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Actualités pharmaceutiques n° 508 Septembre 2011
D’un point de vue pratique, les voies trans-muqueuses, qu’elles soient sublinguale et buccale, nasale, vaginale, rectale ou
pulmo naire, permettent :– d’éviter l’effet de premier passage hépatique ;– d’obtenir une absorption rapide de la substance active par rapport à la voie orale ;– d’administrer des médicaments à un patient qui ne peut pas avaler ou qui est nauséeux ;– d’administrer des substances qui sont soit dégradées dans le tube digestif, soit non absorbées par celui-ci.Aujourd’hui, de nombreuses substances actives sont au stade expérimental pour une mise en forme galé-nique transmuqueuse. D’autres ont franchi ce cap et sont étudiées en préclinique ou clinique.Parmi ces voies transmuqueuses, la voie sublinguale apparaît comme celle dont les recherches sont les plus actives. Le développement des formes sub linguales concerne de nombreuses classes théra peutiques, essentiellement les médicaments antiangineux, anal-gésiques, coanalgésiques et anxiolytiques.La voie nasale fait l’objet de recherche beaucoup moins active. Les médicaments agissant sur la migraine (dérivés de l’ergot de seigle, triptans) et les peptides de faible masse moléculaire (ocytocine, desmopressine, calcitonine…) sont déjà sur le marché.Enfin, la voie vaginale aurait essentiellement un inté-rêt pour l’administration d’hormones (estrogènes et proges ta tifs) dans un but contraceptif ou substitutif. Les molécules en développement font souvent l’objet d’études par différentes voies transmuqueuses. L’ache-minement positif d’une substance revient souvent à la sélection de la molécule en amont et, en particulier, ses caractéristiques physico -chimiques seront un critère très important à prendre en compte.
La voie sublingualeEn pharmacologie, la voie sublinguale évoque l’administration des médicaments sous la langue jusqu’à dissolution complète de la substance
active, par absorp-tion au niveau des muqueuses de la langue et de la bouche. L e s p r e m i è -res expériences concernant cette vo ie , réa l isées avec l a n i t ro -glycérine (trinitrine), remontent aux années 1850.L a m u q u e u s e subl inguale est une membrane se situant sous la lan-gue. Il s’agit d’une muqueuse richement vascularisée permettant d’obtenir une perméabilité élevée aux substances actives.Les veines sublinguales ramènent le sang directement vers le cœur par les veines caves. Ainsi, dans le cas de prise sublinguale de substances actives, celles-ci parvien nent plus vite dans la circulation sanguine, puis-que le sang veineux de la muqueuse buccale passe directement dans la veine cave supérieure. Lorsque la prise est orale, l’agent thérapeutique doit d’abord pas-ser par le foie où il subit, éventuellement, une métabo-lisation (chimique ou biologique) connue sous le nom d’effet de premier passage hépatique. Les substances actives administrées par cette voie ont une action plus rapide qu’avec les formulations traditionnelles, puisqu’elles entrent directement dans le flux sanguin. Mais, une fraction se retrouve toujours dans le tractus gastro-intestinal.Ces substances peuvent être transportées à travers la muqueuse sublinguale buccale par simple diffu-sion, diffusion facilitée, transport actif ou encore par pinocytose ou phagocytose. Les formes sublinguales comprennent des comprimés et solutions pour pulvérisation.
Les voies transmuqueuses,
des alternatives intéressantes
En permettant le passage d’une substance active au travers d’un tissu richement
vascularisé et perméable, les voies transmuqueuses constituent une alternative
intéressante, tant sur les plans biopharmaceutique, pharmacocinétique que clinique.
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La muqueuse située sous la langue, richement vascularisée, permet aux substances actives de passer directement et rapidement dans la circulation sanguine.
