Les traitements antiherpétiques Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la ont-ils une place dans la

prévention de la transmission prévention de la transmission sexuelle du VIH?sexuelle du VIH?

Philippe MAYAUDPhilippe MAYAUD

Clinical Research UnitClinical Research UnitLondon School of Hygiene & Tropical MedicineLondon School of Hygiene & Tropical Medicine

Background• Growing HIV epidemic despite decades of primary prevention and

introduction of HAART

• Increasing interest in biological control interventions (PREP, STI,

circumcision, microbicides)

• STIs important co-factors in HIV transmission; treatment can reduce HIV

incidence at a population level (Mwanza)

• Attention now focused on treatment interventions for “incurable”

infections such as herpes simplex virus

• HSV-2 prevalence high in sub-Saharan Africa: 50% among HIV-

negative populations; >80% in HIV+

• 90% infections not recognised, but education can increase recognition in

most patients

Interactions entre HSV-2 et VIH

HSV-2VIH

sévérité tableau

clinique

fréquence de l’excrétion génitale HSV-2

transmission HSV-2?

l’acquisition du VIH

transmission VIH?

• Études d’observation• Plausibilité biologique• Lien de causalité ?

Essais randomisés

Impact du VIH sur HSV-2Impact du VIH sur HSV-2

Impact du VIH sur l’herpes genital

Pas de VIH

VIH+

SIDA

P. Mayaud©

Effect of HIV on HSV-2 genital shedding

Bi-weekly CV HSV-2 DNA among:

• Panel 1: 22 HIV- women

• Panel 2: 68 HIV+ women

• Panel 3: 30 women taking HAART

HIV negative

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

HIV+ no HAART

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

HIV+ HAART

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12ANRS1285 study

Impact de l’HSV-2 sur Impact de l’HSV-2 sur l’acquisition du VIH-1l’acquisition du VIH-1

HSV-2 increases risk of HIV acquisition

– 2-3 fold overall increased risk (Freeman 2006, Wald 2002)

– 5-fold increase in per-contact risk (Rakai) (Gray 2004)

– Estimated PAF in SSA – 30-50% new HIV infections due to HSV-2 (Wald & Link 2002)

– 70% new HIV-1 acquisition in men and 22% in women in Mwanza, Tanzania (del Mar Pujades 2001)

Impact de l’HSV-2 sur la Impact de l’HSV-2 sur la transmission du VIH-1 ?transmission du VIH-1 ?

Influence of Genital UlcerationsHIV-1 transmission probability per sexual intercourse in

sero-discordant couples in Rakai, Uganda (Gray, Lancet 2001)

0

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

<1,700 1,700 – 12,500 12,500 – 38,500 > 38,500

Without ulcerationWith ulceration

Plasma HIV-1 load in infected partner (copies/ml)

Tra

nsm

issi

on p

roba

bilit

y pe

r co

ital a

ct

Plausibilite biologique ?• Correlations entre excretion genitale de l’HSV-2 et du

VIH-1 et entre les quantites des virus (Mbopi-Keou, JID 2000; McClelland, AIDS 2002)

• Augmetation du portage viral en VIH lors d’episodes cliniques herpetiques (Schacker, JAMA 1998)

• Augmentation de la charge virale plasmatique du VIH-1 pendant des episodes cliniques (Mole, JID 1997)

• Afflux de lymphocytes CD4+ dans les lesions a HSV-2 (Cunningham, J Clin Invest 1985)

• Transactivation de LTR et tat du VIH-1 par des proteines d’HSV-2 proteins (Mosca 1987; Albrecht 1989; Margolis 1992; Golden 1992)

• Co-infection possible dans les meme cellules (ex. keratinocytes (Heng, Lancet 1994)

• Role des cytokines?

