Manifestations dermatologiques des maladies d’organes || Sclérose tubéreuse de Bourneville

� STB sclérose tubéreuse de Bourneville

95Sclérose tubéreuse de Bourneville

Fabienne Ballanger, Gaëlle Quereux, Sébastien Barbarot

Manifestations cliniques 95-1Manifestations cutanées 95-1Manifestations neurologiques 95-3

Manifestations rénales 95-5Manifestations cardiaques 95-5Manifestations ophtalmologiques 95-5Manifestations pulmonaires 95-5

Critères diagnostiques et pronostiques 95-6Suivi clinique et paraclinique 95-6

Génétique 95-6Fonction de TSC1 et TSC2 95-7Mécanisme tumoral 95-7Répartition des mutations et corrélation génotype-phénotype95-7Conseil génétique 95-7

Conclusion 95-7Références 95-7

L a sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une affec-tion caractérisée par la survenue de tumeurs bénignes

(hamartomes) dans divers tissus, secondaire à la mutationde gènes suppresseurs de tumeurs TSC1 et TSC2. Les or-ganes préférentiellement atteints sont la peau, le cerveau,les reins, les yeux et le cœur. La première description estattribuée à Bourneville en 1880, qui donna son nom à cettemaladie en se référant aux lésions tubéreuses (tubers cor-ticaux) au niveau cérébral. Mais c’est en 1908 que Vogtprésenta la classique triade : épilepsie, retard mental, adé-nomes sébacés.Le mécanisme de transmission est autosomique domi-nant ¹. La pénétrance et l’expressivité sont variables, cequi explique l’extrême variabilité des tableaux cliniques. Laprévalence de la STB est estimée à 1/10 000. L’incidenceest de 1 pour 6 000 naissances ¹,².

Manifestations cliniques

Manifestations cutanées

Quatre-vingt pour cent des patients porteurs de STB ontune atteinte cutanée ²,³. Les macules hypopigmentées sonten général les manifestations les plus précoces, suivies desplaques fibreuses du front. Les angiofibromes faciaux et lesfibromes péri-unguéaux ne surviennent que plus tardive-ment (fig. 95.1).Macules hypopigmentées Elles sont détectées dans 90à 98% des STB ³,⁴ mais ne sont pas spécifiques de la ma-ladie ⁵. Elles sont le plus souvent présentes à la naissanceou peuvent survenir lors des premières années de vie, gé-néralement avant 5 ans. On constate un pic de fréquenceà l’adolescence puis leur fréquence diminue avec l’âge. Ces

macules hypopigmentées, mesurant de un à plusieurs cen-timètres sont ovalaires ou polygonales, classiquement en« feuille de sorbier », souvent asymétriques (fig. 95.2). Ellespeuvent siéger sur tout le tégument avec une prédilectionpour le tronc et les fesses. L’examen en lumière de Woodpermet de mettre en évidence des lésions débutantes, dis-crètes qui peuvent passer inaperçues à l’examen cliniquesimple. Lorsqu’elles sont localisées au niveau du cuir che-velu, les cheveux en regard peuvent être dépigmentés. Par-fois elles peuvent prendre l’aspect d’une myriade de ma-cules blanches de très petite taille (1-3 mm) (hypopigmen-tation en « confettis ») (fig. 95.3). Histologiquement, il existe,au niveau de ces macules hypopigmentées, un nombre nor-mal de mélanocytes mais un nombre restreint de mélano-somes de petite taille.

Tubers corticaux Nodulessous-épendymaires

Angio bromes

Fibromespériunguéaux

Tumeurs rénales

Rhabdomyomescardiaques

Pourcentage de patients atteints

Âge en années

100 %

0 %

0 10 20 30 40 50

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DrS

.Bar

baro

t,N

ante

s

Fig. 95.1 Pourcentage de patients atteints par chacune des lésions de

sclérose tubéreuse de Bourneville en fonction du temps

D. Bessis, Manifestations dermatologiques des maladies d'organes

© Springer-Verlag France, Paris, 2012

95-2 Sclérose tubéreuse de Bourneville


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Fig. 95.2 Macules hypopigmentées lancéolées du thorax au cours d’une

sclérose tubéreuse de Bourneville

Angiofibromes Ils sont pathognomoniques de la STB.Les angiofibromes papulonodulaires typiques sont retrou-vés dans près de 70 à 75%des STB ³,⁴. Ils se présentent sousla forme d’élevures de couleur rose à rouge avec une surfacelisse et brillante, mesurant de 1 à 10 mm. Ils sont distri-bués de manière bilatérale et symétrique au niveau médio-facial et principalement au niveau des sillons nasogéniens(fig. 95.4). Ils peuvent s’étendre au niveau du front et des

