Tmddm. Vol. 25. pp. 3377 to 3382. Rr@mn Rus 1969. Rioted in C&at Brit&

LOGANIACEES DE LA COTE D’IVOIREVIII*

STEREOCHIMLE DES ALCALOIDES DU STRYCHNOS SPLENDENS Gilg.

M. KOCH et M. PLAT

Laboratoire de Pharmacie Gaknique. Facultb de Pharmacie, Paris, France

et

J. LE MEN

Facultt de M&cine et de Pharmacie. Sl-Reims, France

(Received in France 2 February 1969; Received in the UKfor publication 18 March 1969)

R-Six akaloldes ant Cti isolcS du Strychnos splendm Ils se r6partissent en deux group3 dif- ftrencits par la configuration d’un centre d’asymktrie. L’ducidation de Ieur stCrtochemlc am&e A pr&iser celk da alcalokka du Strychnos psifosperma; strychnospennine et spennostrychnine.

A--Six alkaloids have been isolated from Srrychnos s~endens. They can be divided into two groups difIerentiated by the configuration of an asymmetric ozntre. Tbe elucidation of their stereochemistry further permits the precise determination of the two alkaloids strychnospenninc and spermostrycbnine. previously isolated from StrycJmos psibsperma.

LE TABLEAU 1 rassemble les six alcaloides extraits de diffkentes parties du Srrychnos splendens et d&its dam des memoires prkckdents.

Une correlation chimique a ttt Ctablie d’une part’ entre la splendoline 11 et la strychnosplendine I et d’autre part3 entre cette demikre et les deux alcaloldes isolb par Anet 4. ’ du Strychnos psilosperma, spermostrychnine VII et strychnospermine VIII, et relies par lui a la strychnine IX.’

Cette fihation fme ainsi la stereochimie de cinq des sept centres d’asymktrie de ces molecules: 2.7 g ; 3.15, 16 cc6

En outre, l’etude de la technique employee par Anet et des rkw1tat.s de l’hydrogena- tion de la double liaison 19-20 sur des molecules voisines(drychnine, lX,akuammi- tine) d’une part, l’examen des mod&s Dreiding d’autre part rendent vraisemblable la configuration 20 a I-I, la configuration en 19 demeurant a prkciser.

L’isolement des bases III et V, nommkes isostrychnosplendine et isosplendoline en raison de leur ktroite pare& a I et II respectivement ‘9 3 et notamment de l’identite, par couple, des spectres de masse, a amen& il distinguer deux series d’alcaloldes a l’interieur desquelles des correlations sont possibles,‘*’ mais jusqu’a present non reliables chimiquement entre elles : la &tie dite “normale” (I, II, VII, VIII) et la serie “iso” (III, IV, V, VI reproduit par N,-methylation de IV, sous l’action de CH31).

La distinction entre les deux series semble tenir a la configuration du methyle portt par Ct9, pour la raison que, d’une skie a l’autre, les spectres de RMN ne diR&rent que par un faible deplacement du signal de celui-ci vers les has champs ( -016 ppm) en passant de la s&e “normale” a la &tie “iso”.

l M&moire VII : cf Rtf. IO.

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TABLEAU 1

Nom de I’akaloide Formule Origine RQ

Strychnosplendine Splendoline Isostrychnosplendinc N,-aa5tyl isostryclmosplendine Isosplendoline Isosplendine

I II III IV V VI

F, Fr F F, E, Fr F, E, Fr F, E, Fr Fr

7, 1 2 3, 1 3, 1 3. 1 1

F = feuille. E = kcorce du tronc. Fr = fruit.

R, R2 R3 R* RS

Strychnosplendine I H H H CHa OH Splendoline II H COCHl H CHs OH Isostrychnosplendine III H H CH, H OH N,-A&y1 isostrychnosplendine IV H COCH, CH, H OH Isosplendoline V H COCH, CH, H OH Spermostrychnine VII H COCH, H CH, OH Strychnospermine VIII OCH, COCH, H CH, H Dksoxy-3 isostrychnosplendine X H H CH, H H L%oxy-3 strychnosplendine XIII H H H CH, H Dbacktyl strychnospermine XIV OCH, H H CH, H

strychnine IX isosplendine VI

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Dans le but de d~ont~r cette hypoth&e par voie chimique, de nombreux essais differents de &age du pont ether-oxyde ont et& r&ah& qui ont &ho&; ce n’est que par BFs--AcIO qu’a pu Me obtenu Xl, en quantite toutefois t&s faibk, ne per- mettant que l’obtention d’un spectre de masse qui a don& sa structure, mais ne permettant pas de poursuivre, vers le “carbure” XII d&w& d’asymttrie en C19. la corrtklation envisagk

XII XI

Des lors, I’identite de configuration des centres 2,3,7,15 et 16 en stkie “normale” et “iso” n’a pu 6tre etablie que par voie physique. Lors d’une etude systematique par dispersion rotatoire d’alcalolides indoliniques de configuration 2-7 cis, Schmid’ a montre que Ies courbes de dispersion rotatoin: des alcalo~des de collation 28 78

- SPLEmxxNE If

““___.__ ISaSPLEWODLrNE v

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prcsentent un effet Cotton positif, tandis que celles des alcaloides de configuration 2a 7a prcsentent un effet Cotton niigatif.

