aboutit à une inhibition totale de l‟expression de
CDKN2B qui pourrait participer à la progression des syndromes
myélodysplasiques et qui est retrouvée dans 30-50 % des formes,
essentiellement les formes de haut risque ou transformées ; comme elle peut être
acquise lors de la progression.
22
II. Classification des syndromes myélodysplasiques55,56,57,58
:
L‟identification de groupes des syndromes myélodysplasiques ayant des
caractéristiques cliniques, biologiques et pronostiques communes a été l‟objectif
des classifications successives. Celles-ci reposent essentiellement sur le
caractère primitif ou secondaire de ces syndromes, les cytologies sanguines et
médullaires, et la cytogénétique.
Les termes historiques d’état préleucémique, ou de leucémie subaiguë
ou atypique ont été utilisés pour définir les syndromes myélodysplasiques, puis
l‟importance d‟un langage commun est apparue, conduisant à la première
classification internationale. En 1976, la classification Franco-Américano-
Britannique FAB des leucémies aiguës décrit deux formes de syndromes
myélodysplasiques : l‟anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) et la
leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC). La classification F.A.B. de
l‟ensemble des SMD, publiée en 1982, était largement utilisée, jusqu‟à
l‟apparition de nouvelles propositions de classification de syndromes
myélodysplasiques, sous l‟égide de l‟Organisation Mondiale de la Santé (OMS),
premièrement en 2001, puis une deuxième classification en 2008.
1. Classification Franco-Américano-britannique FAB56
:
La classification F.A.B. des syndromes myélodysplasiques définit 5
catégories diagnostiques :
l‟anémie réfractaire (AR),
l‟anémie sidéroblastique idiopathiqueacquise (ASIA),
23
l‟anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB),
l‟anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t)
la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).
Dans cette classification, la présence d‟anomalies morphologiques
(dysmyélopoïèse) permet de poser le diagnostic de SMD, et les différentes
catégories diagnostiques se distinguent par le décompte des différentes
populations sanguines et médullaires (TableauI).
L‟anémie réfractaire et l‟anémie sidéroblastique se présentent comme une
anémie normo- ou macrocytaire arégénérative, parfois associée à une
neutropénie et/ou à une thrombopénie. Par définition, le taux de blastes
circulants est inférieur à 1% et le taux de blastes médullaires est inférieur à 5%.
La moelle est normo- ou hypercellulaire et il existe une hyperplasie érythroïde
avec dysérythropoïèse, isolée, ou associée à une dysgranulopoïèse et/ou une
dysmégacaryopoïèse. La présence de plus de 15% de sidéroblastes en couronne
dans la moelle après coloration de Perls permet de porter le diagnostic d‟ASIA.
Paradoxalement, dans la classification F.A.B., le diagnostic d‟AR peut
être porté devant une neutropénie ou thrombopénie isolée, en l‟absence
d‟anémie.
L‟anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) se caractérise par
l‟existence de cytopénies sanguines, touchant 2 ou 3 lignées le plus souvent,
associées à des anomalies qualitatives importantes. Par définition, le taux de
blastes circulants est inférieur à 5% et le taux de blastes médullaires est compris
entre 5% et 20%. La moelle est le plus souvent hypercellulaire avec une
dysmyélopoïèse marquée.
24
L‟AREB en transformation (AREB-t) se distingue de l‟AREB par un taux
de blastes circulants supérieur à 5%.
Tableau I : classification FAB des SMD
Sous-types de dysplasie Blastes
circulantes(%)
Blastes
médullaires(%)
Anémie réfractaire <1 <5
Anémie réfractaire avec sidéroblastes en
couronne
<1 <5, présence plus
de 15% de
sideroblastes en
couronne
Anémie réfractaire avec excès de blastes <5 5-20
Anémie réfractaire avec excès de blastes en
transformation
>5 21-29
Leucémie myélomonocytaire chronique
(monocytes circulants >1.109 /L
<5 <20
2. Classification de l’Organisation mondiale de la Santé de 2001 59
:
En 2001, l‟OMS a proposé une nouvelle classification des pathologies
hématologiques, introduisant de nouveaux paramètres, principalement l‟analyse
cytogénétique pour les syndromes myélodysplasiques. Cette classification,
évolution de la précédente, a permis une meilleure définition pronostique de
chaque sous-type en précisant :
le nombre de lignées touchées par la dysplasie myéloïde ;
le pourcentage de blastes médullaires et sanguins :
o les syndromes myélodysplasiques sont définis par un nombre de blastes
inferieur à 20 % dans le sang et dans la moelle ; le groupe des anémies
réfractaires avec excès de blastes en transformation est supprimé et un
25
pourcentage de blastes sanguins ou médullaires supérieur à 20 % définit une
leucémie aigue ;
o le groupe des anémies réfractaires avec excès de blastes est divisé en deux
types, 1 et 2, définis respectivement par 5 à 9 % et 10 à 19 % de blastes
médullaires.
la monocytose sanguine, inferieure à 1x109/L ; désormais la leucémie
myélomonocytaire chronique est classée dans le nouveau groupe des syndromes
frontières myélodysplasiques/myeloproliferatifs.
le rôle diagnostique de la cytogénétique, définissant un nouveau sous-
type, le syndrome myélodysplasique 5q-.
3. Classification de l’Organisation mondiale de la Santé de 2008
(OMS 2008)60
:
Le développement et l‟introduction récente de nouveaux traitements
incitent à élaborer des classifications de plus en plus performantes. Celles-ci
doivent permettre d‟identifier des groupes de patients homogènes dans leur
évolution clinique, non seulement en termes de survie ou de transformation en
leucémie aigue myéloïde, mais aussi en termes de réponse au traitement et de
qualité de vie. Cela a conduit l‟OMS à affiner, en 2008, les critères de la
précédente classification.
26
3.1. Généralités :
Les cytopénies, et plus particulièrement l‟anémie, sont les modes de
découverte des syndromes myélodysplasiques les plus fréquemment observés.
En 2008, l‟OMS propose les valeurs seuils suivantes :
un taux d‟hémoglobine inferieur ou égal à 10 g/dL pour l‟anémie,
moins de 1,8 x 109/L polynucléaires neutrophiles pour la neutropénie,
moins de 100 x 109/L plaquettes pour la thrombopénie.
Ces limites sont à nuancer suivant les valeurs de référence, définies
notamment en fonction des populations analysées. La notion de persistance des
cytopénies est également à prendre en compte, en l‟absence d‟étiologie. Par
définition, la monocytose sanguine est inferieure à 1 x 109/L et le pourcentage
de blastes sanguins et médullaires inferieur à 20 %. La distinction, établie en
2001, entre les entités ayant entre 5 et 9 % de blastes médullaires de celles en
ayant entre 10 et 19 % est conservée.
Pour considérer une lignée comme significativement dysplasique, l‟OMS
recommande :
au moins 10 % des précurseurs érythroblastiques
dysplasiques pour la dyserythropoièse,
au moins 10 % des éléments granuleux sanguins ou
médullaires dysplasiques pour la dysgranulopoièse,
au moins 10 % des mégacaryocytes dysplasiques pour la
dysmégacaryopoiese, à condition d‟en avoir observé plus de 30.
27
Les nouveautés de la classification OMS 2008 permettent aussi de
définir plus précisément les sous-groupes crées en 2001. Ainsi, les paramètres
suivants interviennent maintenant dans la classification :
la nature de la dysplasie unilignée qui individualise chaque
cytopénie réfractaire.
le nombre de cytopénies sanguines qui sépare les cytopénies
réfractaires unilignées des syndromes myélodysplasiques inclassables.
le pourcentage de blastes circulants qui devient discriminant, pour
identifier les anémies réfractaires avec excès de blastes de type 1, ou de type 2
ou les syndromes myélodysplasiques inclassables.
la présence de Corps d‟Auer qui fait classer le cas en anémie
réfractaire avec excès de blastes de type 2, indépendamment du pourcentage de
blastes sanguins ou médullaires.
Les entités ainsi définies seront détaillés dans les paragraphes qui suivent
et leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau II :
28
Tableau II – Classification de l’OMS des syndromes myélodysplasiques en
2008 60
Pathologie Sang moelle
Cytopénie réfractaire avec
dysplasie unilignée(RCUD)
-anémie réfractaire(RA)
-Neutropénie réfractaire(RN)
-Thrombopénie réfractaire(RT)
-Cytopénie isolée ou
bicytopénie*
-Absence ou rare
blastes (<1%)
-Dysplasie unilignée≥10% des cellules de
la lignée touchée sont dysplasiques
-<5% blastes**
-<15% des précurseurs érythroides sont
des sidéroblastes en couronne
Anémie réfractaire avec
sidéroblastes en couronne
(RARS)
-Anémie
-Pas de blastes
-dysplasie érythroide isolée
-≥15% des précurseurs érythroides sont des
sidéroblastes en couronne
-< 5% des blastes**
Cytopénie réfractaire avec
dysplasie multilignée (CRDM)
-Cytopénie(s)
-Absence ou rares
blastes (<1%)
-Pas de corps d‟auer***
-<1.109
/L monocytes
-dysplasie≥10%des cellules dans 2 ou
plusieurs lignées myéloïdes (granuleuse
et/ou érythroide et/ou mégacaryocytaire)
-<5% blastes**
-pas de corps d‟auer***
-±15% de sidéroblastes en couronne
Anémie réfractaire avec excès de
blastes-1 (AREB1)
-cytopénie(s)
-<5% blastes
-pas de corps d‟auer***
-<1.109/L monocytes
-dysplasie uni ou multilignées
-5-9% blastes
-pas de corps d‟Auer***
Anémie réfractaire avec excès de
blastes-2 (AREB2)
- cytopénie(s)
-5-19% blastes
- corps d‟Auer±***
--<1.109/L monocytes
-dysplasie uni ou multilignées
-10-19% blastes
- corps d‟Auer±***
Syndrome myélodysplasique
non classable (MDS-I)
- cytopénies
-<1% blastes
-dysplasie évidente dans moins de 10% des
cellules dans une ou plusieurs lignées
myéloïdes
Syndrome myélodysplasique
avec délétion 5q isolée
-anémie
-généralement
plaquettes normales
ou augmentées
-absence ou rares
blastes (<1%)
-mégacaryocytes en nombre normal ou
augmenté avec noyau hypolobé
-<5% blastes
-anomalie cytogénétique isolée del(5q)
-pas de corps d‟Auer***
* Une bicytopénie peut parfois être observée. Les cas avec pancytopénie sont
classés en syndrome myélodysplasique inclassable (MDS-I).
29
** Si le pourcentage de blastes médullaires est < 5 % mais que le pourcentage
de blastes circulant est compris entre 2 % et 4 %, le diagnostic est celui
d’anémie réfractaire avec excès de blaste de type 1.
Si le pourcentage de blastes médullaires est < 5 % mais que le pourcentage de
blastes circulant est de 1 %, le diagnostic est celui de syndrome
myélodysplasique inclassable.
*** Les cas avec corps d’Auer, < 5 % blastes circulant et < 10 % de blastes
médullaires doivent être classés comme anémie réfractaire avec excès de blastes
de type 2.
3.2. Cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée61
:
L‟anémie réfractaire pure (AR, refractory anemia RA), déjà identifiée dans la
classification OMS 2001 est caractérisée par une atteinte isolée de la lignée
érythroide dans la moelle, avec une dysérythropoièse touchant plus de 10 % des
érythroblastes.
Deux autres entités sont définies en 2008 :
La neutropénie réfractaire (NR, refractory neutropenia RN), avec
dysgranulopoiese isolée de plus de 10 % des éléments granuleux sanguins ou
médullaires, et
La thrombopénie réfractaire (TR, RT refractory thrombocytopenia),
avec dysmégacaryopoiese isolée de plus de 10 % des mégacaryocytes.
Ces trois entités sont regroupées sous le terme de cytopénies réfractaires,
avec dysplasie unilignée (CRDU, refractory cytopenia with unilineage dysplasia
RCUD).
Dans ce groupe, une cytopénie isolée est le plus souvent observée,
rarement une bicytopénie, généralement la cytopénie périphérique correspond à
la lignée dysplasique dans la moelle, mais une discordance peut être observée.
30
Les blastes circulants sont absents ou rares, inferieurs à 1 %. L‟anémie des
anémies réfractaires est normochrome, normo- ou macrocytaire ; une
anisocytose ou une poikilocytose peuvent être observées ; la dyserythropoiese
est souvent modérée.
Dans la neutropénie réfractaire, la dysgranulopoiese se manifeste
généralement par des polynucléaires neutrophiles hypolobés et/ou hypo- voire
dégranulés dans le sang et la moelle. Dans les thrombopénies réfractaires, la
lignée mégacaryocytaire est typiquement touchée, avec des anomalies variables
(noyaux hypolobés ou multiples, micromégacaryocytes,...).
La moelle des cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée est
généralement riche, parfois normo- ou hypoplasique ; la lignée dysplasique est
souvent augmentée plus rarement diminuée. On compte moins de 5 % de blastes
et moins de 15 % de sideroblastes en couronne. Les anomalies cytogénétiques
peuvent atteindre jusqu'à 50 % des patients, mais aucune n‟est spécifique de ce
sous-groupe. Les cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée représentent
10 à 20 % des syndromes myélodysplasiques et la grande majorité d‟entre elles
sont des anémies réfractaires, neutropénies et thrombopénies réfractaires étant
exceptionnelles, L‟âge médian est d‟environ 65 à 70 ans au diagnostic.
3.3. Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne62
:
L‟anémie réfractaire avec sideroblastes en couronne (ARS, refractory
anemia with ring sideroblasts RARS), identifiée dans la classification OMS
2001, est définie par une anémie, et une dysérythropoièse médullaire isolée
caractérisée par plus de 15 % de sideroblastes en couronne parmi les précurseurs
31
érythroides. Il n‟y a pas de blastes circulants et moins de 5 % de blastes
médullaires.
L‟anémie est en général normochrome, normocytaire ou typiquement
macrocytaire. Les anomalies des hématies sont souvent marquées. Une double
population d‟hématies normo- et hypochrome, en l‟absence de traitement
particulier, est un bon élément d‟orientation. De rares patients peuvent avoir une
neutropénie ou une thrombopénie.
Dans la moelle, la lignée érythroide est fréquemment hyperplasique et
nettement dysplasique, les autres lignées ne montrent pas de dysplasie
significative.
Une anomalie cytogénétique est retrouvée chez 5 à 20 % des patients,
n‟impliquant, généralement, qu‟un seul chromosome. Les anémies réfractaires
avec sideroblastes en couronne représentent 3 à 11 % des syndromes
myélodysplasiques, et touchent des sujets dont l‟âge médian varie de 60 à 73
ans, et la médiane de survie est de 69 à 108 mois, alors que l‟évolution vers une
leucémie aigue est rare, 1 à 2 % des cas.
3.4. Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée63
:
La cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM, refractory
cytopenia with multilineage dysplasia RCMD) est caractérisée par une ou
plusieurs cytopénie(s) associée(s) à une dysplasie de 2 ou 3 lignées dans la
moelle, le pourcentage de blastes est inferieur à 1 % dans le sang périphérique et
à 5 % dans la moelle et ils n‟ont pas de corps d‟Auer.
32
Dans le sang, la dysplasie des neutrophiles est souvent révélée par une hypo-
dégranulation et/ou une hyposegmentation du noyau avec condensation plus ou
moins marquée de la chromatine.
La moelle est généralement riche, avec 2 ou 3 lignées dysplasiques, la
dysgranulopoiese est souvent marquée, la dyserythropoiese est variable avec
parfois la présence de sideroblastes en couronne, et des anomalies des
mégacaryocytes sont assez fréquemment observées.
La fréquence des anomalies cytogénétiques, touchant un ou plusieurs
chromosomes, jusqu‟aux caryotypes complexes peut atteindre 50 % des cas de
cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée.
Cette entité représente approximativement 30 % des syndromes
myélodysplasiques avec un âge médian au diagnostic d‟environ 70 ans, et une
légère prédominance masculine. L‟évolution des cytopénies réfractaires avec
dysplasie multilignée est variable et dépend du nombre de cytopénie(s), du degré
de dysplasie, de la nature et de la complexité des anomalies cytogénétiques
observées. La fréquence d‟évolution en leucémie aigue myéloïde est voisine de
10 % à 2 ans et une médiane de survie qui est proche de 30 mois.
