Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde

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Actualités pharmaceutiques n° 509 Octobre 2011

La prise en charge de la PR a beaucoup évolué au cours de ces dernières années, en particulier avec l’apparition des biothérapies. Celles-ci, en complé-

ment du méthotrexate, permettent de mieux contrôler l’évolution de la maladie chez bon nombre de patients.

Les traitements d’action immédiateLes anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont employés en première intention. En cas d’échec ou de contre-indication, une corticothérapie orale à faible dose est mise en place (max 0,2 mg/kg/jour). Des antalgiques sont parfois nécessaires (figure 1).

Les antalgiques

Généralités

De nombreux antalgiques sont disponibles et, dans le cadre d’une douleur chronique comme celle observée

fréquemment au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), une hiérarchie a été établie pour la pres-

cription des différentes molécules.Le paracétamol est le chef de file des antal-

giques. Il peut être prescrit seul ou en asso-ciation avec d’autres molécules comme la codéine ou le tramadol. Il est parfaitement toléré à condition que les doses prescrites soient respectées. Conseils

Si la douleur a tendance à être permanente, la prise d’antalgiques doit se faire à inter-

valles réguliers, sans attendre, pour reprendre le médicament suivant,

que la douleur ne réapparaisse. À la différence des AINS, les antalgiques sont bien tolérés sur le plan digestif.

Les AINS

Généralités

Les AINS, très nombreux, ont prouvé leur intérêt dans la PR.

Leur efficacité sur la douleur et surtout sur l’inflam-mation se manifeste rapidement, en quelques heures ou quelques jours. Conseils

Les AINS sont susceptibles d’entraîner de nombreux effets secondaires, notamment digestifs (ulcères, reflux gastro-œsophagien…). Afin de limiter leur apparition, il est recommandé de ne jamais pren-dre ces médicaments à jeun, mais de préférence avec un grand verre d’eau et au milieu du repas. En cas de persistance des effets indésirables, un inhibiteur de la pompe à protons ou autre protecteur gastrique peut être coprescrit.Les AINS sont connus pour altérer la fonction rénale. Ils peuvent ainsi influer sur les concentrations plas-matiques de certains médicaments à métabolisation et élimination rénales (anti-hypertenseurs…).L’âge favorise la survenue de ces effets secondaires, en particulier digestif et rénal. Des alternatives à ces médicaments existent alors. Ainsi, l’usage des corti-coïdes expose à moins de risque chez le patient de plus de 60 ans.

Les corticoïdes

Généralités

De par leur mécanisme d’action, les corticoïdes agissent rapidement sur la douleur en rapport avec l’inflammation des articulations à différents stades.Il a été prouvé que leur administration à faibles doses au début de la PR pourrait freiner l’évolution des lésions osseuses et cartilagineuses. Cependant, du fait des nombreux effets indésirables apparais-sant à plus ou moins long terme et de la difficulté à réaliser un sevrage en corticoïdes après une prise prolongée, les cliniciens préfèrent souvent éviter de les introduire.La voie orale est préférentiellement utilisée, avec une dose généralement inférieure à 10 mg/jour (équiva-lent prednisolone). La prise se fait quotidiennement, le matin. Lors d’épisodes très douloureux, chez des

Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde

La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde associe un traitement symptomatique,

un traitement de fond et un certain nombre de mesures non médicamenteuses

visant à améliorer la qualité de vie du patient. Le pharmacien d’officine joue un rôle

prépondérant dans l’accompagnement du patient polyarthritique.

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La polyarthrite rhumatoïde : prise en charge et rôle du pharmacien

patients souffrant de PR agressive, des bolus IV (voie intraveineuse) de cortisone à forte dose peuvent être réalisés. Enfin, un autre moyen d’utiliser les corticoï-des est de les administrer directement dans l’articu-lation, c’est-à-dire en infiltration. Conseils

