Loi-Jardé présentation 20170118 SBureau · 2017-02-03 · MED DM HPSDM HPS CV des investigateurs X X X X X X Décision de l’ANSM (si disponible) X X X Cahier d’observation X

Document technique à destination des équipes des URC et du DRCDPour toute question: [email protected]© Serge Bureau – DRCI – APHP Janvier 2017

Loi JardéChangements majeurs dans la gestion logistique des recherches

Serge BureauResponsable pôle promotionDRCI – AP-HP


1Constitution des dossiers pour soumissions aux autorités


Documents pour le dépôt des dossier ANSM / CPP

Constitution des dossiers pour soumission

Type de recherche Documents

Recherches Interventionnelles (RI)

Formulaires pour l’ANSM et le CPP disponibles sur le site de l’ANSM

Recherches Interventionnelles à Risques et Contraintes Minimes (RIRCM)

Formulaire pour le CPP : même formulaire que pour les recherches interventionnelles, disponibles sur le site de l’ANSM

Recherches noninterventionnelles (RNI

Contenu défini dans l’arrêté du 9/12/2016



RIPH

RI RIRCM

Médicament - Courrier de demande d’autorisation

initiale ANSM

- Formulaire de demande d’autorisation

initiale ANSM /CPP

- Courrier de demande d’autorisation de

modification substantielle ANSM

- Formulaire de demande de modification

substantielle ANSM / CPP

NA

Formulaires CPP / ANSMDisponibles sur le site de l’ANSM


RIPH

RI RIRCM

Dispositifs

Médicaux

- Courrier de demande d’autorisation

initiale ANSM


initiale ANSM / CPP


modification substantielle ANSM

- Formulaire de demande de modification

substantielle ANSM/ CPP

- CPP : Même formulaire de

demande d’autorisation

initiale que pour les

recherches interventionnelles


demande de modification

substantielle que pour les

recherches interventionnelles.

Formulaires CPP / ANSM



RIPH

RI RIRCM

Hors Produits de

Santé

- Courrier de demande d’autorisation

ANSM


ANSM / CPP


modification substantielle ANSM/CPP

(pas de formulaire)


demande d’autorisation initiale

que pour les recherches

interventionnelles

- CPP : Même courrier que pour les

recherches interventionnelles

(pas de formulaire)




RIPH

RI RIRCM

Produits biologiques

En cours d’actualisation

NA

Tatouages et cosmétiques - Courrier de demande

d’autorisation initiale ANSM

- Formulaire de demande

d’autorisation initiale

ANSM/CPP

- Formulaire de demande de

modification substantielle

ANSM/ CPP


demande d’autorisation

initiale que pour recherche

interventionnelle


demande de modification

substantielle que pour les

recherches

interventionnelles.




�RIRCM : il faudra distinguer les recherches HPS et les recherches DM afin

d’utiliser le formulaire adéquat.




Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HP

S

Protocole daté avec numéro de

version

X X X X X X

Résumé (en français) daté avec

numéro de version

X X X X X X

Formulaire de demande initiale

d’autorisation ANSM ou d’avis CPP

X X X X X X

Document additionnel à la demande

d’avis au CPP

X X X X X

Supports publicitaires susceptibles d’être

utilisés en vue du recrutement des personnes

X X X X X

Copie des autorisations de lieux (le

cas échéant)

X X X

RNI

Contenu défini dans l’arrêté du 9/12/2016Documents à transmettre au CPPConstitution des dossiers pour soumission


Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HPS

BI (Brochure investigateur) X X X

RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) MED X

Notice d’instruction du DM X

Synthèse des données justifiant l’utilisation et

la sécurité d’emploi du produit à l’étude

X X X

Si DM utilisé en dehors du marquage

CE : synthèse des données justifiant

son utilisation et sa sécurité d’emploi

X

Si BI appartient à un tiers, autorisation

du tiers pour son utilisation

X X X

Documents à transmettre au CPPConstitution des dossiers pour soumission


Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HPS

Note d’information (en français)

*sauf si exigence méthodologique non

compatibles avec le recueil du

consentement et information collective

(art L1122-1-4)

X X X X* X* X

Si MED avec AMM , le dossier comprend

une description et une justification des

divergences pertinentes en terme de

sécurité des personnes entre la note d’info

et la notice d’information pour

l’utilisateur, au regard des contre-

indications et des effets indésirables

graves ou des mises en gardes ou

précautions d’emploi particulières.