Episodic HSV-2 Therapy: Reduced HIV Levels in Lesions & Blood Plasma

Schacker, JAMA 1998 Schacker, J Infect Dis 2002

Lesional HIV shedding

Blood plasma HIV

Treatment options for HSV-2Treatment options for HSV-2

• Episodic HSV therapy– decreased severity of lesions– faster healing process (~4d vs. 5-6d)– reduced HSV shedding (1d vs. 3d)– no change in recurrence rate

• Suppressive HSV therapy– psychosocial benefits– reduction of frequency of recurrences by

60-80% – reduction of HSV shedding: 94%

reduction from 5.8 to 0.7 percent of days of cultures

– 50% reduction in transmission of clinical disease between HSV discordant partners Corey, 2005

HSV-2 & VIH-1: Recherches en cours• Traitement suppressif de l’HSV-2 & susceptibilite au VIH-1

– Est-ce que le traitement suppressif parmi les groupes a risque peut entrainer une diminution du risque d’acquisition du VIH ?

– NIH HPTN 039: essai multi-centique; Essai Wellcome Trust a Mwanza, Tanzanie

• Traitement suppressif de l’HSV-2 & HIV infectiosite du VIH-1– Est-ce que le traitement suppressif des personnes co-infectees par le VIH et l’HSV-2 peut

reduire le risque de transmission du VIH ?– BMGF: Essai “Partners in Prevention” chez les couples seri-differents en Afrique

• Traitement suppressif de l’HSV-2 et impact sur la l’excretion du VIH-1 au niveau genital et plasmatique

– Burkina Faso (ANRS) et Afrique du Sud (Wellcome Trust)– Charge virale plasmatique (& CD4) comme marqueurs de la progression clinique – Excretion et charge virale genitales comme marqueurs de l’infectiosite – Suppression de l’HSV-2 sous HAART

• Traitement episodique de l’HSV-2 & infectiosite du VIH-1– Est-ce que le traitement episodique ajoute au traitement syndromique des ulcerations peut

reduire l’infectiosite des patients seropositifs au VIH-1 ?– Ghana et Bangui (ANRS); Malawi (UNC/LSHTM); Afrique du Sud (CDC/LSHTM)

Transmission studies and sheddingPossible mechanisms involved in impact

of HSV therapy on HIV

HSV Rx

HSV+ HIV+

patient

HIV plasma viral load

HSV shedding

Indirectly reduce

risk of OI

HIV seroconversion

in sexual partner

HIV shedding

Etudes ANRS en AfriqueEtudes ANRS en Afrique

Burkina : CROI Fev 06; IAC Aout 06; Nagot et al. NEJM (accepted); Ouedraogo et al. AIDS 2006.

Ghana/Bangui data: IAC Aout 06; IUSTI Oct 06; IHMF Oct 06.

Prévention de la transmission sexuelle Prévention de la transmission sexuelle du VIH par un traitement antiherpétiquedu VIH par un traitement antiherpétique

ANRS 1285: traitement suppressif continu (Valacyclovir) - Prévention des réactivations HSV-2 symptomatiques et asymptomatiques- Chez des femmes traitées (ANRS 1285 b) ou non traitées(ANRS 1285 a) par des ARV au Burkina Faso= Essais explicatifs

ANRS 1212: traitement des épisodes symptomatiques (Acyclovir) dans le cadre d’une approche syndromique au Ghana et en Republique Centrafricaine= Essai pragmatique

____________________________________________ 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165

days

Baseline phase Treatment phase

P or V

PLWHA associationsFSW cohort Screening

ANRS 1285b

(N = 2 x 30)

ANRS 1285a

(N = 2 x 68)HAART*

* First line: AZT or stavudine [d4T] + lamivudine [3TC] + efavirenz [EZV]

Outcomes:• genital HIV-1• plasma HIV-1• genital HSV-2• GUD

ANRS 1285: Overall Study Design

ANRS 1285a: Baseline characteristics

Placebo

(n=68)

Valacyclovir

(n=68)

Mean age (y) 32.5 31.5

Median CD4 count (/µL) (IQR) 435 (319-637) 451 (339-683)

Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.66 (4.5-4.8) 4.29 (4.0-4.5)

N gonorrhoeae/C trachomatis 2 (3.0%) 1 (1.5%)

Trichomonas vaginalis 4 (5.9%) 1 (1.5%)

Bacterial vaginosis 23 (34%) 23 (35%)

Active serological syphilis 0 1 (1.5%)

0.2

.4.6

.8P

roport

ion o

f w

om

en s

heddin

g H

IV

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

placebo vacv

ANRS 1285aProportion of women with detectable genital Proportion of women with detectable genital

HIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phaseHIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phase