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Fig. 95.3 Macules blanches en confettis et lancéolées du dos et plaque

« peau de chagrin » paradorsale gauche (flèches) au cours d’une sclérose

tubéreuse de Bourneville

paupières. Le nombre de lésions est variable : de quelquespapules à peine visibles (fig. 95.5) à de larges nodules. His-tologiquement, il s’agit d’une prolifération vasculaire etfibromateuse.Ces lésions apparaissent le plus souvent après 5 ans. Onnote une augmentation de taille lente et progressive de cesangiofibromes avec l’âge, principalement au moment de lapuberté et des grossesses, puis une stabilisation.Des cas d’angiofibromes faciaux unilatéraux ont été dé-crits : il s’agirait d’une mutation postzygotique ⁶. Il existeun type particulier d’angiofibrome facial : la plaquefibreusedu front (fig. 95.6) qui est retrouvée chez 20% des patients.Il s’agit d’une plaque brun jaunâtre, légèrement surélevée,de consistance variable. Histologiquement, cette lésion estsimilaire aux angiofibromes mais avec une composante vas-culaire moins importante.Plaque « peau de chagrin » Cette plaque apparaît en gé-néral entre 2 et 5 ans. À l’examen, elle est retrouvée chezenviron 48% des patients souffrant de STB ³,⁴. La lésionse présente comme une plaque unique, discrètement sur-élevée, de surface fripée, granitée. Elle siège préférentiel-lement dans la région lombosacrée. Sa taille varie de un àdix centimètres de diamètre (fig. 95.7).Fibromes péri-unguéaux Encore appelés « tumeurs deKoënen », ils sont caractéristiques de la STB. Ils appa-raissent rarement avant 10 ans, plus souvent à l’adoles-cence, ils sont alors souvent uniques. Ensuite, leur fré-quence augmente avec l’âge (88% chez les plus de 30 ans) ⁴.Chez l’adulte, ils sont le plus souventmultiples. Ils sont loca-lisés autour ou sous les ongles des doigts et des orteils, plusfréquemment au niveau du premier orteil. Ils se présententsous forme de petites proliférations oblongues, charnues,en « grain de blé », grises ou rosées, fermes. Ils se détachent

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Fig. 95.4 Angiofibromes du visage au cours d’une sclérose tubéreuse

de Bourneville : multiples petites élevures à surface lisse et brillante, de

couleur rose, rouge et brun, et prédominant sur le sillon nasogénien et le

menton

Manifestations cliniques 95-3


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Fig. 95.5 Angiofibromes débutants au cours d’une sclérose tubéreuse

de Bourneville : micropapules brunes et groupées d’une joue et de la lèvre

supérieure

à la partie proximale du sillon péri-unguéal et poussent pa-rallèlement à l’ongle, qu’ils dépriment parfois en gouttièrelongitudinale (fig. 95.8). Ils peuvent être la seule manifesta-tion de la STB ⁷.Molluscum pendulum Ces lésions pédiculées, souples, lo-calisées le plus souvent au niveau du cou, sont observéeschez environ 1 patient sur 5.Tâche café au lait Leur fréquence est variable en fonctiondes études (de 15 à 28%)mais ne semble pas plus élevéeque dans la population générale. Elles ne sont donc plusconsidérées comme un critère diagnostique de la STB.Lésions buccales Les gencives, le voile du palais, lalangue peuvent être le siège de petits éléments miliairesen semis ou de nodules fibreux : les fibromes muqueux etplus particulièrement gingivaux sont retrouvés dans 36%des cas et jusqu’à 69% en fonction de l’âge des patientspuisqu’ils sont moins communs chez les enfants que chezles adultes (fig. 95.9). Les dents de lait ou définitives peuventprésenter des défauts de l’émail : « pits » dentaires.Traitements des manifestations cutanées Les angiofi-bromes constituent souvent la principale gêne chez les pa-tients et peuvent se compliquer de surinfection ou de sai-gnement après traumatisme. La cryochirurgie et la derma-brasion, l’électrocautérisation et le curetage ont été essayésavec des résultats variables. Plus récemment, les lasers vas-