X



Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HPS

Si DM marqué CE, le dossier

comprend une comparaison et une

justification des divergences

pertinentes en terme de sécurité des

personnes entre le document

d’information de la recherche et la

notice d’instruction du DM

X

Formulaire de consentement (en

français)

X X X X X

Copie de l’attestation d’assurance X X X X X

Justification de l’adéquation des

moyens humains, matériels et

techniques (en français)

X X X X X



Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HPS

CV des investigateurs X X X X X X

Décision de l’ANSM (si disponible) X X X

Cahier d’observation X

Cahier de recueil des données X

Document attestant que l’étude a

été demandée par l’ANSM, la HAS, le

ministère chargé de la santé ou

l’agence européenne des

médicaments

X

La liste des investigateurs X X X X X X



Documents

RIPH

RI RIRCM RNI

MED DM HPS DM HPS

Description de l’utilisation (exclusive ou

non) de données extraites de systèmes

d’information existants ou de bases

d’études déjà réalisées

X

Origine et nature des données nominatives

recueillies, justification de recours à celles-

ci, mode de circulation des données,

destinataires des données personnelles

traitées, durée de conservation des

données, et le cas échant, transfert en

dehors de l’union européenne.

X

Déclaration de conformité à une

méthodologie homologuée de référence

par la CNIL (le cas échéant)

X



Documents à transmettre à l’ANSM pour les RI

�Listes définies dans les avis aux promoteurs qui sont en cours de révision.



Formats protocoles

�Protocole Médicament : arrêté du 02/12/2016

� conformes à la section 2.5 des indications détaillées de la Commission européenne portant sur la demande présentée aux autorités compétentes en vue d’obtenir l’autorisation de procéder à l’essai clinique d’un médicament à usage humain.

�Autres protocoles : Arrêtés à venir ?



2Examen de la recherche par le CPP - étapes clés et délais


Examen de la recherche par le CPP

Etapes Recherche interventionnelle Recherche interventionnelle avec risque et contraintes minimes/RNI

Demande d’avis initial Promoteur envoi au secrétariat de la Commission Nationale

NB: système d’information opérationnel au plus tard le 31/12/2017. Enattendant le Promoteur procédera au tirage au sort via l’application VRB (https://vrb.sante.gouv.fr)

Dossier de demande Promoteur envoi dossier au CPP désigné � envoi sans délai

Notification

(recevabilité)10 jours suivant réception du dossier complet – envoi par la Commission NationaleSi dossier incomplet : Liste des docs manquants envoyée par le CPP qui fixe un délai pour la réception des docs. Sans réponse => Promoteur renonce à sa demande

Soumission CPP


Etapes Recherche interventionnelle Recherche interventionnelle avec risque et contraintes minimes/RNI

Evaluation 45 jours maximum 45 jMais procédure allégée – en Comité restreint (bureau)Si dossier complexe, examen possible en séance plénière

Demande d’informations complémentaires

1 seule demande possible du CPPEnvoi par le Promoteur à l’ANSM pour info

Sur demande du CPP le Promoteur,accompagné de l’IC, peut être entendupar le CPP.Convocation notifiée 7j avant date deréunion

Réponse promoteur

Envoi au CPP – pas de délai fixéSuspension du compteur jusqu’à transmission des réponses par le promoteur au CPP

Lors de la réunion

Notification (avis) 45 j pour l’évaluation du dossier15 j pour l’examen des réponsesDélai maximal CPP: 60 jours

45 j

Délai de 2 ans pour démarrer la recherche sinon avis caduque. Possibilité de prorogation sur justificatif

Soumission CPPExamen de la recherche par le CPP

NB: - Les modifications substantielles pour informations devront à nouveau être transmises à l’ansm- Les recherches n’entrant pas de le champ d’application de la MR001 ou MR003 devront faire l’objet d’une demande d’autorisation auprès de la cnil


3Examen de la recherche par l’ANSM- étapes clés et délais


Etapes Recherche interventionnelle

Dossier de demande Promoteur envoi le dossier à l’ANSM

Notification A réception du dossier complet : notification par l’ANSM de la date

de réception du dossier + date d’autorisation en l’absence

d’autorisation expresse

Si dossier incomplet : Liste des documents envoyée par l’ANSM –

délai fixé par l’ANSM pour l’envoi des documents

Evaluation 60 j

Demande informations

complémentaires

Demande possible – délai fixé par l’ANSM pour l’envoi des réponses

Envoi par l’ANSM au CPP pour info

Soumission ANSM

Examen de la recherche par l’ANSM


Etapes Recherche interventionnelle

Notification (autorisation) 60j maximum même si questions formulées par l’ANSM

Si silence => Autorisation

Envoi de l’autorisation par le Promoteur au CPP

Délai de 2 ans pour démarrer la recherche sinon autorisation

caduque. Possibilité de prorogation sur justificatif

Soumission ANSM

Examen de la recherche par l’ANSM


4Rappel Jalons Phase Pilote

La phase pilote concerne uniquement les demandes d’autorisations initiales pour les Recherches portant sur le médicament