Les cytopenies réfractaires avec dysplasie multilignée avec caryotype complexe
ont un pronostic voisin des anémies réfractaires avec excès de blastes de type 1.
3.5. Anémie réfractaire avec excès de blastes64
:
La différence de pronostic entre les anémies réfractaires avec excès de blastes de
type 1 et de type 2 a été validée par différentes études et conservée dans la
classification de 2008.
33
L‟anémie réfractaire avec excès de blastes de type 1 est un syndrome
myélodysplasique défini soit par une :
o Une blastose médullaire comprise entre 5 et 9 %,
o Un pourcentage de blastes circulants compris entre 2 % et 4 % si le
nombre de blastes médullaires est inferieur à 5 %. Les blastes n‟ont pas de corps
d‟Auer.
L‟anémie réfractaire avec excès de blastes de type 2 est un syndrome
myélodysplasique défini par :
o Une blastose médullaire comprise entre 10 et 19 %, ou
o Un pourcentage de blastes circulants compris entre 5 % et 19 % si le
nombre de blastes médullaires est inferieur à 10 %, ou
o indépendamment du nombre de blastes circulants ou médullaires, par la
présence de corps d‟Auer.
Le nombre des cytopenies est variable, sur un frottis sanguin on trouve
fréquemment des anomalies des 3 lignées, notamment une anisopoikilocytose
marquée des érythrocytes, des polynucléaires hypo- ou dégranulés, avec des
anomalies de segmentation nucléaire, et des plaquettes de grande taille voire
géantes, parfois dégranulées.
La moelle est typiquement hypercellulaire, avec un degré variable de dysplasie,
La dyserythropoiese ou la dysgranulopoiese sont plus ou moins marquées, La
dysmegacaryopoiese est très fréquente avec des mégacaryocytes de petite taille,
incluant des micromégacaryocytes, des formes avec des noyaux séparés. Dans
une minorité de cas, la moelle est normo- voire hypocellulaire.
Une proportion variable (30 à 50 %) des anémies réfractaires avec excès de
blastes a des anomalies cytogénétiques clonales, d‟un ou plusieurs chromosomes
34
voire un caryotype complexe. Les anémies réfractaires avec excès de blastes
touchent préférentiellement les patients de plus de 50 ans, et représentent plus de
40 % des syndromes myélodysplasiques.
Les anémies réfractaires avec excès de blastes de type 1 se transforment en
leucémies aigues myéloïdes dans environ 25 % des cas, les anémies réfractaires
avec excès de blastes de type 2 dans un peu plus de 30 %. Elles ont des
médianes de survie respectives d‟approximativement 16 et 9 mois.
Les patients ayant une anémie réfractaire avec excès de blastes de type 2 avec
une blastose périphérique élevée ont un pronostic se rapprochant de celui des
leucémies aigues myéloïdes avec dysmyelopoiese.
3.6. Syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée65
:
Le syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée, déjà identifié
dans la classification de 2001 sous le terme de « syndrome 5q-», est un
syndrome myélodysplasique défini par une anémie, souvent isolée, et/ou une
thrombocytose, et pour lequel la seule anomalie cytogénétique retrouvée est la
délétion du bras long du chromosome 5 (del(5q)). Les blastes circulants sont
absents ou rares (moins de 1 %), représentent moins de 5 % des cellules
nucléées médullaires, et n‟ont pas de corps d‟Auer. L‟anémie, habituellement
macrocytaire, est souvent sévère et révélatrice. Une thrombocytose est présente
dans un tiers à la moitié des cas, alors qu‟une thrombopénie est peu fréquente.
La cytologie médullaire est particulière, avec une dysmegacaryopoiese souvent
évocatrice : le nombre de mégacaryocytes est normal ou augmenté ; leur taille
est légèrement diminuée et leur noyau hypolobé. Généralement la dysplasie des
35
autres lignées est absente ou discrète, avec souvent une hypoplasie de la lignée
erythroide.
Par définition, la seule anomalie cytogénétique retrouvée est une délétion
du bras long du chromosome 5, avec au moins une délétion de la bande q31-q33.
Si une autre anomalie cytogénétique est retrouvée, à l‟exception de la perte du
chromosome Y, le patient ne doit pas être classé dans cette catégorie.
Certains patients avec un syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée
ont également une mutation de la tyrosine kinase JAK2 (V617F) : en l‟absence
de données suffisantes concernant l‟évolution de ce sous-groupe, l‟OMS
recommande de le classer dans le groupe des syndromes myélodysplasiques
avec del(5q) isolée, plutôt que dans celui des syndromes frontières
myélodysplasiques/myeloproliferatifs.
Le syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée est plus souvent
observé chez les femmes, avec un âge médian de 67 ans. Cette pathologie est
associée à une médiane de survie de 145 mois, et moins de 10 % des patients
évoluent vers une leucémie aigue myéloïde.
3.7. Syndromes myélodysplasiques inclassables66
:
Les syndromes myélodysplasiques inclassables regroupent l‟ensemble
des myelodysplasies ne répondant pas aux critères précédemment définis. La
classification OMS 2008 précise leurs caractéristiques sanguines et médullaires
et identifie trois situations particulières :
1)Présence de rares blastes circulants (1 %) sans excès de blastes
médullaires : il s‟agit de patients dont la cytologie médullaire répond aux
36
critères des cytopénies réfractaires avec une ou plusieurs lignée(s) atteinte(s),
sans excès de blastes (comme dans les cytopénies réfractaires avec dysplasie
uni- ou multilignée) mais avec 1 % de blastes circulants.
2) Présence d‟une pancytopénie avec dysplasie médullaire d‟une seule
lignée : ce sont des patients dont la cytologie médullaire montre une dysplasie
dans une lignée isolée, sans excès de blastes (comme dans les cytopénies
réfractaires avec dysplasie unilignée), mais présentant une pancytopénie.
3) Présence d‟une cytopénie sans dysplasie significative, avec anomalie
cytogénétique : cette situation regroupe des patients :
avec une/des cytopénie(s) réfractaire(s) persistante(s).
une absence ou de rares blastes circulants (≤ 1 %).
dont la moelle présente des signes de dysplasie évidents qui cependant
touchent moins de 10 % des cellules d‟une ou plusieurs lignées, avec
moins de 5 % de blastes.
des anomalies cytogénétiques classiquement observées dans les
syndromes myélodysplasiques.
Les patients classés dans cette catégorie doivent faire l‟objet d‟une
surveillance attentive afin de dépister leur évolution vers un syndrome
myélodysplasique plus spécifique. La récente définition de ce groupe de
syndromes myélodysplasiques ne permet pas encore de rapporter de données
pronostiques précises.
37
3.8. Syndrome myélodysplasique de l’enfant67
:
Les syndromes myélodysplasiques sont très rares chez les enfants et
représentent moins de 5 % de toutes les pathologies hématologiques
néoplasiques des enfants de moins de 14 ans. Les formes de novo doivent être
différenciées des myelodysplasies secondaires aux insuffisances médullaires
congénitales ou acquises, et des syndromes post-chimiothérapie cytotoxique. La
plupart des caractéristiques morphologiques, immun phénotypiques et
génétiques des syndromes myélodysplasiques des adultes sont aussi observées
dans les formes pédiatriques, mais il existe certaines différences, notamment
pour les formes sans excès de blastes, les sous-types d‟anémies réfractaires avec
sideroblastes en couronne, et les syndromes myélodysplasiques avec del(5q)
isolée sont extrêmement rares chez les enfants.
3.8.1. Cytopénie réfractaire de l’enfant :
Pour faire ressortir les particularités précédentes, une entité provisoire a
été créée en 2008 par l‟OMS : la cytopénie réfractaire de l‟enfant (refractory
cytopenia of childhood RCC).
Les cytopénies réfractaires de l‟enfant constituent le sous-type de syndromes
myélodysplasiques le plus fréquent chez l‟enfant, représentant jusqu‟à 50 % des
cas. Il est diagnostiqué dans tous les groupes d‟âges et touche aussi bien les
filles que les garçons. Ce syndrome myélodysplasique est défini par une
cytopénie persistante avec moins de 2 % de blastes circulants et moins de 5 %
de blastes médullaires.
L‟anémie isolée, n‟est pas classique chez l‟enfant. Celui-ci se présente
plus volontiers avec une thrombopénie et une neutropénie. Les trois quarts des
38
patients ont une thrombopénie inferieure à 150 x 109/L. Une leucopénie avec
une sévère neutropénie est observée pour un quart des patients. Une anémie à
moins de 10 g/dL est notée chez la moitié d‟entre eux.
Sur le frottis, on peut observer une aniso-poikilocytose, une macrocytose,
évaluée en fonction de l‟âge, une anisochromie des hématies, des polynucléaires
hypo segmentés et/ou degranulés et souvent une anisocytose plaquettaire.
Lorsque la moelle est normale ou riche, on note une augmentation de
l‟érythropoiese discrète à modérée, avec une accumulation des précurseurs
immatures, de nombreuses mitoses. Avec une granulopoiese qui apparait
légèrement diminuée, les mégacaryocytes sont classiquement absents ou en très
petits nombres et la détection de micro mégacaryocytes est fortement évocatrice
de cytopénie réfractaire de l‟enfant. Cependant, l‟hypocellularité médullaire est
plus fréquemment observée dans les syndromes myélodysplasiques des enfants
que pour des patients plus âgés
La plupart des cas ont un caryotype normal. La monosomie 7 est
l‟anomalie cytogénétique la plus fréquemment observée, mais des caryotypes
complexes peuvent aussi être rencontrés. Les anomalies cytogénétiques
représentent le facteur de progression le plus important vers une myelodysplasie
avancée. Les patients avec une monosomie 7 ont une plus grande probabilité de
progression, alors que ceux ayant un caryotype normal ou une trisomie 8
semblent avoir une évolution plus stable.
3.8.2. Anémie réfractaire avec excès de blastes de l’enfant
39
Pour les enfants avec un syndrome myélodysplasique avec excès de
blastes (2 à 19 % de blastes circulants ou 5 à 19 % de blastes médullaires), se
voient appliqués les mêmes critères que ceux utilisés pour les adultes.
Actuellement, contrairement aux adultes, il n‟y a pas d‟étude sur la différence
pronostique entre les anémies réfractaires avec excès de blastes de type 1 et les
anémies réfractaires avec excès de blastes de type 2, mais il est recommandé de
faire cette distinction.
Certains enfants avec une anémie réfractaire avec excès de blastes, parfois
avec des anomalies cytogénétiques classiquement observées au cours des
myelodysplasies, peuvent avoir une évolution particulière, lentement
progressive et garder un taux de blastes circulants relativement stable pendant
des semaines voire des mois. Le suivi de l‟étude du décompte des blastes
circulants et des blastes médullaires est souvent nécessaire pour mesurer la
quiescence de la maladie dans de tels cas. Il en est de même avec certaines
formes de leucémies aigues myéloïdes, diagnostiquées avec 20 à 29 % de blastes
dans le sang et/ou dans la moelle osseuse et précédemment classées comme
anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation dans la classification
FAB. Les enfants qui se présentent avec des anomalies du sang ou de la moelle
associées à t(8;21)(q22;q22), inv(16) (p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22) ou
t(15;17)(q22;q12) doivent être considérés comme ayant une leucémie aigue
myéloïde, indépendamment du pourcentage de blastes.
3.9. Syndromes frontières myélodysplasiques /myéloproli-
fératifs60,68
:
40
En 2008, l‟OMS a également modifié la classification 2001 des
syndromes frontières myélodysplasiques/myeloproliferatifs, qu‟elle a renommé
mixed myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN).
Cet ensemble présente à la fois les caractéristiques des syndromes
myélodysplasiques et des syndromes myeloproliferatifs. Certaines affections,
telles la leucémie myelomonocytaire chronique ou les anémies réfractaires avec
sideroblastes en couronne, avec thrombocytose, précédemment classées parmi
les syndromes myélodysplasiques dans les classifications FAB ou OMS 2001,
appartiennent désormais à ce groupe. Leurs principales caractéristiques seront
évoquées dans ce chapitre, avec pour objectif de les différencier des syndromes
myélodysplasiques. Elles sont résumées dans le tableauIII60
.
3.9.1. Leucémie myelomonocytaire chronique68
:
Les aspects cliniques, hématologiques et morphologiques des leucémies
myelomonocytaires chroniques sont hétérogènes. Tous les stades intermédiaires
entre syndrome myélodysplasique et syndrome myeloproliferatif peuvent être
observés. Une splénomégalie ou une hépato-splénomégalie sont plus fréquentes
chez les patients avec une hyperleucocytose. Une infiltration extra médullaire
par des cellules leucémiques peut être observée dans la peau ou les ganglions.
L‟âge médian au diagnostic se situe entre 65 et 75 ans, avec une
prédominance masculine, ce syndrome est classée en 2001 par l‟OMS au sein
des syndromes frontières myélodysplasiques/myeloproliferatifs.
La leucémie myelomonocytaire chronique est définie en 2008 par :
Une monocytose périphérique persistante de plus de 1 x 109/L.
L‟absence du chromosome Philadelphie ou du gène de fusion BCR-ABL.
41
L‟absence du réarrangement PDG-FRA (platelet-derived growth factor
receptor) ou PDG-FRB (à éliminer en cas d‟hyperéosinophilie)
Moins de 20 % de blastes sanguins ou médullaires, les promonocytes
étant considérés comme des blastes.
Une dysplasie d‟une ou plusieurs lignée(s).
Cependant, même en l‟absence de dysplasie, le diagnostic de leucémie
myelomonocytaire chronique peut être retenu si les autres caractéristiques
sont présentes et qu‟une anomalie clonale acquise, moléculaire ou génétique,
est retrouvée ou que la monocytose persiste depuis plus de 3 mois, en
l‟absence d‟autre cause.
42
TableauIII: classification de l’OMS des syndromes frontières
myélodysplasiques/myéloprolifaratifs en 2008 :
pathologie Sang moelle
Leucémie
myélomonocytaire
chronique
-monocyte>1.109/L
-absence du gène BCR-ALB1
-blastes<20%
-dysplasie d‟une ou plusieurs
lignée(s)*
-Blastes
(myéloblastes,monoblastes,promonoc
ytes) <20%
-pas de réarangement PDGFRA ou
PDGFRB
Leucémie myéloide
chronique atypique
-hyperleucocytose,neutrophilie
-dysplasie neutrophile
-myélémie>10%
-blastes<20%
-absence de BCR-ALB1
-pas de réarangement PDGFRA ou
PDGFRB
-dyspasie granuleuse ± d‟une autre
lignée
-blastes<20%
Leucémie
myelomonocytaire
chronique juvénile
-monocytes>1.109/L
- blastes<20%
-hyperleucocytose
-Blastes (myéloblastes,
monoblastes,promonocytes) <20%
Syndrome frontière
myelodysplasique/
myeloproliferatif
inclassable
-association de caractères
myélodysplasiques et myéloproliferatif
-pas d‟antecedent de syndrome
myelodysplasique ou myeloproliferatif
-pas de traitement récent par facteurs de
croissance ou chimiothérapie
-absence de BCR-ALB1
-pas de réarangement PDGFRA ou
PDGFRB
-association de caractères
myélodysplasiques et
myéloproliferatif
- blastes<20%
Anémie refractaire avec
sidéroblastes en couronne
et thrombocytose
(entité provisoire)
-thrombocytose persistante>450.109/L
-absence de BCR-ALB1
-absence de t(3 ;3)(q21 ;q26),
iv(3)(q21q26) et del(5q) isolée
-aspect cytologique d‟une anémie
réfractaire avec sidéroblastes en
couronne
-sideroblaste en couronne>15%
-mégacaryocytes anormaux
semblables à ceux des syndromes
myéloproliferatifs non BCR-ALB1
* : En l’absence de dysplasie significative, le diagnostic de leucémie myelomonocytaire chronique peut être retenu si les autres caractéristiques sont présentes et qu’une anomalie clonale acquise, moléculaire ou génétique, est retrouvée ou que la monocytose persiste depuis plus de 3 mois, en l’absence d’autre cause.
43
La monocytose, habituellement entre 2 à 5 x 109/L, mais pouvant atteindre
des valeurs très élevées supérieures à 80 x 109/L est en général d‟aspect mature.