Les corticoïdes, bien que très efficaces, peuvent présenter des inconvénients. Les effets indésira-bles pouvant survenir sont divers, certains étant en rapport avec la dose cumulée, c’est-à-dire la dose totale reçue au fil des mois ou des ans. Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants :– diminution de la résistance aux infections ;– survenue ou majoration d’une hypertension artérielle ;– prise de poids ;– fragilité osseuse (ostéoporose cortisonique) ;– fuite urinaire de potassium ;– fonte des muscles (amyotrophie) ;Toutefois, bon nombre de ces effets secondaires peuvent être prévenus grâce à la mise en place de traitements préventifs :– pour le risque infectieux, une consultation médicale est indispensable dès que des signes pouvant faire penser à une infection sont présents (fièvre, éruption…) ;– l’aggravation d’une hypertension artérielle pré-existante est empêchée par un suivi régu-lier et l’adaptation du traitement antihypertenseur. Aux doses habituellement administrées dans la PR, il n’est pas nécessaire d’adopter un régime sans sel ;– la prise de poids peut être contrôlée en veillant à respecter un régime alimentaire équilibré et en dimi-nuant les apports en graisses et sucres ;– la supplémentation médicamenteuse en potassium est possible pour compenser la fuite urinaire ;– la fragilité osseuse peut être prévenue par l’adminis-tration de calcium et de vitamine D, voire de bisphos-pho na tes. De plus, il est important de conserver une activité physique afin de tonifier les muscles et de stimuler le remodelage osseux.Enfin, certaines règles doivent être respectées lors d’une corticothérapie :– ne jamais interrompre brutalement le traitement ;– ne jamais modifier les doses sans l’avis d’un professionnel de santé.

Les traitements de fondLa prescription précoce des traitements de fond est indispensable, conditionnant l’évolution à long terme de la PR (prévention des destructions articulaires). Le méthotrexate est le médicament de fond de première intention. En cas de contre-indication,

léflunomide ou sulfasalazine peuvent être prescrits (figure 1).Les PR actives sévères peuvent justifier d’emblée d’une polythérapie de fond : méthotrexate + sulfa-salazine + hydroxychloroquine, ou méthotrexate + anti-TNF (Tumor necrosis factor).

Méthotrexate

Généralités

Le méthotrexate est un agent antifolique possé-dant des propriétés anti-inflammatoires et immuno-suppressives à faible dose. Il s’agit du traitement de fond préconisé en première intention et instauré dès que le diagnostic de PR est porté. Son rapport bénéfice/risque est d’ailleurs supérieur à celui de tout autre médicament de fond.En cas de réponse partielle ou d’intolérance au méthotrexate per os, il est légitime de recourir à la voie sous-cutanée avant de conclure à l’inefficacité du traitement. Aujourd’hui, la voie intramusculaire n’est plus utilisée. Conseils, effets secondaires, suivi

Bien que les effets indésirables soient rares, une surveillan ce médicale stricte est indispensable afin

Figure 1 : Stratégies thérapeutiques.

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de les prévenir ou de les diagnostiquer au plus vite. Les plus fréquents et les moins graves sont l’appa-rition de stomatites ou de nausées dès le début du traitement.De nombreuses études ont mis en évidence un effet tératogène du méthotrexate imposant une contracep-tion efficace lors du traitement (chez l’homme et la femme). Une conception est possible trois mois après l’arrêt du médicament chez l’homme et un mois après son arrêt chez la femme. De par ses propriétés immunosupressives, le méthotrexate favorise les infections virales (zona, herpès) ou bactérienne (pneumocystose). Ainsi, si en cours de traitement, le patient présente des signes pulmonaires (toux ou essoufflement) ou de la fièvre, une consultation médicale immédiate est indispensable.Le méthotrexate peut entraîner des hépatites cyto-lytiques, avec augmentation des transaminases pouvant conditionner un arrêt provisoire ou même définitif du traitement. Il est dès lors recommandé de modérer la prise d’alcool pendant la durée du traitement.La fonction rénale peut être également altérée ; il convient de prendre en compte cette caractéristique

lors de l’instauration du traitement chez les personnes âgées ou les insuffisants rénaux.Enfin, de façon exceptionnelle, le méthotrexate peut être responsable de pneumopathies d’hypersensi-bilité ou d’anomalies hématologiques avec appari-tion de leucopénies, thrombopénies et parfois apla-sie médullaire, pouvant entraîner un pronostic vital défavorable.Par ailleurs, l’adjonction d’acide folique (5 à 20 mg par semaine) permet de réduire la fréquence de certains effets secondaires sans diminuer l’efficacité du traitement.Afin de prévenir des éventuelles complications, diffé-rentes surveillances sont mises en place :– de l’état hématologique (numération-formule sangui ne ou NFS, plaquettes), lors des trois premiers mois, puis mensuellement ;– de la fonction rénale (créatinine) ;– de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, albumine, bilirubine).Le pharmacien peut jouer un rôle important dans la prévention des effets secondaires des médicaments de la PR (tableau 1).