Les courbes de dichroisme circulaire des bases de la skrie “normale” presentent deux bandes principales de signes + (& nm 251) et - (& mn 219). Celles des bases de la s&e “iso” prksentent kgalement deux bandes principales de m&nes signes et sont, de plus, parfaitement identiques aux courbes des bases “n~rmales” corres- pondantes (Fig. 1). 11 peut en &re dkiuit que les alcalokles de la s&ie “iso” possedent ne conjuration 28 7&3a 15a (la ~nfi~ation de Cs et de CiS d+endant de celle de C,), et kgalement 16a. En effet, si la configuration de ce centre proche du chro- mophore etait invers&e chez les bases “iso”, les courbes de dichrobme de cellesci presenteraient des bandes de m&es signes mais avec un d&placement bathochrome de la bande positive. * L’examen des mod&s D&ding montre d’ailleurs la haute improbabilite de la configuration 168, quelle que soit celle de CzO.

I1 reste encore, a cc stade, a confirmer la configuration 20a pour les deux series d’alcaloides et a determiner la configuration en Ci9 pour chacune d’elles.

Une premi&re approche de la configuration de Cig peut &e faite en RMN par effet de solvant. En effet, l’etude des mod&s Dreiding montre que la structure “cage” de la molecule confere au cycle tkahydropyrarmique une conformation “chaise” stable. Or, Narayanan et Bhadaneg ont Ctabli que, dans le cas d’ethers cycliques rigides, le deplacement chimique des substituants par effet de solvant depend de la position de ceux-ci par rapport a un plan de reference, perpendiculaire au plan forme par l’atome d’oxygkte et les deux atomes de carbone qui le portent (ici C,, et C,g), et passant par les milieux des liaisons C-O. En effet, le benzene

utilid comme solvant est maintenu par le doublet &ctronique de l’oxygttne dans une orientation spkifique, d’oh un effet de deblindage pour les protons situ&s en avant du plan de reference (du mi?me c&t& que l’atome d’oxygene), et un effet de blindage pour les protons situ&s en arriere de ce plan, les protons se trouvant sen- siblement darts le plan &ant peu affect&s.

La comparaison des spectres de RMN de la dexosy3 strychnosplendine XIII et de la dtsoxy-3 isostrychnosplendine X, en solution dans le deuterochloroforme d’une part et dans le deutcrobenzene d’autre part, revele un lkger blindage du methyle port6 par Cl9 dans le cas de XIII (Ps ppm = Ql l), et un blindage plus fort dans le cas de X (A8 ppm = 026). Le methyle portis par Cig se trouve done sensiblement dans le plan de reference dans le cas de la dksoxy-3 strychnosplendine XIII, et en arriere de ce plan pour la dksoxy3 isostrychnosplendine X. Autrement dit, ce groupe- ment mkthyle serait equatorial chez les alcalolIdes de la s&tie “normale”. axial chez les alcaloZdes de la s&e %o”.

l Cette assertion est justif%e par la comparaison dcs courbs de D.C. de dcux akaloidcs voisins, la rktuline et I’isorttuline, Opimtres en C,6.* I

Loganiacks de la tote d’ivoire-VII 3381

Cks rksultats ont ettt corrobores par RMN a 220 MI-Ix,” qui a tgalement permis, notamment, de confirmer la configuration 2Ou pour les deux series d’alcaloIdes. La comparaison des spectres d’un d&rive ‘*normal”: la dksacktykrychnospermine XIV,* et d’un d&-i& “*iso”: la dtsoxy-3 isost~chnospl~~e X, ne r&&e de dif- fkxwes significatives qu’au niveau des substituants port&s par C,, et C&. En effet, un dtplacement simultanC vers les bas champs de O-18 ppm pour CH3 et de 0.25

ppm pour H17= observe en passant de la skrie “not-male” A la skrie “iso”1o sig- nifie qu’il se produit dans cette demitre une interaction diaxiale. Le proton en 19 getnine au methyle subit un deplacement de m&e signe de @15 ppm, traduisant son passage d’une position axiale a une position kquatoriale.