La leucocytose est variable, avec une neutrophilie parfois diminuée mais
le plus souvent augmentée, une myelemie est possible, généralement inferieure à
10 % et une dysgranulopoiese est présente dans la plupart des cas.
Une anémie modérée est habituelle, parfois macrocytaire. Une
thrombopénie est fréquente, avec occasionnellement des plaquettes géantes.
La moelle est hypercellulaire dans plus de 75 % des cas, avec le plus
souvent, une hyperplasie de la lignée granuleuse et un excès de monocytes. Chez
la plupart des patients, des signes de dysplasie peuvent être observés dans les
trois lignées myéloïdes.
Les leucémies myelomonocytaires chroniques sont elles mêmes divisées
en deux entités, définies par le nombre de blastes (incluant les promonocytes)
dans le sang périphérique ou la moelle : les leucémies myelomonocytaires
chroniques de type 1 (LMMC-1) ayant moins de 5 % de blastes circulants, et
moins de 10 % de blastes médullaires, et les leucémies myelomonocytaires
chroniques de type 2 (LMMC-2) ayant entre 5 et 19 % de blastes circulants, ou
entre 10 et 19 % de blastes médullaires, ou en cas de présence de corps d‟Auer,
indépendamment du nombre de blastes.
Des anomalies cytogénétiques clonales sont détectées chez 20 à 40 % des
patients, mais aucune ne semble spécifique. La médiane de survie, retrouvée
dans la plupart des séries, est de 20 à 40 mois. Le pourcentage de blastes est le
plus important facteur de pronostic.
44
La leucémie myéloïde chronique atypique, BCR-ABL1 négative, se
présente aussi au diagnostic avec des caractéristiques de syndrome
myélodysplasique et de syndrome myeloproliferatif. Elle touche plutôt des sujets
âgés, même si quelques cas ont été décrits chez des adolescents.
La leucémie myéloïde chronique atypique est caractérisée par une
dysplasie de deux ou trois lignées, une leucocytose qui dépasse toujours 13 x
109/L, et dans certains cas avec plus de 300 x 10
9/L. Les blastes sont en général
inferieurs à 5 %. La myelemie est habituellement comprise entre 10 et 20 %, et
la monocytose rarement supérieure à 10 %. La dysgranulopoiese est
souvent marquée, une anémie fréquente et une thrombopénie classique.
La moelle est riche avec une hyperplasie de la lignée granuleuse, avec ou
sans augmentation de blastes. La dysgranulopoiese est constante, même si la
dysmyelopoiese touche les trois lignées dans la plupart des cas.
Des anomalies cytogénétiques clonales sont rapportées dans plus de 80 %
des cas. Le pronostic des leucémies myéloïdes chroniques atypiques est
péjoratif, avec des évolutions en quelques mois vers une leucémie aigue
myéloïde ou une insuffisance médullaire.
3.9.2. Leucémie myelomonocytaire chronique juvénile70
:
La leucémie myelomonocytaire chronique juvénile est une pathologie
hématologique clonale de l‟enfant qui représente moins de 2 à 3 % des
leucémies de l‟enfant mais 20 à 30 % des syndromes myélodysplasiques ou
myeloproliferatifs et les trois quarts des cas surviennent avant 3 ans.
La leucémie myelomonocytaire juvénile est caractérisée par une
prolifération touchant principalement les lignées granulocytaire et monocytaire.
45
Les blastes, incluant les promonocytes, représentent moins de 20 % des
éléments nucléés périphériques ou médullaires. Habituellement associée à une
thrombopénie et souvent une anémie, une hyperleucocytose, autour de 25 à 30 x
109/L, composée principalement de polynucléaires et de monocytes, avec une
erythro-myelemie modérée.
La moelle est hypercellulaire, avec une hyperplasie de la lignée
granuleuse et les anomalies des lignées erythroides et mégacaryocytaires sont
habituelles mais modérées.
La cytogénétique montre un caryotype normal chez 65 % des enfants. Le
gène de fusion BCR-ABL1 est absent alors que des mutations impliquant des
gènes des voies RAS/ MAPK sont caractéristiques. Sans traitement, la médiane
de survie est d‟un an.
3.9.3. Syndromes frontières myélodysplasiques/myeloproliferatifs
inclassables71
:
La classification OMS 2008 précise les caractéristiques des syndromes
frontières myélodysplasiques/myeloproliferatifs inclassables. Il s‟agit d‟un
patient qui présente :
les spécificités cliniques, biologiques et morphologiques d‟un syndrome
myélodysplasique (cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignee, anémie
réfractaire avec sideroblastes en couronne, cytopénie réfractaire avec
dysplasie multilignée, anémie réfractaire avec excès de blastes) et a moins de
20 % de blastes dans le sang et dans la moelle.
46
des critères de syndrome myeloproliferatif, tels une thrombocytose
supérieure à 450 x 109/L associée à une prolifération mégacaryocytaire, ou
une leucocytose supérieure à 13 x 109/ avec ou sans splénomégalie.
les antécédents du patient ne révèlent ni syndrome myélodysplasique, ni
syndrome myeloproliferatif latent, pas de chimiothérapie cytotoxique ni de
facteurs de croissance récemment administrés qui pourraient expliquer la
dysplasie ou la myeloproliferation, et les anomalies cytogénétiques suivantes :
gène de fusion BCR-ALB1, réarrangement PDG-FRA, PDG-FRB, PDG-FR1,
délétion du bras long du chromosome 5 isolée, t(3;3)(q21;q26), ou
inv(3)(q21;q26), ne sont pas détectées.
Actuellement, les données ne permettent pas d‟affirmer si cette pathologie est
une entité par elle-même, ou un syndrome myélodysplasique évoluant vers un
syndrome myeloproliferatif ou un syndrome myeloproliferatif ayant acquis
des caractéristiques de syndrome myélodysplasique. De ce fait, elle demeure
provisoirement dans ce groupe inclassable.
47
DDEEUUXXIIEEMMEE PPAARRTTIIEE ::
DDUU DDIIAAGGNNOOSSTTIICC AA LL’’AATTTTIITTUUDDEE
TTHHEERRAAPPEEUUTTIIQQUUEE DDEESS SSYYNNDDRROOMMEESS
MMYYEELLOODDYYSSPPLLAASSIIQQUUEESS
48
I. Diagnostic des syndromes myélodysplasiques :
La dysmyelopoièse se manifeste par des anomalies cytologiques
qualitatives d‟une ou plusieurs lignées myéloïdes, erythroide, granuleuse et
megacaryocytaire. Elle est un critère essentiel du diagnostic des syndromes
myélodysplasiques mais elle peut s‟observer dans d‟autres pathologies ainsi que
diverses situations cliniques ou elle est généralement réversible comme elle peut
être détectée dès l‟examen du frottis de sang. Le myélogramme permettra
d‟analyser les anomalies qualitatives des précurseurs myéloïdes, de mettre en
évidence un éventuel excès de blastes et de rechercher des sideroblastes en
couronne par la coloration de Perls.
Au terme de ces examens morphologiques, il est souvent possible de
porter un diagnostic de syndrome myélodysplasique qu‟il faudra alors classer.
Dans certains cas, les seules données cytologiques sont insuffisantes pour
affirmer le syndrome myélodysplasique. Des investigations complémentaires
sont alors indispensables et apporteront parfois des arguments en faveur du
diagnostic comme la biopsie médullaire qui décrit surtout bien la
dysmégacaryopoiese et aussi on peut avoir recours au caryotype qui doit être
systématique sauf chez les sujets âgés ou le SMD est certain.
Lorsque ces examens ne permettent pas de conclure et qu‟aucune
étiologie n‟est retrouvée, il est proposé de considérer ces cas comme
« cytopénie idiopathique de signification indéterminée » ou CISI, catégorie
d‟attente qui requiert une surveillance hématologique attentive dans l‟hypothèse
de la survenue d‟un syndrome myélodysplasique caractérise.
49
1. Diagnostic clinique des syndromes myélodys-
plasiques72,73,74,75,76,77,78
: Les SMD appartiennent à un groupe d‟affections hétérogènes par leur
expression clinique et leur évolution. Ils sont caractérisés par une hématopoïèse
inefficace à l‟origine de cytopénies sanguines contrastant avec une moelle
osseuse généralement riche. L‟histoire naturelle de ces syndromes débute par
une phase chronique évoluant plus ou moins rapidement en LAM. Alors que
certains patients restent stables cliniquement pendant plusieurs années, la
majorité d‟entre eux (80%) présente des cytopénies qui s‟aggravent et qui sont à
l‟origine du décès du patient. Parallèlement, le nombre de blastes augmentent
plus ou moins rapidement selon les patients.
Le diagnostic de syndromes myélodysplasiques est évoqué devant une ou
plusieurs cytopénies découvertes sur une numération réalisée à titre
systématique ou devant des signes cliniques d‟insuffisance médullaire, et ici
l‟interrogatoire et l‟examen clinique sont essentiels afin de dater l‟apparition des
cytopénies et de trouver l‟existence d‟un agent étiologique éventuel.
Les signes d’insuffisance médullaire sont en général:
Un syndrome anémique : asthénie, dyspnée d‟effort, vertiges,
pâleur cutanéo-muqueuse…
Un syndrome infectieux : fièvre isolée, infection persistante,
habituellement liés à des bacille gram-négatifs ou des cocci gram-positifs,
mais parfois infection fongique (candidose, aspergillose).
Syndrome hémorragique : habituellement modéré au diagnostic.
Des Manifestations systémiques et auto-immunes aussi peuvent être
détectées au cours des syndromes myélodysplasiques :
50
Une vascularite cutanée le plus souvent leucocytoclasique (lésions
nodulaires et papuleuses des membres),
Des manifestations articulaires, arthrites séronégatives (arthrites
bilatérales et symétriques non déformantes ni destructrices,
corticosensibles), polychondrite atrophiante.
Une atteinte cutanée est très fréquente et non spécifique : papules,
nodules, bulles, purpura, ulcérations traînantes, Syndrome de Sweet.
Maladie de Behçet.
L'examen clinique ne montre pas de syndrome tumoral excepté dans
certains cas de LMMC (splénomégalie 20 %, adénopathies périphériques
5 à 10 %, hépatomégalie 5 à 20 %).
2. Diagnostic biologique des syndromes myélodysplasiques :
Les syndromes myélodysplasiques sont des affections clonales des
cellules souches myéloïdes, caractérisées par une hématopoïèse inefficace, à l‟
origine d‟un contraste entre une moelle généralement riche, et des cytopénies
sanguines. Le diagnostic des syndromes myélodysplasiques repose sur
l‟hémogramme, le myélogramme et la coloration de Perls, et sur l‟étude
cytogénétique médullaire.
2.1. Données de l’hémogramme79,80
:
La numération formule sanguine chez un patient myélodysplasique
dévoile une anémie normocytaire, macrocytaire, normochrome et arégénérative
avec un taux de réticulocyte diminué sauf dans certaines formes débutantes
51
d‟anémie réfractaire sideroblastique où il est augmenté. Comme on trouve aussi
souvent une neutropénie accompagnée d‟une diminution parallèle des
monocytes, et une thrombopénie.
Donc la présentation la plus fréquente de ces pathologies est une anémie
isolée arégénérative, le plus souvent macrocytaire, mais cette anémie peut être
associée à d‟autre cytopénie(s), donnant un tableau de bi-ou pancytopénie, alors
qu‟une thrombopénie ou une neutropénie isolées étant un mode de révélation
plus rare.
Devant la présence de ces anomalies quantitatives de l‟hémogramme,
même en l‟absence d‟alarme (constructeur), le biologiste alerté se doit
d‟examiner attentivement le frottis de sang.
2.2. Anomalies qualitatives du frottis sanguin81,82,83,84
:
Dans cette partie on va décrire la sémiologie cytologique des principales
anomalies qualitatives observées pour chacune des trois lignées, sur les frottis de
sang et leur valeur informative pour le diagnostic des syndromes
myélodysplasiques.
L‟examen du frottis de sang peut permettre d‟emblée d‟évoquer le
diagnostic. L‟observation des anomalies qualitatives requiert la confection d‟un
frottis et une coloration de type May-Grunwald-Giemsa de bonne qualité.
2.2.1. Signes de dysérythropoièse :
Comme signes de dysérythropoièse on trouve les macrocytes, c‟est-a-dire
une augmentation du diamètre apparent des hématies, qui sont fréquemment
observées sur le frottis et confirment les données de l‟automate sur
52
l‟augmentation du volume globulaire moyen (VGM), une anisochromie (figure
2A), définie par la présence d‟hématies de coloration variable, pouvant aller
jusqu‟a la présence d‟une double population (figure 2A), c‟est-a-dire la
coexistence d‟hématies normochromes et hypochromes, qui est un signe de
dyserythropoiese de grande valeur diagnostique, en l‟absence de toute
transfusion ou de traitement d‟une carence martiale elle est mieux visible à un
grossissement moyen (objectif x 40).
L‟anisocytose (figure 2), définie par la présence d‟hématies de tailles
diverses, et la poikilocytose (figure2), définie par la présence d‟hématies de
formes diverses, sont des anomalies fréquentes qui doivent attirer l‟attention
mais qui ne sont pas spécifiques.
D‟autres anomalies, relativement peu spécifiques, sont parfois observées
telle la présence de quelques ponctuations basophiles (figure 2B). Ces
inclusions arrondies bleutées, nombreuses et de petite taille, dispersées dans
l‟ensemble du cytoplasme, correspondent à des agrégats de ribosomes et d‟ARN
et sont à rechercher à plus fort grossissement.
53
Figure2: Dysérythropoïèse sur un Frottis de sang (x40).
(Noter l’anisocytose et la poikilocytose (3A, 3B). L’anisochromie, allant jusqu’a
une double population avec coexistence d’hématies vide et pleine (*), est mieux
visible a l’objectif x40 (3A). Noter les ponctuations basophiles (*) (3B))
2.2.2. Signes de dysgranulopoièse :
Les signes de dysgranulopoièse sont les anomalies qualitatives ayant la
plus grande valeur diagnostique et doivent par conséquent être recherchés
attentivement sur le frottis de sang.
Ils comprennent des anomalies du cytoplasme avec la présence de
polynucléaires neutrophiles hypogranuleux ou dégranulés (figure 3),
caractérisés par la diminution ou l‟absence des granulations normalement
présentés, conférant parfois un aspect transparent au cytoplasme. La coexistence
de cellules pathologiques et normales, c‟est-a-dire bien granuleuses, est
fréquente dans les syndromes myélodysplasiques et permet d‟exclure un
éventuel artefact lié a un problème de coloration. Cette dégranulation visible par
les colorations usuelles correspond à l‟échelon ultrastructural à un défaut des
granulations secondaires neutrophiles et/ou des granulations primaires, avec
parfois la mise en évidence d‟un défaut en myeloperoxydase. Il est également
54
fréquent d‟observer dans le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, surtout
quand ils sont dégranulés, une voire plusieurs inclusion(s) basophile(s) de taille
variable, souvent localisées à la périphérie du cytoplasme, définissant le corps
de Dohle (figure 3). Cette anomalie cytoplasmique correspondant à des amas de
réticulum endoplasmique est toutefois peu spécifique et s‟observe également en
cas d‟infection ou de syndrome inflammatoire, de traitement par facteur de
croissance de type G-CSF, ou encore au cours de la grossesse.
Les signes de dysgranulopoiese comprennent également des anomalies de
segmentation du noyau. Les polynucléaires neutrophiles hyposegmentés (figure
3), encore appelés (pseudo-Pelger) par analogie avec l‟anomalie
constitutionnelle de Pelger-Huet, sont caractérisés par un noyau possédant deux
lobes voire un seul lobe, s‟accompagnant parfois d‟une condensation anormale
de la chromatine (figur3). Ces anomalies qualitatives peuvent poser des
problèmes de diagnostic différentiel. L‟hyposegmentation extrême des
polynucléaires neutrophiles ne doit pas les faire confondre avec des myélocytes
neutrophiles dont la chromatine est moins dense. La dégranulation, notamment
quand elle est associée à une hyposegmentation, peut également poser un
problème avec des cellules monocytaires dont le cytoplasme garde toutefois une
discrète basophilie. Ceci d‟autant plus qu‟une véritable monocytose (> 1
Giga/L) peut accompagner la présence de polynucléaires neutrophiles
degranulés dans la leucémie myelo-monocytaire chronique ou LMMC
(considérée actuellement comme une forme frontière SMD/SMP (syndromes
myélodysplasiques, syndromes myéloproliferatifs).