Baseline phase Treatment phase

ANRS 1285: Impact on HIV-1ANRS 1285: Impact on HIV-1

1285a

(N=136)1285b(N=60)

1285b

(base. shed.)(N=30)

Genital HIV-1 RNA

Frequency

Quantity (log10 copies/mL) - 0.29 - 0.71

Plasma HIV-1 RNA

Frequency

Quantity (log10 copies/mL) - 0.53 - 0.41

Effect increased over time: -0.11 log10 (CI: 0.06, 0.16) every 2 weeks for genital HIV-1 and -0.10 log10 (CI: 0.06, 0.14) every month for plasma HIV-1 RNA (p<0.001)

ANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceresANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceres

• Femmes ne prenant pas HAART (1285a):– Réduction de l‘ ADN HSV-2 génital de 65%

(passant de 54% a 19% des visites)– Réduction de la survenue des ulceres de 84%

(passant de 28% a 4.4% des visites)

• Femmes sous HAART (1285b):– Détection moindre de l’ADN HSV-2 au niveau

génital (10% des visites sous placebo), réduction fréquence (-70%) et quantité (-1.2 log)

– Survenue de seulement 2 ulceres (dans le bras placebo)

Discussion ANRS 1285Discussion ANRS 1285

• Lien de causalite entre HSV-2 et replication du VIH-1– Prouve! Persistant meme sous HAART– Mecanismes potentiels du valacyclovir sur VIH-1:

• Role indirect (pas d’effet pharmacologique escompte)• Role des lesions et des interactions biologiques (voire

systemiques?)• Impact sur d’autres Herpesviridae (HSV-1, CMV, EBV,

HHV-6)?

• Impact du valacyclovir sur l’excretion genitale du VIH-1 – Suffisant pour reduire la transmission du VIH-1?

– Attendre les resultats d’autres essais, surtout ceux parmi des couples sero-discordants

ANRS 1285 a et b: Synthèse

• Premiers essais démontrant une relation causale entre HSV-2 et la réplication du VIH-1 et un impact potentiel sur la transmissibilité du VIH

• Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 plasmatique (↓0.6 log10 c/mL)

- Pas d’effet antiviral direct de l’ACV sur le VIH-1- VACV prévient les réactivations HSV responsables d’une augmentation de la réplication du VIH-1

• Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 génital (↓0.4 log10 c/mL) - Lié à la baisse du portage plasmatique et génital en

ARN VIH-1 (y compris sur réplication génitale résiduelle en cas de traitement ARV)

ANRS1212:ANRS1212: Baseline data (N=441)Baseline data (N=441)

HSV-2 sero+ 79%HIV-1 sero+ 47%Dually sero+ 41% HSV-2 ulcer 50% (only 3% have bacterial etiol.)HIV+/ulcer HSV-2 27% (N=118)

SM+Placebo

(n=64)

SM+ACV

(n=54)

Mean age 31.4 30.8

Median CD4 count (/µL) (IQR) 188 (72-519) 194 (92-548)

Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.5 (4.1-4.9) 4.7 (4.3-5.1)

Taking HAART 5 (8%) 6 (11%)

Experienced GUD last year 27 (42%) 25 (47%)

ANRS 1212: ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la Impact de l’ACV sur la fréquence de la

détection de l’ARN VIH-1 détection de l’ARN VIH-1 cervico-vaginal cervico-vaginal à J7à J7

67 65

81

69

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

D0 D7

SM+Placebo

SM+ACV

%

RR*=0.93 (0.8 - 1.1)

* Adjusted for site and baseline CV HIV-1 RNA

ANRS 1212: ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la Impact de l’ACV sur la fréquence de la détection de l’ARN VIH-1 détection de l’ARN VIH-1 lésionnellésionnel à J7 à J7

63

21

69

16

0

10

20

30

40

50

60

70

80

D0 D7

SM+Placebo

SM+ACV

%

RR*=0.75 (0.3 – 1.2)

* Adjusted for site

ANRS 1212: Proportion de femmes avec detection d’ARN VIH-1 et d’ADN HSV-2 au niveau genital (parmi les femmes seropositives avec ulceration herpetique)