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Les voies transmuqueuses, des alternatives intéressantes
Actualités pharmaceutiques n° 508 Septembre 2011
Un certain nombre de molécules sont commercia-lisées sous cette forme. Cardiologie
– Les antiangineux : l’utilisation de la trinitrine per os engendre une efficacité antiangineuse modeste en raison du métabolisme important. Administrée par voie sublinguale, la trinitrine (Nitrostat®, aux États-Unis, Natispray® spray) est détectée au niveau plas-matique moins d’une minute après la prise.De même, le dinitrate d’isosorbide administré par voie sublinguale permet d’obtenir rapidement des concen-trations plasmatiques, avec un pic à 10 minutes. – Les inhibiteurs calciques : cette classe médica-menteuse est utilisée dans le traitement de l’angine de poitrine, de l’hypertension et de certains troubles du rythme supraventriculaire (pour les bradychar-disants, benzothiazépines et phénylalkylamines). Sont commer cialisés : nifédipine (Adalate sublingual®) et diltiazem (Cardizem®, aux États-Unis). Traitement analgésique
L’intérêt de l’administration d’analgésiques par voie trans-muqueuse réside dans la rapidité d’action. Pour respec-ter une didactique pharmacologique, les traitements de substitution aux opiacés sont classés dans ce chapitre.– Médicaments de niveau 3 : morphine (Abstral®), fenta-nyl sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq®) et sous forme de comprimés (Effentora ®), et buprénorphine (Temgésic®, Subutex®).– Coantalgique, antispasmodique : oxybutinine (Lyrinel®, aux États-Unis) ;– Autre : extrait de cannabis (Sativex®, aux États-Unis). Endocrinologie
Les hormones stéroïdiennes ont un effet de premier passage hépatique important. Aussi, pour améliorer la biodisponibilité, des voies alternatives sont-elles déve-loppées. La voie sublinguale permet d’obtenir des pics plasmatiques plus rapides (ou une action plus rapide) et des concentrations plasmatiques plus importantes. L’administration de testostérone est requise dans le traitement de l’andropause pour améliorer la masse et la force musculaire, ainsi que les troubles thymiques. L’administration de progestérone et d’estrogène est uti-lisée comme traitement substitutif de la ménopause.– Androgènes : testostérone (Striant® SR, aux États-Unis).– Autres molécules : desmopressine (Minirin®) et thymus polypeptide (Lifegenes®, non commercialisé en France). Psychiatrie
– Benzodiazépines : par voie sublinguale, elles permet tent de soulager en urgence un patient qui fait une crise d’angoisse aiguë (ou attaque de panique, voir encadré). Toutes les benzodiazépines testées en
sublingual présentent une meilleure biodisponibilité que par voie orale, en raison d’une plus grande rapi-dité d’action. Le prazépam (Lysanxia®, commer cialisé) et le lorazépam (à l’étude) sont à visée anxiolytique.– Apparenté aux benzodiazépines : zolpidem, non commercialisé en France (Edluar®, aux États-Unis). Sevrage tabagique : nicotine (Nicorette® gomme
et Nicotinelle® tablette). Neurologie
– Sélégiline (Zélépar®, aux États-Unis), sans qu’il soit évident que cette voie limite les effets indésirables associés à l’administration per os.– Antimigraineux : dérivés de l’ergot de seigle, ergo-tamine (Ergomar®, aux États-Unis). Dysfonctionnement érectile : tadalafil (Cialis®) et
vardénafil (Levitra®). Obstétrique : en tant qu’abortif, misoprostol
(Cytotec®) ne possède pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la voie sublinguale et ses résultats sont controversés.D’autres molécules sont encore à l’étude. Médicaments antalgiques de niveau 3 : tilidine,
hydromorphone, oxycodone, levorphanol, diamor-phine, dihydroétorphine et méthadone. Antimigraineux : triptans (rizatriptan, Maxaltmyo®). Médicaments de l’anaphylaxie : adrénaline et
salbutamol. Immunomodulateurs : ciclosporine, tacro limus
et interféron. La voie sublinguale permettrait une meilleure biodisponibilité tout en diminuant les varia-tions inter et intra-individuelles de l’absorption.
Médicaments utilisés en endocrinologie-
nutrition : vasopressine, leuprolide, désoxycortico-stérone et vitamine B12. Antivomitif : ondansétron.