Cette dysgranulopoiese se traduit également par des anomalies fonctionnelles
avec déficit de phagocytose, et de bactéricidie des polynucléaires neutrophiles,
55
aggravant le risque infectieux déjà présent en raison de la neutropénie fréquente
dans ces pathologies.
Figure3: Dysgranulopoïèse sur un Frottis de sang (A à I, x40).
(Noter les polynucleaires hyposegmentés (A à I), s’accompagnant parfois d’une
condensation anormale de la chromatine (I), hypogranuleux ou dégranulés (A à
I), avec parfois des corps de Dohle (E, G). Les noyaux sont parfois
dystrophiques (F, G, H))
2.2.3. Signes de dysmegacaryopoiese :
La dysmégacaryopoiese se traduit dans le sang par la présence de
plaquettes de grande taille voire de plaquettes géantes (figure 4), c‟est-a-dire
d‟une taille supérieure à celle d‟un globule rouge, et/ou de plaquettes présentant
des variations de contenu (figure 4), parfois vides de granulations.
Ces anomalies morphologiques s‟accompagnent, la encore, d‟anomalies
fonctionnelles des plaquettes avec de fréquentes thrombopathies acquises
56
Figure4: Dysmégacaryopoïèse :anomalies des plaquettessur un Frottis de
sang (A à D x40).
(Exemples de plaquettes géantes (*, A, B). Hétérogénéité du contenu en
granulations parfois peu nombreuses (flèche, B, C, D))
2.3 Myelograme79,85,86,87,88
:
L‟examen du frottis de moelle est indispensable en cas de suspicion de
syndrome myélodysplasique, puisqu‟il permet de poser le diagnostic et de plus,
de classer la pathologie.
Il existe parfois une dissociation entre les données de l‟hémogramme, et
celles du myélogramme, les lignées quantitativement atteintes dans le sang
n‟étant pas toujours les plus atteintes qualitativement dans la moelle. Les frottis
médullaires sont le plus souvent riches. Dans les rares cas de frottis pauvres, une
biopsie osteo-médullaire s‟avérera indispensable pour diagnostiquer les formes
de syndromes myélodysplasiques hypoplasiques ou associée une myélofibrose.
57
La classique coloration de May-Grunwald-Giemsa doit être complétée par
une coloration plus spécifique de Perls, nécessaire pour la mise en évidence
d‟éventuels sideroblastes en couronne. Selon la classification OMS, une lignée
est considérée comme dysplasique si au moins 10 % de ses éléments présentent
une ou des anomalie(s) qualitative(s).
Le myélogramme nous donne en cas de syndromes myélodysolasiques
une moelle de cellularité normale ou augmentée, et des anomalies
morphologiques d‟une ou des plusieurs lignées en plus du pourcentage des
blastes variable mais qui ne dépasse pas 20%, et qui est un élément fondamental
dans la classification de la myélodysplasie et un facteur pronostic essentiel.
2.3.1 Signes de dyserythropoiese :
Ces anomalies qualitatives comprennent des anomalies du noyau et du
cytoplasme, ainsi que la caractérisation de sideroblastes pathologiques par la
coloration de Perls.
2.3.1.1 Anomalies nucléaires :
Les érythroblastes présentent parfois une grande taille voire un gigantisme
(figure 5), ainsi qu‟un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique
(figure 5). Cette anomalie est caractérisée par une dissociation entre la
maturation normale du cytoplasme de l‟érythroblaste qui prend les différentes
colorations classiquement décrites, et la persistance d‟un noyau d‟aspect plus ou
moins immature.
Cet asynchronisme est surtout visible dans les stades avancés de
maturation : polychromatophile et acidophile. La présence d‟un noyau
58
dystrophique (figure 5), aux contours irréguliers, et d‟une bi-nucléarité (figure
5) peut être observée, et une multi-nucléarité étant plus rare.
Un corps de Jolly (figure 5), résidu nucléaire se présentant sous la forme d‟une
inclusion rouge violacée, est parfois retrouvé et reflète la dyserythropoiese.
Ces signes de dyserythropoiese, s‟ils attirent l‟attention, sont pour la plupart
d‟entre eux relativement peu spécifiques.
2.3.2.1. Anomalies cytoplasmiques :
L‟observation d‟érythroblastes au cytoplasme feuillète (figure 5) est très
fréquente. Cette hétérogénéité de coloration du cytoplasme est mieux visible au
stade d‟érythroblaste polychromatophile, et surtout acidophile. Des ponctuations
basophiles (figure 5), décrites précédemment, ainsi que des vacuoles (figure 5)
sont parfois également observées.
59
Figure5: Dysérythropoïèse sur un Frottis de moelle osseuse (A à J, x40).
(Noter le gigantisme de certains érythroblastes (A, B) et l’asynchronisme de
maturation nucleo cytoplasmique (B). Noter également la binuclearite (C), les
noyaux dystrophiques (E, H) et le corps de Jolly (D). Le cytoplasme est
fréquemment feuilleté (E, F, G, H) avec des ponctuations basophiles (F, G, H, I)
et parfois des vacuoles (J))
2.3.2 La coloration de Perls :
L‟examen du frottis de moelle après coloration de Perls est un
complément indispensable à l‟analyse cytologique effectuée sur le frottis coloré
au MGG. Cette coloration spécifique permet de mettre en évidence le fer lie à
l‟hémosidérine sous forme de grains bleu/ vert bien visibles au microscope. Les
érythroblastes chargés de fer sont alors dénommés sideroblastes.
La définition des sideroblastes en type 1, type 2 ou type 3 encore appelés
sideroblastes en couronne repose sur le nombre de grains contenus dans le
cytoplasme. A l‟état physiologique, des sideroblastes de type 1 (contenant 1 ou 2
60
grains) ou de type 2 (contenant 3 grains ou plus) sont habituellement présents
dans la moelle osseuse.
Les sideroblastes en couronne ou de type 3 (figure 6), possèdent des
grains de fer repartis en couronne sur plus d‟un tiers du contour du noyau selon
la définition classiquement utilisée. Les sideroblastes en couronne correspondent
à une localisation particulière des dépôts de fer, dans les mitochondries des
érythroblastes médullaires.
Le Groupe international de travail sur la morphologie des syndromes
myélodysplasiques (IWGM-MDS) a récemment revu la définition des
sideroblastes : les sideroblastes de type 1 contenant moins de 5 grains, les
sideroblastes de type 2 contenant 5 grains ou plus dispersés dans le cytoplasme
et les sideroblastes en couronne contenant 5 grains ou plus de répartition péri-
nucléaire ou sur au moins un tiers de la circonférence du noyau. Dans la
classification OMS 2008, les sideroblastes en couronne sont définis par la
présence de 5 grains ou plus, sur au moins 1/3 du contour nucléaire.
Le décompte des sideroblastes en couronne est important pour le
diagnostic, et la classification des syndromes myélodysplasiques. Un
pourcentage supérieur à 15 % est considéré comme significatif, notamment pour
définir une anémie sideroblastique. Toutefois, la présence de sideroblastes en
couronne peut s‟observer dans d‟autres contextes cliniques. En faveur d‟un
syndrome myélodysplasique, on notera un pourcentage généralement élevé de
sideroblastes en couronne, la présence d‟anomalies qualitatives des autres
lignées et à fortiori d‟un excès de blastes.
61
Figure6: Dysérythropoïèse sur la coloration de Perls sur un Frottis de
moelle osseuse (A, à E, x40).
(Présence de fer dans les macrophages (A, B). Exemples de sideroblastes en
couronne à différents stades de maturation des érythroblastes (C, D, E). Noter
la présence de plus de 5 grains sur un tiers de la circonférence du noyau (E))
2.3.3 Signes de dysgranulopoïèse :
Comme pour le sang, les signes de dysgranulopoiese sont les anomalies
qualitatives ayant la plus grande valeur diagnostique. Ils comprennent des
anomalies du cytoplasme et du noyau, ainsi que la mise en évidence d‟un
éventuel excès de blastes.
62
2.3.3.1 Anomalies cytoplasmiques :
Une dégranulation ou une hypogranulation (figure 7), parfois associée à la
présence de corps de Dohle (figure 7), peut être observée dans la moelle comme
dans le sang et concerne les polynucléaires neutrophiles mais également les
précurseurs myéloïdes tels les métamyélocytes et les myélocytes neutrophiles.
Parmi les éléments de la lignée granuleuse, il est possible d‟observer des
promyélocytes (figure7), renfermant de nombreuses granulations azurophiles
parfois plus épaisses que normalement. Ces éléments immatures sont à
distinguer des myéloblastes en s‟appuyant sur la présence d‟un archoplasme qui
est une zone blanche juxta-nucléaire correspondant à l‟appareil de Golgi bien
visible à ce stade et sur le nombre de granulations azurophiles.
2.3.3.2 Anomalies nucléaires :
Une hyposegmentation des polynucléaires neutrophiles (figure 7),
s‟accompagnant parfois d‟une condensation anormale de la chromatine, est
également observée dans la moelle osseuse. Une hypersegmentation des
polynucléaires neutrophiles, caractérisée par un noyau comprenant plus de 6
lobes, est plus rare. Des polynucléaires neutrophiles au noyau dystrophique sont
parfois retrouvés.
63
Figure7: Dysgranulopoïèse. Frottis de moelle osseuse (A à D, x63).
(Noter l’hyposegmentation des polynucléaires neutrophiles (C) et la
degranulation des précurseurs neutrophiles (A, B, C), a ne pas confondre avec
des monocytes (*). Noter les corps de Dohle (C) et la présence de promyelocytes
parfois dystrophiques (D))
2.3.4 Signes de dysmegacaryopoiese :
Les signes de dysmegacaryopoiese ne sont pas les anomalies les plus
fréquemment observées sur le frottis de moelle, mais ont certainement la plus
grande valeur diagnostique. Ils comprennent des anomalies de lobulation, ou de
fragmentation du noyau, ainsi que la mise en évidence de micromegacaryocytes.
2.3.4.1 Hypolobulation du noyau :
Les mégacaryocytes au noyau hypolobé (figure 8), sont caractérisés par
un noyau ayant perdu sa polylobulation habituelle. Il convient de distinguer
l‟hypolobulation caractéristique d‟une entité particulière, le syndrome 5q-,
correspondant à un mégacaryocyte au noyau de petite taille totalement arrondi et
64
au cytoplasme abondant rose, aisément identifiable. Par opposition, les
hypolobulations moins prononcées rencontrées également dans d‟autres
syndromes myélodysplasiques sont dites (non 5q-).
Figure 8 – Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes hypolobés. Frottis de
moelle osseuse (A à D x40).
(Exemples d’hypolobulation (A, B, C). Mégacaryocyte hypolobe de type( 5q-)
(D))
2.3.4.2 Bi- ou multi-nucléarité :
Une bi-nucléarité (figure 9) ou le plus souvent une multi-nuclearité
conférant au mégacaryocyte un noyau a l‟aspect fragmenté (figure 9), peut
également être observée.
65
Figure 9 – Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes bi- et multi-nucléés.
Frottis de moelle osseuse (A à D, x 40).
(Exemples de binuclearite (A, B) et de noyaux fragmentes ou séparés (C, D))
2.3.4.3 Micromégacaryocytes :
La présence de micromégacaryocytes (figure 10) est un signe de
dysmégacaryopoiese ayant une grande valeur diagnostique. Il s‟agit de
mégacaryocytes de petite taille, environ celle d‟un lymphocyte, au noyau
régulier, arrondi, à la chromatine très dense, au cytoplasme peu visible, mal
délimité, présentant parfois des expansions, parfois entouré de plaquettes à
proximité.
66
Figure 10 – Dysmégacaryopoïèse :micromégacaryocytes. Frottis de moelle
osseuse(A à C, x40).
(Exemples de micromégacaryocytes (A, B, C). Comparer la taille avec celle de
l’érythroblaste (*, A)).
2.4 Blastes médullaires et sanguins79
:
Le décompte des blastes est un élément majeur pour la classification des
syndromes myélodysplasiques. Leur détection et leur identification requièrent
des frottis de sang, et de moelle de bonne qualité. Il est conseillé d‟effectuer le
décompte sur 200 éléments sur les frottis de sang et sur 500 éléments sur le
myélogramme. En cas d‟hyperplasie de la lignée érythroblastique (> 50 % des
éléments nucléés), un décompte des éléments nucléés sans les érythroblastes est
nécessaire.
Ces pré-requis sont indispensables pour limiter les imprécisions
statistiques de ce décompte. Jusqu‟à présent, le pourcentage de blastes
médullaires était prédominant pour la classification des syndromes
myélodysplasiques, mais dans la dernière proposition de l‟OMS 2008, la
67
présence et le pourcentage de blastes circulants peuvent également faire changer
de catégorie indépendamment du pourcentage des blastes médullaires. Les
blastes (figure 11) sont des cellules de présentation cytologique variée, de taille
variable, au noyau régulier ou non, à la chromatine le plus souvent déliée à fine,
renfermant fréquemment un ou plusieurs nucléoles, au cytoplasme d‟abondance
et de basophilie variables, renfermant parfois des granulations azurophiles. La
présence d‟un corps d‟Auer est rare dans les syndromes myélodysplasiques et
associe dans la classification à des catégories de mauvais pronostic.
Schématiquement, on décrit des blastes sans granulations visibles dits de type I,
et des blastes dits de type II ou myéloblastes, renfermant quelques granulations
azurophiles.
Le terme (blastes) dans les syndromes myélodysplasiques regroupe donc les
blastes de type I et II, sur les frottis de sang ou de moelle. Dans un syndrome
myélodysplasique, un excès de blastes médullaires est défini à partir de 5 % et
jusqu‟à 19 %. Rappelons qu‟un pourcentage de blastes ≥ 20 % dans la moelle ou
le sang permet de porter un diagnostic de leucémie aigue.
68
Figure 11 – Blastes sur un Frottis de moelle osseuse (A et B, x40).
(Blastes sans grains ou de type I (*) et blastes avec grains ou myéloblastes ou
de type II (**) (A et B). Noter la présence du micromégacaryocyte (flèche, B).)
3 La biopsie ostéo-médullaire BOM89,90,91,92,93,94,95
:
Le diagnostic des syndromes myélodysplasiques (SMD) repose
essentiellement sur les données cliniques, cytologiques et biologiques (entre
autres cytogénétiques). Toutefois, la biopsie ostéo-médullaire (BOM) peut être
très utile dans le diagnostic et le recueil des éléments du pronostic dans plusieurs
variétés de SMD. Ainsi, la BOM permet de reconnaitre les SMD hypoplasiques,
les SMD avec fibrose, les SMD avec excès de blastes et la transformation en
leucémie aigue myéloïde.
La BOM joue également un rôle important pour le diagnostic différentiel
avec diverses hémopathies.
69
3.1 Informations apportées par la BOM utiles pour le
diagnostic des syndromes myélodysplasiques:
L‟étude histologique de la moelle osseuse donne des informations qui
complètent celles de la cytologie sur la richesse cellulaire et la répartition des
différentes variétés de cellules.
En particulier, elle permet d‟étudier des modifications de l‟architecture et
de la distribution topographique des trois lignées. Par exemple, les colonies
érythroblastiques, surtout dans les anémies réfractaires, peuvent réaliser des
plages anormalement grandes ou disloquées.
La BOM permet de bien apprécier certaines modifications
morphologiques signant une myelodysplasie.
La BOM permet, par l‟appréciation de la richesse cellulaire, le diagnostic
de SMD de type hypoplasique. Essentiellement reconnue grâce à la BOM,
cette variété représente environ 10 % des SMD. Entre les adipocytes de la
plupart des espaces médullaires, seules de rares cellules des trois lignées
myéloïdes sont visibles accompagnées de macrophages contenant un peu de
fer et de plasmocytes. Une ou plusieurs lignées présentent des troubles de
maturation comme dans les cytopénies réfractaires avec dysplasie d‟une ou de
plusieurs lignées. D‟autres cas représentent des formes hypoplasiques
d‟anémies réfractaires avec excès de blastes.
La BOM permet de reconnaitre la présence de blastes et d‟apprécier leur
nombre, leur répartition. Les blastes sont habituellement des blastes granuleux
(myéloblastes) : noyau rond, chromatine claire, nucléole bien visible,
cytoplasme peu abondant, sans ou avec peu de granulations. Parfois des
bâtonnets d‟Auer, fins, amphiphiles, sont visibles dans un nombre variable de
70
blastes. Lorsque les blastes sont rares, dispersés, sous forme de cellules
isolées, leur diagnostic sur coupe histologique peut être difficile.