010

2030

4050

6070

80%

wom

en w

ith g

enita

l HIV

-1 R

NA

0 2 4 7 14 28

%HIV genital shedding - Group 1a

Placebo arm Acyclovir arm

010

2030

4050

6070

80%

wom

en w

ith g

enita

l HS

V-2

DN

A

0 2 4 7 14 28

%HSV2 genital shedding - Group 1a

Placebo arm Acyclovir arm

ARN VIH-1 genital ADN HSV-2 genital

ANRS 1212:ANRS 1212: Guerison des ulceresGuerison des ulceres

Impact de l’ACV parmi les femmes seropositives avec ulceres herpetiques (P=0.10) Pas d’impact sur l’ensemble des femmes seropositives

Guerison plus rapide chez les femmes avec CD4 >500 (P=0.0002)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 10 20 30analysis time

arm = Placebo arm = Acyclovir

time to ulcer healing by arm

ANRS 1212: Synthèse

• Le traitement des épisodes d’herpès génital par ACV est sans effet mesurable sur l’excrétion génitale du VIH-1– Traitement tardif?– De durée insuffisante (5 jours)?– Effet retardé sur l’excrétion génitale ? – Choix inapproprié du critère de

jugement?

Essais ANRS 1285 et 1212: Synthese

• ANRS 1285: Essais « preuve de concept »: pas d’implications directes en Santé Publique

• ANRS 1285 et 1212: Relation causale entre réactivations HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1. Le traitement antiherpétique des épisodes symptomatiques semble insuffisant pour réduire l’excrétion génitale du VIH-1.

• Pathogenèse: implication des réactivations asymptomatiques d’autres virus herpétiques (CMV, EBV, HSV-1, VZV, …) ?

• Relation causale entre HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1 (« transmissibilité ») implique-t-elle une relation avec la transmission du VIH? (attendre essais en cours)

Transmission studies and sheddingPossible mechanisms involved in impact

of HSV therapy on HIV

HSV Rx

HSV+ HIV+

patient

HIV plasma viral load

HSV shedding

Indirectly reduce

risk of OI

HIV seroconversion

in sexual partner

HIV shedding

?

Benefice clinique ?

Implications pour les Implications pour les Programmes de Controle et Programmes de Controle et

la Recherchela Recherche

Implications

• Traitement suppressif pour les personnes seropositives au VIH+– Reduction de la transmission du VIH ?– Ralentir la progression de la maladie? – Reduction du nombre d’episodes et de la transmission de l’HSV-2

aux partenaires (Corey, NEJM 2005 parmi VIH-)– Comment identifier et comment cibler? (frequence recurrences? CD4?)– Couts++ (US$40/an)

• Traitement episodique– Algorithmes de l’OMS: ajouter ACV si prevalence HSV2 >30-40%– Benefice clinique pour les seropositifs – introduire test VIH+++– Impact moindre au niveau de la transmission du VIH-1

• Que proposer aux personnes sous HAART?– HAART reduit la frequence & severite des episodes cliniques mais

pas le shedding– VACV cible le shedding residuel – importance pour transmission et

la selection des variants mutants?

Potential role of HSV-2 in HIV transmission and Potential role of HSV-2 in HIV transmission and disease progression and the place of HSV-2 disease progression and the place of HSV-2

therapytherapy

HIV

RN

A in

Sem

en

HIV

RN

A in

Sem

en

(Log

(Log

1010 c

opie

s/m

l) c

opie

s/m

l)

Acute Infection

Acute Infection

3 wks3 wks STI Episode

STI Episode

STI Episode

STI Episode AIDSAIDS

22

33

44

55

HAART

Adapted from Cohen & Pilcher, JID 2005

ACV

?

ANRS 1285 (PI: Nicolas Nagot) - Centre Muraz, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso- LSHTM, UK- CHU de Montpellier & UMR145 (IRD-UM1), France

ANRS 1212 (PI: Laurent Belec) - INSERM U743, Paris, France- LSHTM, UK- CNRMST/SIDA, Bangui, Central African Republic- WAPCAS, Accra & Kumasi, Ghana- University of Sherbrooke, Canada- Institut Pasteur, Paris, France

AcknowledgementsConnie Celum, Univ WashingtonFrancis Ndowa, WHO/RHR/STIJamie, Robinson, GSK R&D