Rappel – Phase Pilote

Calendrier d’évaluation d’un projet


5Attribution d’un CPP


Attribution d’un CPP

Tirage au sort d’un CPP sur le Site VRB














6Impact sur le monitoring des recherches


Le monitoring

Définition du niveau de risque des recherches biomédicales (pré loi Jardé)


Le monitoring

Définition du risque minime (loi Jardé)Arrêté du 2 décembre 2016

RI

RI-RCM

Volume prélevé

Type de biopsie

Impact sur la prise en charge

Pratique non habituelle

Conformité d’utilisation d’un produit


Le monitoring

� Score (Logistique)

Niveau de Monitoring

SC

OR

E

LOG

IST

IQU

E

Caractère mono/ multicentrique

Monocentrique 0

Multicentrique

◦ Interrégional 1◦ National 2◦ International 3◦ 1 à 5 centres extérieurs

1

◦ 6 à 15 centres extérieurs

2

◦ 15 à 30 centres extérieurs

3

◦ > 30 centres 4

Complexité Logistique

Circuit investigations, Centralisation(analyses/ relectures, biologie /imagerie)

◦ Non 0

◦ Oui 1

Circuit produits ◦ Non 0◦ Oui 1

Recherche en insu◦ Non 0◦ Oui 1

Circuit patients◦ Non 0◦ Oui 1

Nombre de patients attendus◦ < 50 0◦ 50 – 300 1◦ > 300 2

Durée de participation par patient

◦ < 7 jours 0◦ 7 jours – 6 mois 1◦ 6 mois – 2 ans 2◦ > 2 ans 3

Complexité CRF / variables à recueillir

◦ <100 variables ou 6 pages

0

◦ de 100 à 299 ou 7 à 12 pages

1

◦ de 300 à 399 ou 13 à 19 pages

2

◦ de 400 à 500 ou 20 à 27 pages

3

◦ >500 ou > 28 pages

4

SCORE LOGISTIQUE 0


Le monitoring

� Score (Impact)


SC

OR

E

IMPA

CT

Schéma de l’Etude Randomisée◦ Non 0◦ Oui 1

Fragilité des données, non reproductibilité de l’étude

Pathologie rare◦ Non 0◦ Oui 1

Pédiatrie, population particulière*

◦ Non 0◦ Oui 1

Maladie saisonnière◦ Non 0◦ Oui 1

Impact des résultats

◦ Autre 0◦ Etude médico-éco / STIC

1

◦ Modification pratiques médicales

2

◦ Faite à la demande des autorités

3

Brevet potentiel ◦ Non 0◦ Oui 1

Etude pouvant être intégrée dans un dossier d’AMM (ou extension)

◦ Non 0◦ Oui 1

Financement PHRC ou STIC / ◦ Non 0Contrat de partenariat industriel ◦ Oui 1

SCORE IMPACT 0SCORE TOTAL LOGISTIQUE + IMPACT 0


Le monitoring

� Score (Logistique et Impact)

� Niveau de Risque A, B, C, D


RISQUE PATIENT

SCORE TOTAL « LOGISTIQUE + IMPACT »de 1 à 15 >16

A Niveau minimal Niveau intermédiaire

B Niveau minimal Niveau intermédiaire

C Niveau intermédiaire Niveau élevé

D Niveau élevé


Le monitoring

Points clés Niveau MinimalNiveau

IntermédiaireNiveau élevé

Existence des patients inclus

X X X

Consentements éclairés signés

X X X

Critères d’éligibilité Optionnel X X

Critère principal Optionnel X X

Critères secondaires Optionnel X

EI/EIG /Tolérance Faits nouveaux

X X

Gestion de la pharmacie et/ou de la randomisation

X X

Respect du calendrier du suivi

X X

Monitoring des données selon le guide de monitoring mis en place

X X



Le monitoring

� Score (Logistique et Impact)

� Niveau de Risque ? Catégorie de recherche ?


RISQUE PATIENT Autre Critères(?) SCORE TOTAL « LOGISTIQUE + IMPACT »de 1 à 15 >16

Niveau minimal Niveau minimal

Niveau minimal Niveau intermédiaire

Niveau intermédiaire Niveau élevé

Niveau élevé


Le monitoring


Points clés RNI RI-RCM Niveau Minimal Niveau Intermédiaire Niveau élevé

Existence des patients inclus

En cours de réflexion

X X X

Consentements éclairés signés X X X

Critères d’éligibilité Optionnel X X

Critère principal Optionnel X X

Critères secondaires Optionnel X

EI/EIG /Tolérance Faits nouveaux X X

Gestion de la pharmacie et/ou de la randomisation

X X

Respect du calendrier du suivi X X

Monitoring des données selon le guide de monitoring mis en place

X X


7La vigilance dans les essais cliniques


Loi Jardé – Partie Vigilance

Définitions (article R1123-46 du CSP):

Evènement indésirable: toute manifestation nocive survenant chez une personne qui seprête à une recherche impliquant la personne humaine que cette manifestation soit liée ounon à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

Effet indésirable: évènement indésirable survenant chez une personne qui se prête à unerecherche impliquant la personne humaine, lorsque cet évènement est lié à la recherche ouau produit sur lequel porte cette recherche.