L‟immunohistochimie est alors très utile. La méconnaissance de blastes ou la
sous-estimation de leur nombre sur frottis faisant évoquer soit une simple
cytopénie réfractaire, soit une SMD de type anémie réfractaire avec excès de
blastes, alors que l‟étude de la BOM montre une infiltration massive
correspondant a une leucémie aigue mésoblastique, par exemple associée a
une fibrose médullaire. La BOM est très utile pour rechercher les blastes qui
permettent de séparer des SMD hypoplasiques appartenant aux AREB et des
SMD hypoplasiques appartenant aux cytopénies réfractaires avec dysplasie
d‟une lignée ou de plusieurs lignées. Les AREB ont un plus mauvais
pronostic que les autres.
La BOM peut également jouer un rôle dans l‟appréciation du pronostic
des SMD en permettant de recueillir des données utiles pour l‟établissement
du IPSS (International pronostic scanning system), en particulier la quantité
des blastes.
3.1.1 Syndrome myélodysplasique avec del (5q) isolée :
La BOM permet aisément de reconnaitre, au sein d‟une moelle
hyperplasique ou normale, avec souvent une hypoplasie érythroblastique, parfois
au contraire une hyperplasie érythroblastique sans dysérythropoïèse, mais
toujours une hyperplasie particulière de la lignée mégacaryocytaire. Celle-ci est
caractérisée par la présence de mégacaryocytes de taille normale ou petite
montrant un noyau arrondi, hypolobé ou monolobé, sans nucléole bien visible,
71
entouré d‟un cytoplasme abondant excentre. Les dépôts d‟hémosidérine sont peu
importants. La trame de soutien est normale et il n‟y a pas de blastes.
3.2 Apport de la BOM dans les syndromes myéloproliferatifs /
syndromes myélodysplasiques:
Un certain nombre d‟hémopathies présentent à la fois des caractères de
néoplasie myeloproliferative chronique (NMP) et de syndromes
myélodysplasiques et sont réunies dans le groupe des NMP/SMD, ou bien
SMP /SMD.
3.2.1 Leucémie myélomonocytaire chronique :
Une BOM sera demandée lorsqu‟ils manquent certains critères cliniques,
cytologiques ou biologiques. Elle permet le diagnostic sur la reconnaissance
histopathologique des critères suivants :
- moelle dense, très riche, essentiellement en raison d‟une hyperplasie
granuleuse ;
- intéressant la lignée neutrophile, mais avec parfois un degré variable
d‟hyperplasie des éosinophiles ;
- avec dysgranulopoïese (noyau hypo lobé, parfois dégranulation);
- présence de cellules monocytoïdes dispersées ou en amas, montrant un
cytoplasme abondant, clair, sans granulations, entourant un noyau tantôt rond,
tantôt ovoïde, tantôt rubane, clair avec un petit nucléole, pouvant être difficile à
distinguer de neutrophiles au noyau hypo lobé et au cytoplasme dégranulé ;
72
- lignée érythroblastique quantitativement normale mais montrant des témoins
de dyserythropoiese.
- hyperplasie megacaryocytaire avec dysmegacaryopoiese.
- absence de blastes, ou si présents, inferieur à 20 %.
3.2.2 Leucémie myéloïde chronique atypique BCR-ABL 1 négative :
La BOM peut apporter quelques éléments pour aider au diagnostic :
- moelle très riche en raison d‟une hyperplasie de la lignée neutrophile avec
cellules de tout âge, sans blocage de maturation.
- importante dysgranulopoiese (noyau hypolobé ou avec segmentation bizarre,
chromatine en motte dense, anomalies de type Pelger-Huet).
- blastes absents ou peu nombreux (moins de 20 %), dispersés ou en amas, sans
plages importantes.
- quantité variable de mégacaryocytes mais avec dysmegacaryopoiese (noyau
hypolobé ou sans lobulation, petits mégacaryocytes et micro mégacaryocytes).
- lignée erythroblastique quantitativement normale mais avec dyserythropoiese
dans 50 % des cas.
- trame de soutien normale, parfois dense.
3.2.3 Leucémie myélomonocytaire juvénile :
La BOM ne permet pas le diagnostic précis mais peut apporter certains
arguments en montrant :
- une moelle osseuse hyperplasique en raison d‟une hyperplasie granuleuse, avec
parfois dysgranulopoiese.
- pas d‟augmentation des monocytes.
73
- parfois nombreux précurseurs erythroblastiques.
- lignée megacaryocytaire hypoplasique sans dysmegacaryocytopoiese.
- pas ou peu de blastes…
3.2.4 Syndromes myéloproliferatifs/Syndromes myélodysplasiques
inclassables :
La BOM ne permet pas le diagnostic précis de la plupart de ces néoplasies
myeloproliferatives, et syndromes myélodysplasiques, et apportent seulement un
certain nombre de précisions morphologiques complétant la cytologie.
4 Etude cytogénétique médullaire96,97
:
Lorsque le diagnostic d‟un SMD est ambigu, ou que le myélogramme
n‟est pas contributif, la mise en évidence d‟anomalies cytogénétiques sur le
caryotype, permet de suspecter une prolifération clonale.
L‟étude cytogénétique réalisée sur moelle osseuse ainsi que l‟analyse du
caryotype forment un élément majeur (notamment dans le pronostic du
syndrome myélodysplasique), qui relève des anomalies cytogénétiques clonales.
La fréquence des anomalies caryotypiques est évaluée à 30-35 % des
syndromes myélodysplasiques de novo contre80-85 % des syndromes
myélodysplasiques secondaires. Les anomalies les plus fréquentes sont des
délétions complètes ou partielles d'un chromosome : délétions partielles du bras
long du chromosome 5 (5q-), du bras court du chromosome 7 (7p-), du bras long
du chromosome 20 (20q-). Comme on trouve aussi des anomalies de nombre
(monosomies et trisomies) : monosomie 5 complète (-5), 7 complète (-7),
74
trisomie 8 (+8), trisomie 21 (+21). En outre L‟intérêt aussi et qui est principal de
la cytogénétique est l‟évaluation du pronostic puisque la survie des patients
atteints de SMD est influencée de façon significative et indépendante par la
présence de certaines anomalies.
En cas d‟échec du caryotype, le recours à la FISH (Fluorescence in situ
hybridization) paraît nécessaire, et qui facilite désormais la mise en évidence
d'anomalies comparativement au caryotype conventionnel.
4.1 L’hybridation in situ en fluorescence (FISH)98,99
:
La FISH est la technique la plus facile à mettre en œuvre dans les
laboratoires de diagnostic, elle nécessite un microscope en fluorescence, avec
analyseur d‟image, et une plaque d‟hybridation en plus de l‟équipement habituel
du laboratoire.
L‟avantage de la FISH est sa plus grande sensibilité par rapport à la
cytogénétique puisqu‟il est possible d‟analyser une à plusieurs centaines de
cellules en interphase (non proliférantes) par rapport à une vingtaine de
métaphases pour la cytogénétique conventionnelle.
Cependant, la technique peut générer des faux positifs et des faux négatifs
dans un petit nombre de cellules (seuil de détection), qui doit être connu pour
chaque type de sondes ou de couple de sondes par des études préalables sur des
cellules provenant d‟échantillons de témoins sains ou pathologiques.
75
4.1.1 Intérêt de la FISH dans les SMD à caryotypes
normaux100,101,102,103,104,105,106
:
Les patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) à caryotype
normal constituent un groupe hétérogène d‟un point de vue biologique et leur
évolution est souvent imprévisible. En effet, le clone anormal non détecté par la
cytogénétique conventionnelle pourrait être impliqué dans la progression vers
une leucémie aiguë à caryotype normal. La fréquence des anomalies
chromosomiques peut être sous-estimée avec les techniques classiques, lorsque
le clone anormal ne prolifère pas dans les cultures cellulaires.
De plus, certaines anomalies comme les anomalies de structure sont soit
trop petites pour être détectées (de taille < 1 bande : 5 000 Kb environ), soit trop
complexes pour être identifiées. Les études ayant évalué l‟utilité de la FISH
dans les SMD à caryotype normal sont nombreuses, et ont montré des résultats
contradictoires. Il ressort de ces études que la FISH est recommandée pour la
détection des anomalies chromosomiques cryptiques dans le cas de clone
anormal à faible index mitotique en complément de la cytogénétique, en
particulier dans les cas de SMD avec excès de blastes à caryotype normal ou
lorsque le nombre de métaphases analysables est insuffisant (< 20). Enfin
lorsqu‟une seule mitose anormale est détectée en cytogénétique, la FISH sur
noyaux permet de vérifier la clonalité de cette anomalie.
4.1.2 Intérêt de la FISH dans les SMD à caryotypes complexes107,108,109,110
:
Les caryotypes anormaux complexes, présentant plus de deux
réarrangements chromosomiques quelle que soit la nature de ces anomalies, sont
76
facteurs de mauvais pronostic, tant en termes de risque de transformation en
LAM qu‟en termes de survie, et se voient donc attribuer le score maximal (score
= 1) dans l‟IPSS. Contrairement à ce qui est observé dans le syndrome 5q- où la
del(5q)est considérée de bon pronostic, toute association avec plus d‟une autre
aberration chromosomique supprime son caractère favorable. En effet, comparés
au syndrome5q-, ces patients ont un pronostic beaucoup plus sévère et une
survie beaucoup plus courte. Dans les cas de SMD/LAM secondaires, la del (5q)
est souvent associée à d‟autres anomalies chromosomiques, en particulier du
chromosome 7, que ce soit monosomie ou délétion partielle. L‟étude par FISH
des chromosomes 5 et 7 a permis d‟observer que, pour certains cas, les délétions
ne sont pas simples, mais accompagnées de translocations déséquilibrées,
pouvant être terminales, à bras entiers ou de petites insertions. Les chromosomes
5 et 7 peuvent se fragmenter en plusieurs segments, et se transloquer sur
différents partenaires donnant des « marqueurs» impossibles à identifier sans
l‟aide de la FISH.
De nombreuses autres délétions sont répertoriées. La délétion du bras
court du chromosome 12 (12p-), peut être présente au sein de caryotypes
complexes. Dans ce cas, le pronostic est défavorable alors qu‟il est plutôt
favorable lorsque cette anomalie est isolée. Les points de cassure sont variables,
allant de 12p11 à 12p13. Les approches de cartographie moléculaire par FISH
ont permis de délimiter une région commune de délétion située entre les gènes
ETV6 et KIP1 ; ces études ont également mis en évidence des microdélétions
masquées, par des réarrangements chromosomiques du bras court du
chromosome 12 de type translocation équilibrée ou déséquilibrée, aboutissant à
des dérivés caractérisés seulement par FISH. L‟utilisation de la peinture
77
chromosomique est essentielle lorsqu‟une délétion 5q est observée en dehors du
tableau typique décrit par Van den Berghe, en particulier lorsqu‟elle est associée
à des marqueurs, pour éviter de méconnaître un remaniement complexe. Ces
études systématiques permettront peut-être de savoir si ces remaniements
complexes sont ou ne sont pas l‟évolution de vraies délétions typiques du
syndrome 5q-. Par ailleurs, d‟autres techniques plus sensibles telles que la M-
FISH (multiplex FISH) permettent l‟identification simultanée des 24
chromosomes humains. Cette technique est très utile dans la caractérisation des
marqueurs et, des dérivés chromosomiques non identifiées par les techniques de
cytogénétique conventionnelle. Des études récentes utilisant la technique de M-
FISH sur des patients atteints de SMD de novo ont pu révéler des dérivés, étant
définis comme des translocations par la technique de cytogénétique
conventionnelle.
Ces études ont ainsi conclu que les chromosomes les plus souvent
impliqués sont les dérivés des chromosomes 5, 7 et 8.
4.1.3 Intérêt de la FISH dans les SMD avec anomalies rares : exemple des
réarrangements du gène EVI-1 localisé dans la région 3q26 :111,112
Les réarrangements chromosomiques impliquant la région 3q26 dus à une
inversion ou une translocation avec différents partenaires chromosomiques sont
des anomalies récurrentes dans les hémopathies myéloïdes. Ces aberrations
contribuent à l‟expression, et à la formation de gènes de fusion impliquant le
proto-oncogène EVI1. Les translocations t (3;3)(q21;q26) ou l‟inversion inv(3)
(q21;q26) sont les plus fréquentes. La FISH permet de confirmer l‟implication
du gène EVI1, il en résulte une hyper-expression de ce gène. Il est reconnu que
78
l‟hyper-expression d‟EVI1 consécutive à sa translocation avec des partenaires
identifiés ou non est un facteur pronostique défavorable, qui va être pris en
compte dans la décision thérapeutique d‟un SMD. Ces patients présentent une
dysplasie des mégacaryocytes, et dans la plupart des cas, elle est associée à une
monosomie 7, également de mauvais pronostic.
5 Les autres paramètres biologiques113
:
Le bilan biologique doit comporter systématiquement :
Les dosages de la vitamine B12 et de l'acide folique sérique et
érythrocytaire pour éliminer une carence en cas de macromégaloblastose
isolée.
Le dosage sérique d'érythropoïétine (EPO) dans les SMD avec moins de
10% de blastes médullaires,
Les examens visant à éliminer une cause supplémentaire d'anémie
(sidérémie, transferrinémie,
bilan inflammatoire, bilan d'hémolyse, TSH) et la créatinine.
Le phénotypage érythrocytaire
Le typage HLA pour les patients < 65 ans.
79
II. Pronostic des syndromes myélodysplasiques :
L‟hétérogénéité clinicobiologique des syndromes myélodysplasiques se
retrouve dans le pronostic de cette affection. En effet, la survie peut varier de
quelques semaines à plusieurs années. Il est donc nécessaire d‟évaluer le
pronostic des patients avant la prise d‟une décision thérapeutique et pour cela
deux scores ont été proposés.
1. Score IPSS des syndromes myélodysplasiques43
:
En 1997 un score appelé IPSS pour International Prognosis Scoring
System, a été proposé par un groupe de travail international pour classer les
patients dans des groupes pronostiques. Ce score est fondé sur trois facteurs
pronostiques indépendants qui sont :
le pourcentage de blastes médullaires,
le nombre de cytopénies et
le type d‟anomalies chromosomiques clonales.
Selon le score total obtenu par la somme des 3 paramètres
(pourcentage de blastes dans la moelle osseuse, étude cytogénétique, nombre de
cytopénies), on distingue les patients :
- à faible risque : score 0
- à risque intermédiaire 1 : score 0,5 à 1
- à risque intermédiaire 2 : score 1,5 à 2
- à haut risque : score > 2
80
Tableau IV : représentation du score IPSS selon ses critères, et ses
paramètres
Paramètres Critères Score
Blastes médullaires < 5%
5-10 %
11-20 %
21-30 %
0
0,5
1,5
2
Caryotype favorable : normal ou del 5q,
del 20q,
-Y comme anomalie isolée
0
intermédiaire : toutes les
autres anomalies
0,5
défavorable : -7, +8,
anomalies complexes
(3 anomalies au moins)
1
Nombre de cytopénies
- polynucléaires neutrophiles
< 1500/mm3
- Hb < 10 g/dl
- plaquettes < 100.000/mm3
0 ou 1
2 ou 3
0
0,5
Le score IPSS définit 3 sous-groupes à risque évolutif:
Anomalies chromosomiques de bon pronostic suivant l‟IPSS
Anomalies de pronostic intermédiaire suivant l‟IPSS
Anomalies de mauvais pronostic suivant l‟IPSS
A. Anomalies chromosomiques de bon pronostic suivant
l’IPSS114,115,116,117,118,119,120 ,121
:
81
Trois anomalies cytogénétiques sont facteurs de bon pronostic dans les
syndromes myélodysplasiques selon l‟IPSS. Ce sont les délétions partielles du
bras long du chromosome 5 et du chromosome 20, ainsi que la perte du
chromosome Y, à condition toutefois que chacun de ces réarrangements soit
observé de manière isolée. Toute association de ces anomalies entre elles ou
avec une autre aberration chromosomique supprime le caractère favorable de ces
anomalies.
a. Délétions partielles du chromosome 5 :
Ce sont les anomalies les plus fréquemment rencontrées dans les SMD.