11 est ainsi prouve que la difference entre les deux series est due au fait que ie methyle en 19 est equatorial en drie “normale” et axial en skrie “iso’l. L’existence d’une faible constante de couplage (J = 25 Hz) entre H ,9,x et Hz0 prouve tgalement que ce dernier est en position kquatoriale, done a, ce qui corrobore l’hypothbe prccedemment cnoncce.

PARTIE EXPERIMENTALE

Les speotres de RMN k 60 MHz ant W ktablis & l’aide d’un appareil Varian A-60. Lcs s~wtres de RMN a 220 MHz ant 6ti r&disks avec un appareil Varian HR-220, B Palo Alto (Calif.), g&e au Doeteur Le Roy F. Johnson. Les courbes de dichroisme circulaire ant Ctt emeg&rk sur un dichrographe Roussel-Jouan type II darts le service du Do&eur M. Legrand, Roussel-UCLAF, 93-RomainvilIe.

Action de BF,/(CH~~O)~O SW la ddso?cy-3-isostryc~nosplendine X : XI 30 mg de X sent dissous darts 2 ml d’anhydride a&t&w, et la solution est portke g l’tbullition B reflux,

en atmosphere d’axote, pendant 30 min 10 gouttes d’klkate de BFs sont ensuite ajoutkes B la solution, et l’tbullitioa a reflux est maintenue pendant 24 hcurea I,a solution est alotx distilke sous pression rbduite jusqu’a sic&t. Le r6sidu obtenu (30 mg) est CpuW par du benrkne. La solution ben&nique est extraite par une solution d’acide chlorhydrique normale; apr&s lavage par de I’ether puis alcalinisation par de i’ammoniaque, la solution aqueuse est epuiske par de l&her. La solution ether&e est Ia+ a l&u, &h&s sur sulfate de sodium anhydre puis distill& jusquft siccitt.

On obtient un r&du amorpbe pesant 3 mg: Xi: UV d_ nm: 250; 6paut 275; IR v cm-i 1250,1660, 17500; Masse: m/e (% pit principal): 440 (21) [M’], 397 (5), 381(64), 380 (89), 365 (ll), 353 (II), 338 (17). 337 (15X 321(38A 293 (63), 278 (7x 268 (21), 241 (22X 208 (25X 186 (12), 185 (lo), 170 (ll), 166 (17), 156 (8). 149 (18X 148 (13A 144 (lOOA 143 (24X 130 (24X 122 (13X 121 (47), 93 (22), 70(27).

Action de CH,I sw la N,-ackyfisostrychnle~ine IV fsospI~i~ VI. 20 mg de IV sont dissous dam 2 ml d’iodure de m&thyle. Aprts quelques minutes

apparalt un pkipitb cristallin qui e-st recueilli au bout d’une heure, puis redissous dans qutlques ml d&u addtionnCE d’une goutte de HCl et d’un cristal de Na,S,O,. La solution aqueuse est al- par I’am- moniaque puis extra&e par Ic chloroforme dans lea conditions habituellea Par distillation jusqu’a sic&t de la solution chloroformique, on obtient un rksidu pesant 19 mg; isosplendine VI: Elle cristallise dans 1’6U1er-&banol en prismes: F = 231-233”, non d6prit& par melange awe un Cchantillon authentique d’isosplendinc Chromatogramme en couche mince du m6lange prkaentant une seule tacbe de R, 023 (adsorbant = Kieselgel G aladin, Cluant = chloroforme %m&hanol 10). Spatres IR et de masse iden- tiques

Remerciements-Nous cxprimons nos remerciements a Monsieur le Professeur M.-M. Janet pour I’i&r& qu’il a port& B ce travail.

BIBLIOGRAPHIE

’ hi. Kach. M. Plat, B. C. Dar, E. Fellion et J. Le Men, Ann Phmm Fr. sous presse (1969). s M. Koch, M. Plat, B. C. Das et J. Le Men, Terrehedron Letters, 3145 (1967).

l Obtenue & partir d’ua Ochantillon de strychoospermine foumi par le Professeur F. A. L. Anet

3382 M. KOCH, M. PLAT et J. Le MEN

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21,508 (1965). ’ M. Koch, M. Plat, B. C. Das et J. Lc Men, Tetrakdron Letters, 2353 (1966). s W. Klyne. R. J. Swan. B. W. Bycroft et H. Schmid. Helu. Chim. Acta 49.833 (1966). o C. R. Narayanan et N. R. Bhadane. Tetrahedron Lerrers 1557 (1968).

I” M. Plat. M. Koch et J. Le Men. C.R. Ad. Sci.. Paris 267. 1419 (1968). I1 M. Koch, M. Plat, J. Le Men, r&hats non publib.