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Fig. 95.6 Plaque fibreuse du front droit au cours d’une sclérose

tubéreuse de Bourneville

culaires (colorant pulsé, argon) se sont révélés plus effi-caces. Le laser à l’argon est utilisé pour traiter les petiteslésions avec un bon résultat cosmétique et des cicatricesminimes ¹⁷. Le laser CO2 provoque un phénomène de va-porisation des tissus lié à un effet thermique et permetdonc de détruire de façon non spécifique des tumeurs su-perficielles ¹⁸, mais il peut provoquer des dégâts non né-gligeables au niveau de la peau périlésionnelle. La forme« flashscanner » permet de limiter ce phénomène grâce àune meilleure maîtrise du faisceau ⁸. Certains conseillentl’association de différents types de lasers ⁹. Le traitementprécoce des angiofibromes permet de limiter les risques decomplications.Concernant les fibromes péri-unguéaux, le traitement clas-sique repose sur l’exérèse chirurgicale. Le laser peut êtreune alternative intéressante.

Manifestations neurologiques

Les anomalies neurologiques au cours de la STB consti-tuent la première cause de morbi-mortalité ¹⁰ et sont en

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Fig. 95.7 Plaque « peau de chagrin », de couleur brune, à surface fripée

et granitée de la région lombaire au cours d’une sclérose tubéreuse de

Bourneville


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rapport avec la présence d’hamartomes cérébraux. Le sys-tème nerveux central est le plus fréquemment atteint, lecervelet n’est atteint que dans 15 % des cas et l’atteinte dusystème nerveux périphérique est extrêmement rare. Leshamartomes cérébraux sont de trois types ¹-¹¹.Tubers corticaux Ils se développent pendant la vie fœ-tale et sont présents chez 95% des patients atteints de STB.Ils correspondent à des régions de désorganisation corti-cale avec perte de différentiation entre substance blancheet substance grise. Histologiquement, ils sont caractériséspar la présence de neurones dysmorphiques, d’astrocytesde grande taille et de cellules géantes. Au cours de l’évolu-tion, ils peuvent se calcifier ou avoir une dégénérescencekystique.Nodules sous-épendymaires Retrouvés chez 95% des su-jets atteints de STB, ces lésions sont situées à la surface desventricules latéraux, plus rarement au niveau de l’aqueducde Sylvius ou du 4e ventricule. Ils augmentent en nombreet en taille jusqu’à l’âge de 10 ans puis se stabilisent. Ilspeuvent être responsables d’une obstruction du systèmeventriculaire entraînant une hypertension intracrânienne.Une transformation maligne est possible.Astrocytomes à cellules géantes Ils sont présents chez 6à 14% des patients. Ils sont situés au niveau des parois desventricules latéraux, notamment en regard des trous deMonroe, exposant au risque d’hydrocéphalie par obstruc-tion de la sortie du 3e ventricule. Ces lésions augmententprogressivement de volume tout au long de la vie (contrai-rement aux deux autres lésions),mais sont accessibles autraitement neurochirurgical.L’imagerie cérébrale permet d’explorer ces anomalies. Lescanner cérébral est utile pour détecter les nodules sous-épendymaires calcifiés, qui sont pathognomoniques.Maisl’IRM cérébrale est plus adaptée pour préciser le nombre etla localisation des lésions cérébrales hamartomateuses, quiapparaissent sous forme d’hypersignaux, typiquement auniveau cortical ou sous-cortical. Aucun signe d’imagerie nepermet de différencier un astrocytome à cellules géantesd’un nodule sous-épendymaire.L’IRM et le scanner cérébral peuvent être normaux pendantl’enfance et les lésions peuvent apparaître secondairement.L’imagerie cérébrale reste normale chez 5% des adultesatteints, même chez ceux qui présentent des crises d’épilep-sie ¹³. Il apparaît nettement que les patients ayant un plusgrand nombre de lésions corticales à l’IRM cérébrale ontune atteinte neurologique plus sévère ¹⁴.Épilepsie Elle survient dans 70 à 90% des cas quel quesoit l’âge et peut être isolée ou associée à d’autres manifes-tations neurologiques. Il existe une relation significativeentre le volume des tubers et la présence ou l’absence d’uneépilepsie ¹⁵. Tous les types d’épilepsie sont rapportés. Letype le plus précoce et le plus caractéristique est le syn-drome de West (spasmes infantiles), révélateur de la STBdans 70% des cas ¹¹,¹². En revanche, la STB n’est respon-sable que de 15% des syndromes de West. Ce syndrome deWest est plus fréquent chez le garçon et débute le plus sou-vent entre 3 et 12 mois. Il correspond à la triade : spasmesen flexion, régression psychomotrice et hypsarythmie à