Les principaux réarrangements sont des délétions interstitielles du bras long
[del(5)(q) ou 5q-], que l‟on trouve dans environ 30 % des SMD avec caryotype
anormal ; on observe également des monosomies 5q partielles résultant de
translocations déséquilibrées.
i. Le syndrome 5q- :
Le syndrome 5q- est une entité clinique et morphologique particulière. Il
apparait généralement âpres 60 ans, avec une plus grande fréquence chez la
femme (ratio femme/homme d‟environ 3/1).
Le nombre de blastes dans le sang et la moelle osseuse est inferieur à 5 %. La
survie chez ces patients est relativement longue. Le risque majeur a longtemps
été celui d‟une surcharge martiale et hémochromatose transfusionnelle chez les
patients dépendants des transfusions érythrocytaires. La transformation en
leucémie aigue est rare.
82
ii. Del (5q) autres que le syndrome 5q- :
Des délétions partielles du 5q et des monosomies complètes du
chromosome 5 sont également rencontrées dans les SMD chimio-induits, les
anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB) et AREB en transformation
(AREB-T). La zone minimale critique de délétion, distincte de celle du
syndrome 5q-, est située en 5q3. L‟anomalie est rarement isolée. La présence
d‟anomalies surajoutées à la del(5q) a un impact négatif sur la survie des
patients. La survie médiane n‟est plus que de sept mois si le 5q- est présent au
sein d‟un caryotype complexe. Les patients présentant une délétion 5q au sein de
caryotypes anormaux complexes ont donc un pronostic beaucoup plus sévère
que les patients ayant un syndrome 5q-.
b. Délétion 20q [del(20q), 20q-]42,43 ,48 ,49
:
Non spécifique des SMD (elle est décrite dans les syndromes
myéloproliferatifs – SMP – et les LAM), cette anomalie est observée dans moins
de 5 % des syndromes myélodysplasiques. La del(20q) peut être la seule
anomalie du caryotype au moment du diagnostic des syndromes
myélodysplasiques. Dans ce cas, elle est considérée comme un facteur de
pronostic favorable suivant l‟IPSS. Les patients évoluent en effet rarement vers
une transformation leucémique de la maladie et leur médiane de survie est
longue. En revanche, associée à d‟autres anomalies, la del(20q) n‟est plus un
facteur de pronostic favorable .
c. Perte du chromosome Y (-Y)43,50,51
:
83
Fréquente également dans la moelle osseuse de sujets âgés en bonne santé, sa
détection ne signe pas toutefois l‟existence d‟une hémopathie myéloïde clonale.
Il ne semble pas exister de corrélation entre le pourcentage de cellules -Y et
l‟évolution de la maladie. Si la signification clinique de la nullosomie Y n‟est
pas totalement établie sa présence au diagnostic d‟un SMD comme seule
anomalie du caryotype est considérée comme un signe de bon pronostic.
B. Anomalies chromosomiques de pronostic intermédiaire
suivant l’IPSS :
Selon l‟IPSS, ont un pronostic intermédiaire toutes les anomalies qui
n‟appartiennent ni au groupe de bon pronostic ni au groupe de mauvais
pronostic. En font partie les caryotypes anormaux simples, comportant une ou
deux aberrations chromosomiques, exception faite :
des anomalies décrites dans le paragraphe précédent lorsqu‟elles sont
isolées et
d‟une monosomie même partielle pour un chromosome 7.
Il s‟agit donc d‟un diagnostic d‟exclusion, aucune donnée statistique de
survie des patients n‟étant disponible dans l‟étude de l‟IMRAW (International
MDS Risk Analysis Workshop) pour permettre d‟établir de manière fiable la
valeur pronostique d‟un grand nombre d‟anomalies rares ; or les anomalies
observées dans ce groupe pronostique sont multiples.
a. Trisomie 8 46,47
:
84
Une fluctuation de la trisomie 8 durant l‟évolution de la maladie semble être
sans rapport avec une augmentation/diminution du nombre de blastes ni une
progression de la maladie, suggérant un rôle complexe de cette anomalie dans la
pathogénie des SMD.
b. Anomalies impliquant le bras court du chromosome 12 (12p)122,123,124,125
:
Environ 5 % des syndromes myélodysplasiques présentent des anomalies du
bras court du chromosome 12 mais avec incidence élevée et on trouve.
T (5;12)(q33;p13) et autres translocations impliquant TEL/ETV6 :
Sur le plan thérapeutique, ces patients sont bons répondeurs aux inhibiteurs de
tyrosine kinase.
Délétions 12p partielles :
Les délétions du bras court du chromosome 12 sont des anomalies rares mais
récurrentes dans les syndromes myélodysplasiques. L‟anomalie est isolée (SMD
de novo) ou présente au sein de caryotypes complexes. Dans ce dernier cas, le
pronostic est défavorable
c. Autres délétions partielles : délétion 11q126
:
Les délétions 11q ont été décrites dans tous les types de SMD. Intéressant
surtout la région chromosomique comprise entre 11q14 et 11q23, elles semblent
toutefois plus fréquentes dans les anémies sideroblastiques.
d. Autres remaniements équilibrés récurrents127,128,129,130,131
:
85
A l‟inverse de ce qui est observé dans les leucémies aigus myéloides, les
translocations équilibrées récurrentes sont peu fréquentes dans les SMD de
novo. Leur caractérisation moléculaire a permis de mettre en évidence des gènes
impliqués dans la pathogénie des SMD :
Translocations équilibrées impliquant 3q26 et le locus MDS1/EVI-1 :
La bande chromosomique 3q26 est le siège de nombreuses translocations
chromosomiques équilibrées récurrentes dans les hémopathies myéloïdes. Les
plus fréquentes, telles les t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26), t(3;12)(q26;p13), ou
t(3;21)(q26;q22), ont été caractérisées au plan moléculaire, les anomalies 3q26
sont très souvent associées une anomalie du chromosome 7 (monosomie ou
délétion) : la majorité d‟entre elles seront donc aussi retrouvées dans le groupe
des patients ayant un mauvais pronostic.
11q23 / inv(11)(p15q22)
t(3;5)(q25.1;q34)
C. Anomalies chromosomiques considérées comme facteur de
mauvais pronostic suivant l’IPSS :
a. Monosomie 7/délétion 7q (7q-)43,132,133
:
Le risque élevé de transformation leucémique et une survie médiane
globalement diminuée qui leur sont associées justifient le caractère péjoratif de
ces anomalies. Monosomie 7 et 7q- sont souvent associées au développement
de SMD et LAM chez des enfants atteints d‟anémie de Fanconi, neutropénie
congénitale et neurofibromatose de type I.
b. Caryotypes anormaux complexes43,132,134
:
86
Toutes les études portant sur la valeur pronostique du caryotype dans les SMD
s‟accordent sur le caractère très péjoratif des caryotypes anormaux complexes,
présentant au moins trois réarrangements chromosomiques à l‟intérieur d‟un
même clone cellulaire. Ils caractérisent un sous-groupe de patients
myélodysplasiques dont la survie médiane est inferieure à un an.
La stratification pronostique IPSS leur attribue le score maximal (score 1). Ils
sont observés chez 15 % des patients SMD et comptent pour 30 % des
caryotypes anormaux.
Ils peuvent être le résultat d‟un processus multi-étapes avec accumulation
séquentielle de réarrangements chromosomiques, encore appelé évolution
clonale. Des analyses cytogénétiques répétées lors du suivi des patients
permettent dans certains cas de détecter ces évolutions clonales, mettant en
évidence l‟accumulation d‟anomalies cytogénétiques dites secondaires.
Toutefois, ces caryotypes complexes sont fréquemment présents dès le
diagnostic de la maladie. On peut imaginer que chez ces patients, l‟apparition de
caryotypes complexes soit la conséquence de dérégulation de gènes codant pour
la réparation de l‟ADN et le contrôle du cycle cellulaire comme c‟est le cas dans
les syndromes congénitaux de déficit de réparation de l‟ADN. Ceci semble
confirme par des études de profil d‟expression génique réalisées chez ces
patients. Les caryotypes complexes associent typiquement des anomalies des
chromosomes 5/7/17, que ce soit monosomies ou délétions partielles. De tels
caryotypes sont l‟apanage des SMD secondaires, en particulier chimio-induits,
mais on les rencontre également dans des SMD primaires.
87
2. Pronostic scoring system basé sur la classification de
l’OMS (WPSS)135
:
A l‟inverse du score IPSS, le score WPSS n‟est basé que sur deux facteurs :
le caryotype
le besoin transfusionnel
Tableau V : Représentation des differents paramètres du score WPSS :
Variable 0 1 2 3
Catégorie OMS RA, RARS, 5q- RCMD RCMD-
RS
AREB-1 AREB-2
Caryotype* Bon Intermédiaire Mauvais
Besoin
transfusionnel **
non régulier
* : Bon : normal, del(5q),del(20q),-Y.
Mauvais : complexe, anomalies du chromosome 7.
Intermédiaire : autres anomalies.
** : Dépendance transfusionnelle : au moins une transfusion toutes les 8
semaines pendant quatre mois.
Selon le score total obtenu par la somme des paramètres on distingue les
patients :
à risque très faible(0)
à risque intermédiaire (2)
à risque élevé (3-4)
à risque très élevé (5-6)
III. Traitement des syndromes myélodysplasiques :
88
Le traitement des syndromes myélodysplasiques (SMD), longtemps
symptomatique, s‟est amélioré ces dernières années, notamment grâce aux
progrès de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo CSH),
l‟arrivée des agents hypométhylants, une meilleure reconnaissance de
l‟utilisation des agents stimulant l‟erythropoiese (ASE, comportant l‟EPO et la
darbepoietine), susceptibles d‟améliorer la survie des syndromes
myélodysplasiques de faible risque avec anémie, l‟arrivée de drogues Ciblées
comme le lenalidomide dans les SMD avec délétion 5q, et une meilleure
connaissance de la surcharge en fer liée aux transfusions érythrocytaires et de sa
prévention.
Les indications thérapeutiques dans les SMD restent largement basées sur
le score IPSS qui, même s‟il est imparfait, permet une approche assez simple et
pragmatique, et basée aussi largement sur les propositions thérapeutiques
proposées dans les syndromes myélodysplasiques par le Groupe francophone
des myélodysplasies (GFM).
1. Principes et récents progrès dans l’approche
thérapeutique des syndromes myélodysplasiques136,137,
138,139,140,141:
Il existe un consensus sur le fait que cette attitude thérapeutique doit être guidée
par certains éléments clés :
Seule l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est à ce jour
potentiellement curative dans les SMD. Tout doit donc être mis en œuvre pour
qu‟elle puisse être envisagée, en fonction de l‟âge du patient et de l‟existence
d‟un donneur, apparenté ou non ce d‟autant que, ces dernières années, grâce au
89
meilleur appariement donneur receveur, à l‟amélioration du traitement
symptomatique et à l‟apparition des greffes dites à conditionnement attenué, son
pronostic s‟est amélioré dans toutes les hémopathies malignes.
En dehors de l‟allogreffe, il existe un consensus pour séparer, même si
cela est quelquefois un peu schématique, les patients à haut risque, qui
comprennent les patients ayant un score IPSS élevé et intermédiaire II, de ceux à
faible risque associant les patients à risque faible et intermédiaire I de l‟IPSS.
Le traitement symptomatique, principalement les transfusions globulaires
et le traitement rapide des infections en cas de neutropénie par une
antibiothérapie à large spectre, reste fondamental dans la plupart des SMD.
Des progrès récents dans le traitement ont été réalisés, auquel d‟ailleurs le
GFM a contribué, notamment les suivants :
Les résultats d‟une grande étude internationale de phase III montrant que
l‟azacytidine, un agent hypométhylant, améliorait assez nettement la survie des
SMD de haut risque (médiane 24,4 mois), par rapport aux traitements
disponibles jusqu‟ici (traitement symptomatique, chimiothérapie à forte dose,
Araycline à faible dose ; médiane 15 mois). L‟avantage de l‟azacytidine était
observé quelque soit notamment le type OMS, le caryotype, etc. Cette étude,
venant clairement confirmer des résultats américains, amène à considérer
l‟azacytidine comme un traitement de référence dans les SMD de risque élevé,
et a d‟ailleurs permis l‟obtention de son AMM européenne dans cette indication.
L‟autre agent hypomethylant, la decitabine, n‟a à l‟heure actuelle pas encore
démontré de bénéfice sur la survie dans les SMD par rapport au traitement
symptomatique.
90
La confirmation de l‟effet remarquable du lenalidomide dans l‟anémie des
SMD de faible risque avec délétion 5q. D‟un autre coté, l‟Agence
européenne des médicaments (EMEA) a émis des doutes sur le fait que le
lenalidomide, dans quelques cas, ait pu accélérer la progression des SMD
de faible risque avec del 5q vers une LAM, ce qui amène à considérer ce
traitement comme un traitement de seconde ligne dans cette situation, après
échec des ASE (EPO, darbepoietine).
La forte suggestion grâce à deux études (une du GFM, l‟autre italo-
nordique), qu‟un traitement par EPO ou darbepoietine n‟augmente pas le
risque d‟évolution en LAM, mais améliore la survie par rapport à un
traitement purement transfusionnel, sans doute en réduisant le nombre de
complications de l‟anémie (accidents cardiovasculaires…) et les effets
néfastes de la surcharge en fer.
La forte suggestion qu‟une chélation adéquate du fer puisse prolonger la
survie dans les SMD de faible risque multi-transfusé.
91
2. Traitement des SMD de haut risque (IPSS élevé ou
intermédiaire II) en dehors de l’allogreffe :
Shéma1 : Traitement des SMD de haut risque (IPSS élevé ou int 2) en
dehors de l’allogreffe142
.
2.1. Chimiothérapie intensive143,144
:
Il existe un consensus sur les éléments suivants :
Elle donne 40 à 60 % de rémission complète RC, mais une médiane de
durée de RC courte de 10 à 12 mois et moins de 10 % de remissions très
prolongées (ces remissions très prolongées correspondent le plus souvent à
des AREB-T à caryotype normal.
Ces résultats assez favorables ne sont observés qu‟en dessous de 60 à 65
ans. Chez les sujets plus âgés, ce traitement a une forte toxicité, liée aux
SMD, IPSS élevé ou int 2 non allogreffable
<60-65ans pas CI chimio intensive
caryotype défavorable
agent déméthylant
caryotype non défavorable
CI ou agent déméthylant
patient très agé très mauvais état général
Traitement symptomatique
>60-65 ou CI chimio
intensive
Agent déméthylant
92
cytopénies plus prolongées qu‟il entraine dans les SMD (par rapport aux
LAM de novo).
Aucune association ne parait supérieure à l‟association anthracyclines-
Aracycline Pour l‟Aracycline, il est fréquent de recourir aux doses
intermédiaires ou élevées, bien qu‟il ne soit pas démontré qu‟elles sont
supérieures aux doses conventionnelles.
Les anomalies cytogénétiques, en particulier complexes, sont associées à
une réponse très défavorable.
Il n‟existe pas de consensus concernant le moment ou décider d‟une
chimiothérapie chez le sujet jeune.
Ces éléments, joints aux résultats récents obtenus avec l‟azacytidine, amènent
à restreindre le champ de la chimiothérapie intensive de première ligne aux
formes avec blastose médullaire élevée (> 10 %), à caryotype normal (ou au
moins non défavorable) survenant chez les moins de 60 à 65 ans, surtout si
l‟on veut réduire rapidement une blastose avant allogreffe.
2.2. Cytarabine à faible dose (20 mg/m2/jour en une ou deux fois, deux
semaines par mois)145,146
:
Ce traitement induit environ 15 % de RC et 20 % de remission partielle
RP, durant 3 à 18 mois en général (très courtes pour les RP).
Les cytopénies qu‟il induit sont généralement compatibles avec une prise
en charge généralement ambulatoire, mais peuvent être profondes, notamment
après la première cure.
93
Le taux de réponse est très faible en cas d‟anomalies cytogénétiques
défavorables.
L‟addition de facteur de croissance granulocytaire ne semble pas apporter
de bénéfice.
Ce traitement donne des résultats moins bons que les hypométhylants en
cas de caryotype anormal, mais probablement aussi en cas de caryotype
normal.