Léflunomide

Le léflunomide est un produit relativement récent qui vient enrichir le nombre de médicaments utilisés dans la PR. Il possède une efficacité comparable à celle du méthotrexate et représente ainsi une alter-native en cas de contre-indications ou d’échec de ce dernier.Cependant, le léflunomide ne doit être prescrit qu’en deuxième intention. En effet, outre ses propriétés immunosuppressives, une des caractéristiques prin-cipales de ce produit tient à sa lenteur d’élimination. Après l’arrêt des prises, il persiste plusieurs semai-nes dans l’organisme et, de ce fait, est à l’origine de nombreux effets indésirables potentiels. La tension artérielle peut s’élever et une chute des cheveux peut se produire. Par ailleurs, de par ses propriétés immunosuppressives, le léflunomide majore le risque d’infections. Ainsi, une surveillance accrue du patient (fièvre, toux…) est indispensable.Tout comme pour le méthotrexate, une contraception efficace et fiable est indispensable chez les patients traités par léflunomide.

Sulfasalazine

Utilisée plus souvent dans certaines maladies inflam-matoires du tube digestif, la sulfasalazine est parfois administrée dans la PR, seule ou en association au méthotrexate.Tout comme ce dernier, la sulfasalazine peut entraîner des perturbations de l’hémogramme (thrombopénie,

Tableau 1 : Rôle du pharmacien dans la prévention des effets secondaires

Médicaments Exemples Conseils du pharmacien

AINS Ibuprofène

Kétoprofène

Médicament à prendre au milieu du repas pour éviter les troubles

digestifs.

Une association avec un inhibiteur de la pompe à protons

(ex : oméprazole) peut être nécessaire.

Corticoïdes Prednisone (Cortancyl®)

Prednisolone (Solupred®)

Médicament à prendre le matin.

Si fièvre ou éruption, consulter.

Contrôler la prise de poids (régime...).

En cas de carence en potassium, il ne sera pas rare de retrouver

Diffu K® sur l’ordonnance.

Afin de limiter la perte osseuse, du calcium, de la vitamine D

et un bisphosphonate peuvent être prescrits.

Méthotrexate Novatrex®

Métoject®

En cas de troubles digestifs, consulter.

Vérifier si les prises de sang sont effectuées régulièrement.

Ce médicament doit être associé à de l’acide folique

(Spéciafoldine®) pour diminuer ses effets secondaires.

Spéciafoldine® doit être pris 24 à 48 heures après

l’administration du méthotrexate.

Ces deux médicaments doivent être pris une fois par semaine.

Vérifier que l’homme ou la femme utilise un contraceptif fiable.

Antipaludéens

de synthèse

Hydrochloroquine (Plaquenil®) Ce médicament peut provoquer des acouphènes,

des éruptions cutanées et des troubles digestifs.

Faire un électrorétinogramme tous les 6 mois afin de prévenir

le risque de rétinopathie.

Sulfazalazine Salazopyrine® Faire un suivi sanguin régulier.

Ce médicament peut provoquer des troubles digestifs.

Léflunomide Arava® En cas de fièvre, consulter

Vérifier que l’homme ou la femme utilise un contraceptif fiable.

Anti-TNFα Enbrel®

Humira®

Remicade®

Cimzia®

Avertir du risque d’infection et donc surveiller l’apparition

de fièvre.

En cas d’éruption cutanée, consulter.

Ces médicaments peuvent entraîner des troubles digestifs,

des vertiges ou des migraines.

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; TNF : Tumor necrosis factor.

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La polyarthrite rhumatoïde : prise en charge et rôle du pharmacien

leucopénie, éosinophilie) qui devront être prévenues ou diagnostiquées par un suivi sanguin régulier.La sulfasalazine est principalement responsable de nausées et de dyspepsie répondant bien aux traite-ments symptomatiques.

Antipaludéens de synthèse

Un antipaludéen (ou antimalarique) peut être utilisé dans le traitement de la PR. Il s’agit de l’hydroxychloro-quine (Plaquenil®).Ce médicament présente une efficacité symptomati-que dans les formes débutantes, peu actives de PR, mais il n’a pas été prouvé que ce traitement peut prévenir les destructions articulaires. Il est, de ce fait, très rarement utilisé dans ce contexte.Les effets indésirables bénins les plus fréquemment rencontrés sont des troubles digestifs, des éruptions cutanées ou des acouphènes. Le risque de rétino-pathie impose quant à lui un examen ophtalmo-logique initial, suivi d’un contrôle régulier (électro-rétinogramme tous les 6 mois).

