Louis Létinier€¦ · ›Survie globale et sans progression augmentées ₋ modérément pour ipilimumab seul ₋ fortement pour les autres (jusqu’à 50 % selon les indications)

Louis Létinier

Immunothérapie anti-cancéreuse

1. Contexte

2. Immunothérapie spécifique Inhibiteurs de points de contrôle Les Anticorps bi-spécifiques Le transfert adoptif de cellules La vaccination thérapeutique

3. Conclusion

Plan

2 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017

Contexte


› 1891 : William Coley ₋ érysipèle et guérison de cancer (stimulation du système

immunitaire ?) ₋ « Coley’s toxin » : Streptocoque et autres bactéries

› 1976 : BCG et cancer de la vessie

› 1991 : Interleukine 2 et cancer rein métastatique

› 1997 : Anticorps monoclonaux et Lymphome H

Immunothérapie et cancer : une histoire ancienne


› Traitement adapté à la tumeur du patient ₋ sous type de cancer ₋ caractéristiques du patient

› Deux grands types de thérapies actuellement ₋ thérapies ciblées : action directe sur la tumeur ₋ immunothérapie spécifique : action indirecte en stimulant le

système immunitaire

› Un complément aux stratégies thérapeutiques généralistes

Médecine dite personnalisée ou de précision


› Pas nouveau mais reggain d’intérêt …

› Article de science

Système immunitaire et K


ASCO 2016


Les Immunothérapies « spécifiques »


› Constat ₋ les cellules tumorales ou les

antigènes issus de la tumeur peuvent inactiver les lymphocytes T (LT) ₋ système de « frein » par liaison

ligand tumoral / récepteur du LT

› Objectif ₋ inhiber ce freinage immunitaire

via des anticorps monoclonaux qui vont bloquer le ligand ou le récepteur ₋ réactivation du LT et de son

activité anti-tumorale

Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire*


*Immune checkpoint inhibitors

Lymphocyte T

Cellule tumorale Cellule dendritique

PD1 CTLA-4

PD-L1

› Constat ₋ les cellules tumorales ou les

antigènes issus de la tumeur peuvent inactiver les lymphocytes T (LT) ₋ système de « frein » par liaison

ligand tumoral / récepteur du LT

› Objectif ₋ inhiber ce freinage immunitaire

via des anticorps monoclonaux qui vont bloquer le ligand ou le récepteur ₋ réactivation du LT et de son

activité anti-tumorale

Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire*


*Immune checkpoint inhibitors

Lymphocyte T

Cellule tumorale Cellule dendritique

PD1 CTLA-4

PD-L1

Anti CTLA-4 ipilimumab

Anti PD1 / Anti PD-L1

› Molécules et mécanisme d’action ₋ anti PD1 : Nivolumab (2015), Pembrolizumab (2015), … ₋ anti PD-L1 (ATU) : Avelumab , …

Les anti PD1 / anti PD-L1


Lymphocyte T Inactivé

PD1

PD-L1

Cellule tumorale

› Molécules et mécanisme d’action ₋ anti PD1 : Nivolumab (2015), Pembrolizumab (2015), … ₋ anti PD-L1 (ATU) : Avelumab , …

Les anti PD1 / anti PD-L1


Lymphocyte T Activé

PD1

PD-L1

Cellule tumorale

Nivolumab, Pembrolizumab

Avelumab

Mélanome Bronchique Rénal Lymphome H Urothélial Tête et cou

Ipilimumab ✔

Nivolumab ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Pembrolizumab ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Indications actuelles


› Multiples cancers

› Tumeurs avancées

› Souvent en monothérapie

› Survie globale et sans progression augmentées ₋ modérément pour ipilimumab seul ₋ fortement pour les autres (jusqu’à 50 % selon les indications)

› Toxicités de grade 3 – 4* ₋ ipilimumab : 22 – 24 % ₋ nivolumab / prembrolizumab : 5 – 10 % ₋ ipilimumab + nivolumab : 55 % ₋ principalement cutanées et digestives : Dysimmunité ?

› Corrélation entre efficacité et toxicité ?

Efficacité et Sécurité


*Saraddin V et al. Immune checkpoint inhibitors: dermatological, digestive, renal, cardiological, neurological and rare toxicities. La lettre du Pharmacologue, 2017

› Liaison à la cellule tumorale et à la cellule immunitaire ₋ permet un rapprochement, « un pont », qui favorise l’action anti-

tumorale du système immunitaire

› Blinatumomab (2015) ₋ indication : LAL à précurseurs B sans chromosome Philadelphie

(LAL B Ph-) en rechute ou réfractaire ₋ liaison LT : CD3 et cellule B : CD19

Anticorps bi-spécifiques


Transfert adoptif de cellule

› Prélever des cellules immunitaires (LT) dans la tumeur ou dans le sang, les sélectionner ou les modifier, les cultiver puis les réinjecter (traitement autologue)

› Deux méthodes ₋ sélection simple de LT ₋ modification génétique du LT : récepteur antigénique chimérique*


*Chimeric Antigen Receptor (CAR-T)

2 Sélection

3 Culture

1 Prélèvement

4 injection

2’ Génétique

1 Prélèvement

Récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T)

› CTL019 ou tisagenlecleucel : ₋ AMM aux US (2017) :

∘ LAL B réfractaire chez les moins de 25 ans ∘ cible l’Ag CD19 des cellules B

₋ toxicité importante ∘ plusieurs décès lors des essais ∘ syndrome de relargage cytokinique sévère ∘ effet cytotoxique « on target off tumor » : atteintes cardio-respiratoires

₋ Coût élevé (475 000 $ / patient)


› Stimuler le système immunitaire contre la tumeur

› ≠ Vaccination traditionnelle : non préventive

› Stade expérimental (hormis BCG et cancer de la vessie)

› Quels antigènes introduire ?

Vaccination thérapeutique


› Nombreuses pistes d’innovation

› Les inhibiteurs de points de contrôles concentrent les développements actuels

› Association aux autres thérapies anti-cancéreuses à évaluer

› Coût supportable ?

› Trop tôt pour parler de « révolution » ?

Conclusion :


Documents

Louis Létinier€¦ · ›Survie globale et sans progression augmentées ₋ modérément pour ipilimumab seul ₋ fortement pour les autres (jusqu’à 50 % selon les indications)