L’attaque de paniqueL’attaque de panique ou crise d’angoisse aiguë
se définit comme une période bien délimitée de crainte
ou de malaise intense comportant :
voire terreur) parfois de dépersonnalisation
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Actualités pharmaceutiques n° 508 Septembre 2011
Formes galéniques nouvelles ou comment améliorer l’efficacité des nouveaux traitements ?
Macromolécules qui ne sont pas absorbées par voie orale du fait de leurs masses moléculaires élevées, de leur instabilité et parfois de leur forte solubilité aqueuse. À titre d’exemples :– pour l’insuline, l’administration sublinguale aug-mente le risque de survenue d’une hypoglycémie, car son activité par cette voie est plus importante qu’en sous-cutané ;– pour le glucagon, le profil pharmacocinétique est comparable à la voie intramusculaire ;– pour l’héparine non fractionnée (HNF), il n’y a pas d’augmentation de l’activité ;– pour l’hormone paratyroïdienne, la bioactivité est comparable à celle de la voie sous-cutanée ;– pour l’exénatide, la voie sublinguale pourrait être intéressante.
La voie nasaleLa voie nasale est classiquement utilisée pour obte-nir une activité à visée locale. De nombreuses études montrent qu’elle permet le passage systémique des substances actives et constitue une bonne alterna-tive à la voie orale. Cette voie serait intéressante pour des molécules possédant une faible stabilité dans les liquides gastro-intestinaux, une faible absorption digestive et un effet de premier passage hépatique important (peptides, protéines et molécules polaires). Elle est aussi intéressante d’un point de vue pharmaco cinétique, car elle pourrait être utili-sée pour sa rapidité d’action dans des situations comme la douleur, la migraine, la dysfonction érec-tile, les nausées , l’angine de poitrine, l’induction du sommeil , l’hémophilie…Différentes molécules sont déjà commercialisées sous cette forme. Traitement antimigraineux
– Sumatriptan (Imigrane®) : le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale après adminis-tration du médicament (tmax) = 2 à 3 heures.– Zolmitriptan (Zomig nasal®, au Canada) : tmax = 2 à 3 heures.– Dihydroergotamine (Migranal®, aux États-Unis, Diergospray®) : la voie nasale permet une réduction de l’effet de premier passage hépatique et du risque d’interaction avec le cytochrome P450 3A4 ; le délai d’action est court (tmax = 30 minutes) ; la biodispo-nibilité est de 70 % (15 % par voie orale). Traitement analgésique : fentanyl (Instanyl®,
Pecfent®), utilisé en cas d’accès douloureux paro-xystique chez l’adulte recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse.
– Pecfent® est une formulation à base de pectine et de sucrose qui, après pulvérisation, forme un gel au niveau de la muqueuse nasale. Le flacon est muni d’un dispositif sonore et d’une signalétique permet-tant de suivre l’amorçage et de comptabiliser les doses administrées, ce qui est un avantage et limite le surdosage. Si le flacon n’a pas été utilisé pendant plus de 5 jours ou s’il s’est écoulé plus de 14 jours depuis sa première utilisation, il doit être ramené à la pharmacie pour élimination. Il ne doit pas être jeté dans les ordures ménagères car il contient encore suffisamment de fentanyl pour éventuellement nuire à l’entourage.– Instanyl® est présenté en flacon pulvérisateur multi-dose muni d’une pompe doseuse qui doit être amor-cée lors de la première utilisation. Sevrage tabagique : nicotine (Nicotrol® NS). Endocrinologie et troubles du métabolisme
– Calcitonine (Minacalcin®, aux États-Unis), dans le traitement de l’ostéo porose postménopausique.– Acétate de nafaréline (Synarel®), dans le traitement de l’endométriose.– Acétate de buséréline (Suprefact®), dans le traite-ment du cancer prostatique métastatique.– Acétate de desmopressine (Desmospray®, aux États-Unis), dans le contrôle de la déshydratation dans le diabète insipide.– Ocytocine (Syntocinon®), pour stimuler les contrac-tions utérines et la lactation.– Cyanocobalamine (Nascobal®, aux États-Unis), utilisée dans les carences en vitamine B12.