Biothérapies

Depuis quelques années, une nouvelle classe est venue compléter l’arsenal thérapeutique : les bio-thérapies (tableau 2). Ces molécules présentent une grande efficacité non seulement clinique, mais égale-ment structurale puisqu’elles bloquent la destruction articulaire. Les anti-TNFα

Le Tumor necrosis factor (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la PR. Le TNFα, en partie responsable des lésions articulai-res, est, en effet, très élevé dans le plasma et les arti-culations des patients souffrant de PR. Les anti-TNFα vont s’opposer à son action délétère. Leur remarquable efficacité a bouleversé la prise en charge de la maladie. Ils peuvent être soit associés au méthotrexate (pour les formes sévères), soit utilisés en monothérapie (en cas d’intolérance au méthotrexate).

L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais pas à la lymphotoxine α. L’adalimumab est un anti-corps humain. L’étanercept est un inhibiteur compé-titif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l’activité biologique du TNF. L’anti-TNFα le plus récent est le certolizumab, anti-TNF pégylé qui retarde l’élimination de la molécule par plusieurs mécanismes incluant une diminution de la clairance rénale, une diminution de la protéolyse et une dimi-nution de l’immunogénicité.Ces produits possèdent les mêmes effets secondaires, dont le principal et le plus dangereux réside dans le fait de majorer le risque infectieux et, notamment, de favori-ser le réveil d’une tuberculose ancienne insuffisamment traitée. Le dépistage d’une tuberculose pré-existante est donc un prérequis à la prescription de tout anti-TNFα. D’autres effets secondaires, mineurs mais relativement fréquents, sont référencés comme des troubles diges-tifs, des perturbations de la fonction hépatique, ainsi que des vertiges ou autres migraines. Les autres biothérapies

Le rituximab se lie spécifiquement à l’antigène trans-membranaire CD20, une phosphoprotéine non glyco-sylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures.L’abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l’antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4), lié à une par-tie Fc modifiée d’immunoglobuline humaine G1 (IgG1).Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récep-teurs solubles et membranaires de l’inter leukine-6 (sIL-6R et mIL-6R). L’IL-6 est une cytokine pro-inflam-matoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires, notamment les lympho cy tes T et B, les monocytes et les fibroblastes. Elle participe à dif-férents processus physiologiques tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immu-noglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la

Tableau 2 : Biothérapies disponibles en France

DCI Spécialité Type Voie d’administration Fréquence d’administration Prescription Délivrance

Infliximab Rémicade® Ac anti-TNFα IV Toutes les 6 à 8 semaines Spécialiste hospitalier Hôpital

Adalimumab Humira® Ac anti-TNFα SC Toutes les 2 semaines Initiale hospitalière annuelle (rhumatologue, dermatologue,

interniste, gastro-entérologue, chirurgien, pédiatre)

Officine

Certolizumab Cimzia® Ac anti-TNFα peg SC 2 fois par semaine, puis toutes les 2 semaines Initiale hospitalière annuelle (rhumatologue, interniste) Officine

Étanercept Enbrel® Récepteur soluble

du TNFαSC Toutes les semaines Initiale hospitalière annuelle (rhumatologue, dermatologue,

interniste, pédiatre)

Officine

Rituximab MabThera® Ac anti-CD20 IV J1 et J15, puis tous les 6 mois Hospitalière Hôpital

Abatacept Orencia® CTLA-Ig IV Toutes les 4 semaines Spécialiste hospitalier Hôpital

Tocilizumab RoActemra® Ac anti-IL6R IV Toutes les 4 semaines Spécialiste hospitalier Hôpital

Anakinra Kineret® Ac anti-IL1Ra SC Tous les jours Spécialiste hospitalier Officine

Ac : anticorps ; CTLA : Cytotoxic T-lymphocyte antigen ; IL : interleukine ; TNF : Tumor necrosis factor ; voie IV : voie intraveineuse ; voie SC : voie sous-cutanée.

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stimulation de l’hématopoïèse. Son rôle a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les affections inflammatoires.Enfin, l’anakinra, anticorps antirécepteur de l’IL-1, n’est plus utilisé dans cette indication.Dans la PR, ces biothérapies sont généralement uti-lisées en association avec le méthotrexate.