Evènement ou effet indésirable grave: tout évènement ou effet indésirable qui entraine lamort, mise en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite unehospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque une incapacité ou unhandicap importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformationcongénitale, et s’agissant d’un médicament, quelle que soit la dose administrée.

Effet indésirable inattendu: tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution neconcorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodesutilisées au cours de la recherche.

Faits nouveaux: toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport desbénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à desmodifications dans l’utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche , ou desdocuments relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocolede la recherche ou des recherches similaires.



Obligations de notification des EIG/EI par l’investigateur au promoteur

Recherche Biomédicale

EIG: sans délaiEI: selon le protocole

Ancienne Réglementation

Soins courants + Recherche non

interventionnelle

Pas d’exigence


Recherche interventionnelle

Recherche non interventionnelle

Loi Jardé

EIG: NAEI: selon le protocole

Recherche interventionnelle à risques minimes

EIG: Sans délaiEI: selon le protocole

EIG: Notifiés dans le cadre du soin au service de vigilance concerné

(pharmacovigilance, biovigilance ou matériovigilance)

Ordonnance n°2016-800 du 16/06/2016

EI: selon le protocole


Obligations de notification des EIG/EI par l’investigateur au promoteur



Obligations de déclaration des EIG par le promoteur (portant sur un médicament)

CSP Phase Pïlote

EIG Inattendus EIG Inattendus

Décès/mise en jeu du

pronostic vital

Initial: 7 j

Suivi: 8 j

Initial: 48h

Suivi: 48h

Autres EIGInitial: 15 j

Suivi: 8 j

Initial: 7 j

Suivi: 7 j

Sous 15 j Sous 15 j

Evènements à déclarer

Délais de

déclaration

Faits nouveaux de sécurités

Rapports annuels de sécurités

Recherche Biomédicale - MED

1 fois par an

Sans délai

1 fois par an

Soins courants +

recherche non

interventionnelle

PH

AR

MA

CO

VIG

ILA

NC

E

Ancienne réglementation

Recherches

interventionnelles -

MED

CSP

EIG Inattendus

Initial: sans délai

Suivi: 8 j

Initial: 15 j

Suivi: 8 j

Loi Jardé

Recherches

interventionnelles

à risques minimes

PH

AR

MA

CO

VIG

ILA

NC

E

Suivi: 8 j



Obligations de déclaration des EIG par le promoteur (portant sur un DM)

CSP Phase Pïlote

EIG Inattendus EIG Inattendus

Décès/mise en jeu du

pronostic vital

Initial: 7 j

Suivi: 8 j

Initial: 48h

Suivi: 48h

Autres EIGInitial: 15 j

Suivi: 8 j

Initial: 7 j

Suivi: 7 j

Sous 15 j Sous 15 j

Evènements à déclarer

Délais de

déclaration

Faits nouveaux de sécurités

Rapports annuels de sécurités

Recherche Biomédicale - DM

1 fois par an

Sans délai

1 fois par an

Soins courants +

recherche non

interventionnelle

MA

TE

RIO

VIG

ILA

NC

E

Ancienne réglementation

Recherches

interventionnelles - DM

CSP

EIG Inattendus

Initial: sans délai

Suivi: 8 j

Initial: 15 j

Suivi: 15 j

Loi Jardé

Recherches

interventionnelles

à risques minimes

MA

TE

RIO

VIG

ILA

NC

E


L’impact de l’accident de Rennes sur la Loi Jardé:

Définition:

Tout effet indésirable grave sera considéré comme un fait nouveau pour lesessais portant sur la première administration ou utilisation d’un produit desanté chez les personnes qui ne présentent aucune affection.

En pratique:

Pour les essais de première administration ou de première utilisation d’unmédicament ou d’un produit de santé chez les personnes ne présentantaucune affection, survient un fait nouveau, le promoteur:

1° Suspend l’administration ou l’utilisation du médicament ou du produit chezles personnes participant à la recherche dans l’attente de l’adoption demesures définitives.

2° Prend les mesures de sécurité urgentes appropriées.

3° Informe sans délai l’autorité compétente et le comité de protection despersonnes.



Merci de votre attentionEt merci à C. Aucan, C. Hoffart, S. Dioszeghy et A. Ouslimani