Les résultats récents obtenus avec l‟azacytidine amènent à se demander s‟il
reste une place pour ce traitement. Si l‟on veut l‟utiliser, il faut s‟assurer au
préalable que le caryotype n‟est pas défavorable.
2.3. Agents demethylants139,147,148
:
Il s‟agit de la 5-azacytidine et de la decitabine qui sont des analogues
nucléosidiques capables d‟induire une démethylation de certaines gènes :
Les taux de réponse (RC-RP) avec les agents demethylants semblent
proches de ceux obtenus avec cytarabine à faible dose. Cependant l‟étude de
phase III comparant azacytidine et, notamment, Aracycline à faible dose
montre un bénéfice de survie avec l‟azacytidine, qui semble lié à une moindre
progression vers la LAM et à des réponses plus durables.
Les agents hypomethylants donnent des réponses particulièrement
intéressantes en cas d‟anomalies cytogénétiques, notamment des
chromosomes 7, 8, et d‟anomalies cytogénétiques complexes. Toutefois leur
supériorité par rapport à l‟Aracycline à faible dose s‟étend aux patients avec
caryotype normal
94
La toxicité des agents hypomethylants, en particulier la survenue de
cytopénies, est suffisamment modérée pour permettre une prise en charge
généralement ambulatoire (en dehors des périodes d‟injection pour la
decitabine, qui nécessitent une hospitalisation car elles sont effectuées en
perfusion IV prolongée ; la 5-azacytidine est injectée, elle, par voie SC).
La 5-azacytidine a obtenu en décembre 2008 une AMM européenne dans
les SMD de risque intermediaire 2 ou élevé, à la suite d‟une étude ayant
démontré qu‟elle améliorait la survie par rapport au traitement conventionnel.
2.4. Traitements en cours d’essai149,150,151
:
Ils se conçoivent actuellement en association avec les agents
hypomethylants ou en cas d‟échec de ceux-ci. Il s‟agit actuellement
principalement :
des agents inhibiteurs d‟histone deacetylase, comme l‟acide valproique et
des molécules de 2eme génération (Vorinostat, MGCD 0103, LBH 589).
de nouvelles chimiothérapies (clofarabine, cloretazine).
Aucun de ces traitements ne peut être recommandé à l‟heure actuelle en
dehors d‟essais thérapeutiques.
3. Traitements des SMD de faible grade (IPSS faible ou
intermédiaire 1) :
95
Ils visent avant tout à corriger les cytopénies, principalement l‟anémie.
On propose donc généralement l‟abstention thérapeutique quand les cytopénies
sont modérées ou asymptomatiques.
Lorsque l‟anémie est symptomatique, on préfère de plus en plus fréquemment
instaurer un traitement susceptible de prévenir les transfusions, et de maintenir
en permanence un taux d‟Hb > 10-11 g, par rapport à un traitement
transfusionnel simple ou par définition le taux d‟Hb est en grande partie du
temps en dessous de 10 g d‟Hb, ce qui est généralement associé à une
symptomatologie clinique avec altération de la qualité de vie (fatigue,asthénie…
etc.).
Shema2 : Traitement des SMD de faible risque (IPSS faible ou int 1)142
.
Traitement des SMD de faible risque (IPSS faible ou Int1)
cytopénies modérées et
asymptomatiques
abstention
cytopénies symptomatiques
HB<10g/dl
del(5q)
lenalidomide ou EPO
pas de del(5q)
EPO<500 ou
<2 CG/mois
EPO+G-CSF
EPO>500 et
<2 CG/mois
(thalidomine,lenalidomide, hypométhylants....) ou sérum antilymphocytaire por transfusion+ chélation du fer
thrombopénie <50000/mm3
androgène ou protocole
d'investigation (analogue TPO
neutropenie <500/mm3 et
épisodes infectieuses
répetées: G-CSF en cures courtes en cas d'infections
sévères ou à faible dose
96
3.1. Traitement de l’anémie :
3.1.1. Agents stimulant l’érythropoïèse ASE (ESAs : EPO recombinante ou
darbepoietine) 140,152,153
:
Si un traitement autre que purement transfusionnel de l‟anémie est
envisagé (et il l‟est maintenant par la majorité des spécialistes), on recommande
de mettre en route un traitement par ESA chez les patients ayant moins de 9 à 10
g d‟Hb, et une mauvaise tolérance clinique à cette anémie, même s‟ils ne sont
pas transfusés, de préférence si le taux d‟EPO sérique est < 500 U/l (le taux de
réponse est plus faible au delà de ce taux). Comme on a vue précédemment
qu‟un traitement par EPO ou darbepoietine n‟augmente pas le risque d‟évolution
en LAM, mais améliore la survie par rapport à un traitement purement
transfusionnel, sans doute en réduisant le nombre de complications de l‟anémie
(accidents cardiovasculaires…) et les effets néfastes de la surcharge en fer. Les
doses efficaces sont généralement, pour l‟EPO alpha ou beta de 30 000 à 60 000
U/semaine en une à trois fois, et pour la darbepoietine alpha de 150 à 300
μg/semaine en une fois. L‟addition de G-CSF (en 2 a 3 injections/semaine, avec
une dose permettant de maintenir les GB entre 5 000 et 10 000/mm3), peut
améliorer l‟effet des EPO et de la darbepoietine. Certains cliniciens préfèrent
(desescalades) commencer le traitement par EPO à forte dose (60 000
U/semaine ou 300 ug) + G-CSF, quitte, en cas de réponse, à essayer de diminuer
l‟EPO et/ou arrêter le G-CSF. D‟autres préfèrent (escalade) commencer par
l‟EPO seule à faible dose (30 000 U/semaine), quitte à augmenter puis ajouter
97
du G-CSF en cas de non réponse. Les réponses sont à évaluer au bout de 12
semaines pour chaque posologie ou association. En cas de réponse, le traitement
doit être ajusté de façon à maintenir le taux d‟Hb entre 11 g et 12 g selon les
recommandations de l‟AFSSAPS.
3.1.2. Lenalidomide154,155
:
L‟anémie des patients porteurs d‟un SMD avec del 5q et un score IPSS
faible ou intermédiaire1, répond dans 75 % des cas environ au lenalidomide (CC
5013, Revlimid), un dérivé de la thalidomide. Ce produit est utilisé dans les
SMD, à une dose nettement inferieure à celle utilisée dans le myélome (5 mg/j
en continu à 10 mg/j, 3 semaines/4). Le lenalidomide est susceptible d‟induire,
chez ces patients, pendant les 8 a 12 premières semaines du traitement une
neutropénie et/ou une thrombopénie importantes, justifiant une surveillance
étroite de la numération, et l‟administration de G-CSF en cas de neutropénie,
d‟antibiotiques à large spectre en cas de fièvre, et un arrêt transitoire en cas de
thrombopénie < 25 G/l. De plus, l‟EMEA a émis des doutes sur le fait que le
lenalidomide, dans quelques cas, ait pu accélérer la progression des SMD de
faible risque avec del 5q vers une LAM.
Pour ces deux raisons, il parait recommandé (et particulièrement chez les sujets
très âgés ou fragiles) de réserver le lenalidomide aux échecs d‟ESA, même si on
sait que les ESA sont moins efficaces dans les formes avec délétion 5q.
En revanche, ce produit n‟a pas les effets secondaires de la thalidomide
(somnolence, constipation, neuropathie périphérique).
Le taux de réponse sur l‟anémie, dans les SMD avec del 5q mais IPSS
intermédiaire 2 et dans les SMD sans del 5q avec IPSS faible ou intermédiaire 1,
98
semble être de l‟ordre de 30 %, les autres traitements sont considérés comme de
seconde ligne.
3.1.3. Thalidomide156,157
:
Premier médicament de la famille des immunomodulateurs (IMiDs pour
immunomodulatory drugs) utilisé dans les syndromes myélodysplasiques, agit
comme immunomodulateur, antiangiogénique et anti-TNFa.Il est efficace sur
l‟anémie dans 30 % des cas résistants aux ESA environ, essentiellement en
l‟absence de blastose médullaire excessive. Il est peu efficace sur la neutropénie
et la thrombopénie. Au delà de 100 mg/jour (voire moins), il est souvent mal
toléré dans cette population généralement très âgée (somnolence, constipation,
neuropathie périphérique qui rend difficile son utilisation).
3.1.4. Agents hypomethylants139,158
:
Ils se sont avérés capables d‟induire une indépendance transfusionnelle
dans environ 30 à 40 % des SMD de faible risque avec anémie, résistante aux
ESA. Par ailleurs, le taux de réponse sur la thrombopénie semble identique à
celui observé sur la lignée rouge. Des essais cliniques sont en cours dans cette
indication.
3.1.5. Traitement immunosuppresseur159
:
Il est basé sur la constatation, dans certains SMD, de proliférations
oligoclonales T ayant une activité inhibitrice sur les CFU-GM, réversibles après
traitement par sérum anti-lymphocytaire (SAL).
99
Il fait maintenant appel au sérum anti-lymphocytaire de lapin (ATG). Les taux
de réponse rapportés sont de 30 à 40 %, le plus souvent multilignés, chez les
patients résistants aux ESA. Le SAL semble particulièrement bénéficier aux
sujets de moins de 60 ans, transfusés depuis moins de 2 ans en concentrés de
globules rouges CGR, sans excès de blastes et avec caryotype normal porteurs
du HLA DR15, et peut-être aux patients avec hypocellularité médullaire ayant
un petit clone HPN asymptomatique ou une trisomie 8 isolée .
Des travaux récents suggèrent, comme dans les aplasies médullaires, l‟intérêt
de l‟associer a la ciclosporine.
3.2. Traitement de la neutropénie140
:
La place du G-CSF (granulocyte- colonie stimuling factor) n‟est pas
démontrée. S‟il est capable de corriger la neutropénie dans 2/3 des cas environ,
l‟effet sur la diminution de l‟incidence du risque infectieux et sur la survie n‟est
pas démontré. L‟utilisation de G-CSF n‟est donc pas, d‟une façon générale,
recommandée, en particulier dans les syndromes myelodysplasiques à risque
élevé ou, même si cela n‟est pas démontré, pourrait exister un risque de
majoration de la blastose. On pourrait, en revanche, proposer le G-CSF dans des
cas très cibles de SMD sans excès de blastes médullaires majeur (par exemple,
10 %) :
- soit pour des courtes durées, en cas d‟épisodes infectieux graves chez des
patients très neuroplégiques ;
- voire exceptionnellement au long cours, à faible dose, chez les patients
neutropeniques faisant des infections répétées.
100
3.3. Traitement de la thrombopénie160,161
:
Des essais thérapeutiques utilisant un analogue du récepteur de la
trombopoietine TPO (AMG 531) dans les SMD de faible risque avec
thrombopénie est actuellement active, y compris en France. Des taux de réponse
de l‟ordre de 55 % ont été rapportés sur une première série de 60 patients
environ. Toutefois, ce produit peut entrainer des augmentations transitoires des
blastes médullaires et doit être réservé aux cas sans excès de blastes et qui ont
un IPSS faible ou intermédiaire 1.
Les androgènes, notamment le danazol (ce dernier à la dose de 400 à 600
mg/jour), donnent environ 30 % de réponses, certaines d‟entre elles pouvant être
durables et associées à une androgenodependance. Le mécanisme d‟action des
androgènes dans les SMD reste cependant incertain.
Comme il a été vu précédemment, le traitement immunosuppresseur et
les agents hypomethylants peuvent être actifs dans 30 % environ des
thrombopénies des SMD de faible risque, et paraissent particulièrement indiqués
en cas d‟existence de plusieurs cytopénies.
Enfin, lorsque dans un SMD de faible risque, la thrombopénie parait
nettement plus importante que les autres cytopénies, la recherche d‟un
composant périphérique peut être justifiée, ce qui peut amener jusqu‟à la
réalisation d‟une étude de durée de vie des plaquettes. Dans les cas ou la durée
de vie est nettement diminuée, des traitements du type PTAI (purpura
thrombopinique auto-immune) sont parfois appliqués avec succès, y compris la
splénectomie.
101
4. Traitements symptomatiques140,162,163
:
4.1. Transfusions érythrocytaires :
Elles ne comportent pas de particularité par rapport aux autres
hémopathies, sinon le fait qu‟elles sont à envisager sur le long terme, et qu‟il
s‟agit généralement de sujets âgés chez qui la tolérance à l‟anémie est médiocre.
D‟une façon générale, il est donc souhaitable lors de chaque série de transfuser
un nombre suffisant de concentrés érythrocytaires, le cas échéant sur plusieurs,
de façon à remonter le taux d‟Hb au dessus de 11 g environ, pour éviter que le
patient ait en permanence un syndrome anémique.
La transfusion de seulement 2 concentrés érythrocytaires par série sur une
seule journée, décidée lorsque le taux d‟Hb devient inferieur à 8 g/dl (et souvent
mise en œuvre plus prés de 7 g) et qui maintient le plus souvent les patients en
dessous de 10 g d‟Hb, n‟est pas un traitement transfusionnel optimal.
4.2. Transfusions plaquettaires :
Compte-tenu de la nécessite d‟envisager ce traitement au long terme avec
les risques d‟inefficacité rapide par alloimmunisation, il faut en réduire les
indications en dehors bien entendu des traitements myelosuppresseurs ou lors
d‟un geste opératoire, ou chez les patients ayant un syndrome hémorragique ou
moins de 10 000 plaquettes.
4.3. Traitement des infections :
102
Il est identique à celui des infections survenant plus généralement chez les
patients neutropeniques.
A la neutropénie se surajoute cependant souvent dans les SMD un déficit
fonctionnel des polynucléaires neutrophiles (peu exploré en pratique), qui
accroit le risque infectieux. Il est donc recommandé aux patients atteints de
SMD avec neutropénie (spontanée ou induite par chimiothérapie, agents
hypomethylants ou lenalidomide) de disposer à l‟avance d‟antibiotiques à large
spectre à débuter au moindre problème infectieux. Aucune association n‟a été
étudiée de façon prospective dans les SMD. Par analogie avec les patients ayant
une neutropénie liée à une chimiothérapie, on pourrait proposer d‟utiliser
l‟association amoxicilline acide clavulanique 3 g/j + ciprofloxacine 1 g/j, mais
elle n‟est donc pas validée dans le cas des SMD. Par ailleurs, la prophylaxie
antibiotique par quinolones (levofloxacine notamment), voire antifongique chez
les patients neutropeniques de façon prolongée (notamment ceux qui sont traités
par agents hypomethylants) mériterait sans doute d‟être évaluée.
4.4. Traitements chélateurs du fer :
Un consensus s‟est dégagé à la suite d‟une étude au sein du GFM et d‟une
réunion internationale qui s‟est tenue lors du Congrès international des SMD à
Nagasaki en mai 2005. Le consensus porte sur les éléments suivants :
Bien que cela soit moins clairement démontré que dans les thalassémies et
les hémochromatoses constitutionnelles, il est très probable que la
surcharge en fer a un rôle toxique à terme sur le foie, le cœur et les glandes
endocrines. Il est très probable que le traitement chélateur du fer limite ce
103
risque même si cela n‟est pas formellement démontré dans des études
randomisées comme pour les thalassémies.
La ferritine sérique est un bon moyen d‟évaluer la surcharge en fer dans
les SMD. L‟IRM hépatique et cardiaque méritent d‟être plus régulièrement
effectuées dans cette indication, selon des protocoles d‟examen bien
définis. La biopsie hépatique est contre indiquée, notamment du fait des
risques de saignement (thrombopénie, thrombopathie…).
Il est suggéré, chez les patients régulièrement transfusés, de suivre le taux
de ferritinemie tous les trois mois environ et de débuter un traitement
chélateur du fer pour une ferritinemie supérieure à1000-1500 ng/ml et
ayant reçu plus de 20 concentrés érythrocytaires.
Le traitement est indiqué pour les patients ayant relativement un bon
pronostic, c‟est-a-dire un IPSS faible ou intermédiaire I, ou qui ont un IPSS
plus élevé mais qui pourront bénéficier d‟un traitement susceptible
d‟améliorer le cours de la maladie comme une allogreffe, une
chimiothérapie ou un agent hypomethylant.
Le traitement sera à poursuivre tant que la surcharge en fer persiste sauf si
le pronostic devient défavorable ou si une comorbidité majeure se
surajoute, limitant l‟espérance de vie du patient.