Sublinguale et orodispersible, deux formes galéniques à ne pas confondre
les comprimés sublinguaux sont conçus pour se déliter rapidement et libérer leur
les comprimés orodispersibles sont conçus pour faciliter la prise lors de difficultés
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Les voies transmuqueuses, des alternatives intéressantes
Actualités pharmaceutiques n° 508 Septembre 2011
La voie vaginaleUtilisée la plupart du temps pour un traitement local, la voie vaginale est cependant une alterna-tive potentielle à l’administration de médicaments à visée systémique. Mais son acceptation par la patiente dépend aussi essentiellement de données socioculturelles.La voie vaginale possède l’intérêt d’éviter l’effet de premier passage hépatique et les effets indésirables gastro-intestinaux. Ses indications essentielles sont la contraception et le traitement hormonal de substi-tution de la ménopause. Contraception
Composé d’estroprogestatifs, NuvaRing® est un anneau vaginal contraceptif flexible et transparent, qui libère de façon continue une dose quotidienne d’éthinylestradiol et d’étonogestrel. Son efficacité est comparable à celle de la contraception estro-progestative orale. Traitement substitutif de la ménopause
Le traitement hormonal substitutif (THS) permet de supprimer la plupart des troubles vasomoteurs et fonctionnels (bouffées de chaleur, sudations, trou-bles du sommeil, nervosité, etc.) dont se plaignent les femmes en période de ménopause. L’objectif est d’obtenir un THS personnalisé, c’est-à-dire bien accepté, bien compris, bien toléré et efficace sur la symptomatologie.
– Le THS fait d’abord appel aux estrogènes, sous la forme de dispositifs transdermiques hebdomadai-res et bihebdomadaires (gel, voie orale, voie nasale, voie vaginale). C’est l’estrogène physiologique, le 17β-estradiol, qui est alors le plus souvent utilisé.L’anneau vaginal d’estradiol (Estring®, Femring®) libère des estrogènes qui agissent localement, mais pas en quantité suffisante pour maîtriser tous les symptômes de la ménopause comme les bouffées de chaleur. L’estradiol est ainsi libéré dans le vagin à un rythme constant et invariable pendant 90 jours. Son effet est total au bout de 2 à 3 semaines.– Le THS fait également appel aux progestatifs (voie orale). La progestérone naturelle ou l’un de ses dérivés (Utrogestan® capsules, Crinone® gel) est pres-crite à la posologie préconisée par les laboratoires, quelle que soit la posologie estrogénique définie. Dans tous les cas, la durée de la séquence proges-tative ne doit pas être réduite et être au moins égale à 10 jours (ou mieux 12 jours) par cycle de traitement. Obstétrique
Médicaments abortifs ou inducteurs de maturation et/ou de dilatation du col :– misoprostol (Cytotec®), analogue de la PGE2, large-ment utilisé pour déclencher un accouchement, même s’il n’a pas l’AMM par voie vaginale ;– dinoprostone (Cervidil® gel ; Prostin® comprimés ; Propess® dispositif vaginal). �
L’anneau vaginal contraceptif en pratiqueÀ l’officine
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Au moment de la délivrance à la patiente :
L’insertion de NuvaRing®
L’insertion doit se faire dans une
figure 1
puis poussé dans le vagin jusqu’à ce
Anneau vaginal contraceptif (NuvaRing®).
RéférencesGoswami T, Jasti B, Li X. Sublingual drug delivery. Crit Rev Ther Drug
Carrier Syst. 2008;25(5):449-84.
Mathias NR, Hussain MA. Non-invasive systemic drug delivery:
developability considerations for alternate routes of administration.
J Pharm Sci. 2010;99:1-20.
Pires A, Fortuna A, Alves G, Falcao A. Intranasal drug delivery: how,
why and what for. J Pharm Pharmaceut Sci. 2009;12(3):288-311.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Amélie Bochot
Maître de conférences,
Faculté de pharmacie, Châtenay-Malabry (92)
Odile Chambin
Professeur, Faculté de pharmacie, Dijon (21)
François Pillon
Pharmacien, Dijon (21)
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