Les traitements non médicamenteux

Les traitements non médicamenteux de la PR comprennent les traitements physiques, les inter-ventions éducatives et psychologiques, la diététique, mais aussi des thérapeutiques plus rarement utilisées comme l’acupuncture ou la physiothérapie.

Chirurgie

Le chirurgien peut être sollicité en cas de déformations importantes pour réaligner les doigts ou les orteils, poser une prothèse, notamment de hanche ou de genou en cas de chondrolyse majeure et invalidante, ou encore réaliser des arthrodèses ou des synovectomies.

Kinésithérapie

Le renforcement musculaire est recommandé à tous les stades de la PR. Ses modalités doivent être adap-tées à l’état général et articulaire du patient. Les indi-cations concernent tout patient atteint de PR, en par-ticulier dès qu’une diminution isolée ou globale de la force musculaire est décelée.La pratique régulière d’activités physiques aéro-bies, favorisant l’endurance cardiorespiratoire, est fortement recommandée à tout patient atteint de PR. Leurs modalités, en particulier leur niveau d’intensité, doivent être adaptées à l’état général, cardiovascu-laire et articulaire du patient. Les activités aérobies d’intensité modérée ou forte sont recommandées aux patients atteints de PR stable et même active.Les activités aérobies contribuent à diminuer les comorbidités, en particulier cardiovasculaires. Elles n’ont pas d’impact délétère ni sur l’activité de la maladie ni sur la destruction articulaire radiologi-que. En cas de poussée, les restrictions ne sont que transitoires et adaptées à l’état clinique du patient.

Balnéothérapie et thermalisme

La balnéothérapie peut être proposée en complément de techniques actives ou passives de kinésithérapie. La balnéothérapie utilise les propriétés physiques de l’eau. Elle regroupe l’ensemble des techniques de rééducation passives ou actives en immersion dans une eau chaude. Elle est bien tolérée, du moins en dehors des poussées très inflammatoires.Les cures thermales semblent apporter un bénéfice antalgique et fonctionnel aux patients atteints de PR

stable ou ancienne et non évolutive. En revanche, elles ne sont pas indiquées quand la PR est active.

Ergothérapie

L’ergothérapeute intervient dans la conception des orthèses de repos ou d’activité des mains et des poignets, mais également au niveau de l’aménage-ment du domicile.

Prise en charge podologique

Le podologue procure des soins de pédicurie, mais intervient aussi dans la confection d’orthèses plantaires et d’orthoplasies adaptées, voire de chaus-sures thérapeutiques sur mesure.

Mesures diététiques

Les régimes alimentaires visant à contrôler la douleur ou l’activité de la maladie, y compris ceux riches en oméga 3, ne sont pas recommandés aux patients atteints de PR. Leur efficacité n’a jamais été démon-trée et ils peuvent être responsables de carences. En revanche, des mesures diététiques appropriées sont nécessaires pour corriger les carences et pour prévenir ou traiter les comorbidités (surcharge pondérale, ostéoporose, pathologie cardiovasculaire, diabète), certaines pouvant être iatrogènes, liées aux traitements corticoïdes.

Prise en charge et suivi psychologiques

Le suivi psychologique de la PR est parfois très utile aux patients qui ont des difficultés à conce-voir la chronicité de la maladie et ses répercussions physiques.

ConclusionLes progrès réalisés dans la connaissance de la physio pathologie de la maladie ont permis la décou-verte de traitements ciblés très efficaces. La prise en charge de la PR doit être globale pour une meilleure qualité de vie des patients. �

Sébastien Faure

Maître de conférences des universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Béatrice Bouvard

Chef de clinique assistant,

Service de rhumatologie, CHU d’Angers (49)

[email protected]

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Bibliographie

Collège français des enseignants en rhumatologie (COFER), Rhumatologie. 4e édition. Masson; 2011.

Haute Autorité de santé (HAS). Recommandations professionnelles sur la polyarthrite rhumatoïde, 2007. www.has-sante.fr/portail/jcms/c_533480/polyarthrite-rhumatoide-aspects-therapeutiques-hors-medicaments-et-chirurgie-aspects-medico-sociaux-et-organisationnels

Dr German. Recommandations et pratiques. Polyarthrite rhumatoïde. Vidal Recos; 2009.

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