Actuellement, le traitement chélateur du fer peut être effectué soit par voie
parentérale par la deferoxamine (Desferal), traitement de référence, soit par
voie orale par le deferasirox (Exjade) ou la deferiprone (Ferriprox, ce
dernier agent n‟ayant toutefois pas l‟AMM dans cette indication).
a. Deferoxamine (Desferal) :
104
Celle-ci peut être utilisée :
- soit par voie sous cutanée continue 3 à 7 jours par semaine, par le biais
d‟un perfuseur portable ou d‟un infuseur sur une période de 8 à 12 h pendant la
nuit. La dose quotidienne est habituellement de 40 mg/kg/jour, soit environ 3
g/jour.
- soit par injection sous-cutanée directe sur 2 à 3 min une à deux fois par
jour. La dose injectée ne doit pas excéder 1 à 1,5 g/injection ni le volume de 10
ml.
- soit par voie intraveineuse sur 24 heures par le biais d‟un infuseur ou
d‟une pompe. Cette voie doit être réservée à une stricte indication médicale
(cardiopathie hemochromatosique symptomatique) avec surveillance étroite du
fait du risque de complications infectieuses.
Les injections SC de Desferal doivent être alternées sur différents sites au niveau
des membres supérieurs, des membres inferieurs et de l‟abdomen. L‟utilisation
de Desferal au long cours implique une recherche régulière de rétinopathie et de
troubles de l‟audition de manière annuelle (audiogramme) et au moindre signe
d‟appel. Des réactions d‟hypersensibilité aux points d‟injection ne sont pas
rares. Exceptionnellement peuvent survenir des chocs anaphylactiques.
b. Deferasirox (Exjade)
Il a obtenu récemment l‟AMM pour la prévention de l‟hémochromatose
transfusionnelle, y compris dans les SMD, en cas d‟intolérance (type choc
anaphylactique, rétinopathie, atteinte auditive) ou d‟inefficacité du desferal, à la
posologie quotidienne de 20 à 40 mg/kg/j. Il a le gros avantage d‟être utilisé par
105
voie orale. Ses effets secondaires sont la possibilité d‟une insuffisance rénale en
général modérée nécessitant une surveillance régulière de la fonction rénale et
des troubles digestifs parfois invalidants justifiant une adaptation des doses.
c. Deferiprone (Ferriprox)
Utilisée à la dose de 75 mg/kg/jour. Son efficacité chelatrice globale est
moins grande que celle du Desferal et elle n‟est pas aussi bien démontrée que
celle du Desferal dans le cas des SMD. Par ailleurs, elle n‟a pas l‟AMM pour les
SMD et comporte un risque de l‟ordre de 1 % de neutropénie importante.
5. Traitement de la leucémie myéloïde monocytaire
chronique164,165
:
Il reste assez décevant :
- en l‟absence de signes de myeloproliferation (splénomégalie,
hyperleucocytose, myelemie, voire localisations viscérales), le traitement de
la LMMC ne semble pas devoir être différent de celui des autres SMD ayant
les mêmes caractéristiques (à la monocytose prés), en terme de blastes
médullaires et de caryotype.
- en présence de signes de myeloproliferation, l‟hydroxurée reste le traitement
myelofreinateur de référence, même si son efficacité est malheureusement
limitée. Des essais de phase II avec les agents hypomethylants, notamment la
decitabine, ont toutefois donné des résultats préliminaires encourageants.
6. Patients allogreffables166,167,168,169,170,171,172 ,173
:
106
Si elle reste le seul traitement potentiellement curatif à l‟heure actuel des
SMD, l‟allogreffe comporte certaines incertitudes.
a) Faut-il effectuer une allogreffe à conditionnement classique ou attenué ?
L‟efficacité de l‟allogreffe classique est bien démontrée en matière de
SMD, et sa toxicité également bien évaluée. L‟allogreffe à conditionnement
atténué, si elle est moins toxique que l‟allogreffe classique, est en revanche
associée à un risque plus élevé de rechutes. De ce fait, dans l‟état actuel, on peut
difficilement la substituer à l‟allogreffe classique chez les sujets de moins de 50
ans. En revanche, les sujets âgés de plus de 50 ans ou présentant des
comorbidités (c‟est-a-dire la grande majorité des SMD) semblent pouvoir
bénéficier de l‟allogreffe à conditionnement atténué.
b) Quel conditionnement effectuer pour l’allogreffe ?
Tant pour l‟allogreffe classique que l‟allogreffe à conditionnement
atténué, aucun conditionnement ne semble avoir fait clairement la preuve d‟une
supériorité par rapport aux autres. Par ailleurs, il n‟y a pas d‟un coté
conditionnement classique et de l‟autre conditionnement atténué, mais il peut
exister des intermédiaires (un peu plus ou un peu moins) intensifs. Le choix
sera donc fait en fonction de l‟état général du patient et ses co-morbidités, ainsi
que du stade de la maladie au moment de la greffe (évalué notamment par le
pourcentage de blastes médullaires).
c) Faut-il faire précéder l’allogreffe d’un traitement et en particulier d’une
chimiothérapie intensive ou d’un agent hypomethylant ?
Il n‟existe pas de consensus. On peut se baser sur quelques éléments.
Lorsqu‟il existe un excès de blastes médullaires au moment de
l‟allogreffe (schématiquement > 10 % dans les allogreffes classiques, et peut-
107
être dès que les blastes dépassent 5 % dans les allogreffes à conditionnement
atténué), le risque de rechute post-greffe semble élevé (ce qui amène à vouloir
réduire cette blastose avant la greffe).
Les patients en échec de chimiothérapie intensive ont de très mauvais
résultats après l‟allogreffe (à la fois en raison d‟une toxicité importante et d‟un
risque élevé de rechute post-allogreffe).
La chimiothérapie intensive est peu efficace en cas de caryotype
anormal, et surtout d‟anomalies cytogénétiques du chromosome 7 ou complexes,
mais parait au contraire assez efficace (taux de RC de 50 % et plus) dans les
formes avec net excès de blastes (AREB 2 selon la classification OMS, et
AREB-T selon la classification FAB), et caryotype normal. Dans ces cas, elle
permet d‟obtenir une réduction rapide de la blastose médullaire avant greffe.
Les agents hypomethylants semblent avoir une efficacité particulière
en cas de caryotype anormal, notamment anomalie du chromosome 7 ou
caryotype complexe, mais entrainent une réduction plus lente de la blastose
médullaire.
Etant moins myelotoxiques que la chimiothérapie intensive, ils peuvent
toutefois amener le patient à l‟allogreffe en meilleure condition générale. En
réalité, seuls des essais prospectifs pourront répondre définitivement à ces
questions.
d) Quand faut-il réaliser l’allogreffe ?
Même si elle est rétrospective, une analyse conjointe de l‟IBMTR
(International Blood and Marrow Transplant Research) et de l‟équipe de Seattle
suggère que les patients ayant un IPSS intermédiaire 2 ou élevé bénéficient (en
terme d‟années de vie gagnées, même si cette notion peut être critiquée) d‟une
108
allogreffe rapide (précédée ou non de chimiothérapie ou d‟hypomethylants). En
revanche, chez les patients ayant un score IPSS faible, le risque de réaliser
l‟allogreffe immédiatement dépassé statistiquement le bénéfice attendu. Les
données sont moins tranchées pour les patients de risque intermédiaire 1, chez
qui le moment de réalisation de l‟allogreffe doit donc être précisément discuté
en fonction d‟autres facteurs de risque.
Les conclusions de cette étude paraissent actuellement assez largement
appliquées en France.
e) Quelle doit être la source de cellules souches pour l’allogreffe : sang ou
moelle ?
Cette discussion n‟est pas spécifique aux SMD et doit faire la part, comme
dans les autres maladies, entre risque de rechute et risque de réaction de greffon
contre l‟hôte GVH notamment chronique. La tendance actuelle est de proposer
l‟utilisation de cellules souches périphériques en cas de risque élevé de rechute,
ce qui est notamment le cas des SMD arrivant à l‟allogreffe avec un excès de
blastes médullaires. Une étude prospective de l‟EBMT (European group for
Blood and Marrow Transplantation) est en cours pour répondre à cette question.
De plus, l‟utilisation de cellules souches périphériques est largement
recommandée lors de greffe à conditionnement non myeloablatif.
f) Les résultats des allogreffes effectuées à partir de donneurs non apparentés
publiés sont maintenant pratiquement identiques à ceux des allogreffes
familiales, pour peu que les typages HLA soient effectués en haute résolution et
que la compatibilité soit de 10/10.
Par ailleurs, de plus en plus d‟allogreffes dans les SMD sont faites avec
des cellules souches de cordon ombilical. Cette approche est cependant à
109
réserver aux centres habitués à ce type de procédure, le plus souvent dans le
cadre d‟essais cliniques.
110
CCOONNCCLLUUSSIIOONN
111
Les syndromes myélodysplasiques sont souvent le fait d‟une
anomalie de la cellule souche hématopoïétique associés ou non à des
anomalies cytogénétiques, qu‟ils soient de novo, ou secondaires
d‟origine congénitale ou acquise.
L‟examen morphologique du frottis sanguin et éventuellement
de la moelle, complété par l‟établissement du caryotype, l‟examen
clinique et le bilan biologique permet d‟identifier les caractéristiques
du syndrome myélodysplasique, qu‟il faut alors classer. Ainsi et selon
un score de pronostic les patients bénéficient d‟un traitement
convenable dans une nouvelle ère ou ces hémopathies connait une
évolution thérapeutique et un développement de techniques d‟analyse
permettrait une bonne compréhension biologique.
RREESSUUMMEESS
Résumé
Titre : les syndromes myélodysplasiques
Auteur : SALAMA Abdelhak
Mots clés : classification OMS, dysplasie, morphologie, cytogénétique.
Les syndromes myélodysplasiques sont des affections malignes,
hétérogènes et clonales des cellules souches hématopoïétiques, caractérisées par
une hématopoïèse inefficace et une évolution vers les leucémies aigues.
Notre travail a pour objectif de rapporter les aspects physiopathologiques
moléculaires et cytogénétiques, ainsi que les classifications, les moyens de
diagnostic et les attitudes thérapeutiques des syndromes myélodysplasiques en
soulignant l‟apport de la classification OMS 2008.
Durant les décennies passées, le diagnostic et les classifications des syndromes
myélodysplasiques étaient basés uniquement sur la morphologie. Actuellement,
la classification OMS basée, en plus, sur les données immunologiques,
cytogénétiques et moléculaires a permis de caractériser des entités clinico-
biologiques. De même, la compréhension des mécanismes physiopathologiques
a permis de proposer des attitudes thérapeutiques et d‟établir à long terme le
pronostic de ces pathologies.
Summary
Title : myelodysplastic syndromes
Writer : SALAMA Abdelhak
Keywords: WHO classification, cytogenetic, morphology, dysplasia
Myelodysplastic syndromes (MDS) are some malignant affection,
heterogeneous, and clonal hematopoietic stem cells, characterized by an
ineffective hematopoiesis, and evolution to acute leukemias.
Our work aims to report the pathophysiology moleculary and cytogenetic,
classifications, diagnostic, and therapeutic attitudes of myelodysplastic
syndromes, emphasizing the contribution of the 2008 WHO classification.
During the past decades, the diagnosis and classification of myelodysplastic
syndromes were based solely on morphology. Currently, the WHO classification
based, in addition, the immunological data, cytogenetic and molecular
characterization has allowed clinical and biological entities. Similarly,
understanding the pathophysiological mechanisms has allowed offering of
therapeutic attitudes and establishing for a long-term prognosis of these
pathologies.
يهخص
يتلاصياخ ػسشج انتصغ انم :انؼا
سلايح ػثذانسك :انكاتة
خهح ساثح.،انتسح،انتشكم ،تصف انظح انؼانح نهصسح :انكهاخ انايح
غش ،داءا خثثا ،تؼتثش يتلا صياخ ػسشج انتصغ انم )اضطشاتاخ ظائف انخاػىانؼظ(
تتطس س سشطااخ انذو ،تض تفشم انخاع انؼظ ،نسلانح انخلاا اندزػح انذيح،يتداس
انسادج.
كزا ،انضج لاختلال انكشيصياخ،ذف ي خلا ل زا انؼم تالإتا تانظاش انفضتاثا
انطشق انؼلاخح نز الأيشاض انذيح يغ انتأكذ ػه خذذ تصف ، آناخ انتشخص ،انتصفاخ
.8002انظح انؼانح نهصسح نسح
ؼتذ فمظ ػه تشكلاخ ،كا تصف تشخص يتلاصياخ ػسشج انتصغ انم ،خلال انؼمد اناضح
أضا ػه انؼطاخ اناػحزانا تالاظافح إن رنك تؼتذ انظح انؼانح نهصسح ،انخلاا انذيح
يا سر تتض كااخ سششح خذذج. ،انصثغح
تشخص ػه انذ انثؼذ نز ، لذ سر فى آناخ انفضتاثا اضا تالتشاذ طشق نهؼلاج
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SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn
JJee jjuurree eenn pprréésseennccee ddeess mmaaîîttrreess ddee cceettttee ffaaccuullttéé ::
-- DD’’hhoonnoorreerr cceeuuxx qquuii mm’’oonntt iinnssttrruuiitt ddaannss lleess pprréécceepptteess ddee mmoonn aarrtt eett ddee lleeuurr ttéémmooiiggnneerr mmaa rreeccoonnnnaaiissssee eenn rreessttaanntt ffiiddèèllee àà lleeuurr rreennsseeiiggnneemmeenntt..
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مهنتمهنت فف اللهالله أراقبأراقب أنأن --
لهملهم وأعترفوأعترف مهنتمهنت مبادئمبادئ أدهمأدهم علىعلى تعلمتتعلمت الذنالذن أساتذتأساتذت أبجلأبجل أنأن --
..لتعالمهملتعالمهم وفاوفا دومادوما وأبقىوأبقى بالجملبالجمل
وأنوأن العمومة،العمومة، الصحةالصحة صالحصالح فهفه لمالما ضمريضمري منمن بوازعبوازع مهنتمهنت أزاولأزاول أنأن --
..الإنسانةالإنسانة وكرامتهوكرامته المرضالمرض تجاهتجاه وواجباتوواجبات مسؤولتمسؤولت فف أبداأبدا أقصرأقصر لالا
السلوكالسلوك وبأدبوبأدب بهابها المعمولالمعمول بالقواننبالقوانن للصدلةللصدلة ممارستممارست أثناءأثناء ألتزمألتزم أنأن --
..والترفعوالترفع بالاستقامةبالاستقامة وكذاوكذا والشرف،والشرف،
القامالقام أثناءأثناء علهاعلها أطلعأطلع قدقد التالت أوأو إلىإلى تعهدتعهد قدقد التالت الأسرارالأسرار أفشأفش لالا أنأن --
تشجعتشجع أوأو الأخلاقالأخلاق لإفسادلإفساد معلوماتمعلومات استعمالاستعمال علىعلى أوافقأوافق لالا وأنوأن بمهام،بمهام،
..الإجرامةالإجرامة الأعمالالأعمال
زملائزملائ طرفطرف منمن أحتقرأحتقر أوأو بعهودي،بعهودي، تقدتتقدت أناأنا إنإن الناسالناس بتقدربتقدر لأحضىلأحضى --
..بالتزاماتبالتزامات أفأف لملم أناأنا إنإن
أقولأقول ماما علىعلى واللهوالله"" ""شهدشهد
الخامس محمد جامعة
بالرباط والصيدلة الطب كلية
104: رقم أطروحة 3122 : سـح
عسرة التصنع النقيمتلازمات أطشزح
:........................ علانية يومقدمت ونوقشت
من طرف
: سلامة عبد الحق السيد بتاوريرت 2811-10-21المزداد في :
الصيدلة فــي الـدكـتـوراه شـهـادة لـنـيـل
خلية وراثية. – التنسج -التشكل –المنظمة العالمية للصحة تصنيف: الأساسح انكهاخ
تحت إشراف اللجنة المكونة من الأساتذة
سئس ػثذ انمادس تهك : انسذ علن الدم في أستاذ يششف ػض انؼشب يسشاس : انسذ
الدم البيولوجي علن فيهبرز أستاذ
ضح يسؼد : انسذج الدم البيولوجي علن في هبرزة أستاذة
ي ض : انسذج الدم علن في ةهبرز ةأستاذ
أػضاء