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Fig. 95.8 Fibrome périunguéal au cours d’une sclérose tubéreuse de

Bourneville : prolifération oblongue, charnue, de couleur rosée surmontant

une dépression en gouttière longitudinale de la tablette unguéale de l’orteil

en regard

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Fig. 95.9 Fibromes muqueux gingivaux au cours d’une sclérose

tubéreuse de Bourneville : élevures rosées et lisses prédominant sur les

papilles interdentaires

l’électro-encéphalogramme. Le pronostic est généralementsombre. Avec la maturation corticale et sous-corticale, lesspasmes se résolvent parfois spontanément mais sont sou-vent remplacés par d’autres crises convulsives partielles ougénéralisées. Dans 60% des cas, l’évolution se fait vers unsyndrome de Lennox-Gastaut : crises atoniques et toniquesdébutant vers 4 ans et salves de pointes-ondes à 2 cyclespar seconde sur l’électro-encéphalogramme. La STB est res-ponsable de 2% des syndromes de Lennox-Gastaut. Lesépilepsies sont le plus souvent réfractaires aux traitements,nécessitant le recours à des associations de plusieurs traite-

Manifestations rénales 95-5


ments médicaux et parfois à un traitement chirurgical ¹⁶.Retard mental Il est constaté chez 50 à 60% des pa-tients atteints de STB mais est de profondeur variable. Ilest plus fréquemment présent chez les enfants ayant desspasmes infantiles persistants ou d’autres types de convul-sions ¹,¹². Plusieurs études ont rapporté une associationentre nombre de tubérosités corticales, risque d’épilepsieet retard mental. En effet, la survenue d’un retard men-tal semble associée au nombre de tubers corticaux (plusde 5) et à leur localisation (dans les régions frontales etoccipitales).Autisme La fréquence de l’autisme dans la STB est éva-luée entre 17 à 68% ¹⁷. Le retard mental et l’épilepsie consti-tuent des facteurs de risques pour développer cet autisme.Par ailleurs, il a été montré, chez les sujets ayant une STBavec autisme et/ou retard mental, un nombre plus impor-tant de tubers corticaux par rapport aux sujets sans retardmental et une localisation des tubers au niveau temporal.Difficultés d’apprentissage Ces difficultés ont été dé-crites chez les sujets ayant une STB, même chez les sujetsayant une intelligence normale ¹⁸. Les tests psychomoteurspermettent de mettre en évidence des faiblesses de mémo-risation, un retard de langage, une dyscalculie, des difficul-tés visuospatiales, une apraxie. Les antécédents d’épilepsiesont prédictifs de ces difficultés d’apprentissage.Autres problèmes neuropsychiatriques Une hyperacti-vité a été notée chez 59 à 86% des patients. Des troublesdu sommeil sont retrouvés chez 60% des patients atteintsde STB.

Manifestations rénales

Elles sont détectées chez 94% des patients atteints deSTB ¹⁹-²¹. Elles constituent la deuxième cause de mortalitéaprès l’atteinte neurologique et conditionnent le pronosticde la maladie.L’atteinte peut se manifester sous trois formes : l’angiomyo-lipome, les kystes rénaux et le cancer du rein. Les mani-festations cliniques sont variées. L’hématurie est la plusfréquente, souvent révélatrice d’un angiomyolipome. Lesautres symptômes peuvent être des douleurs abdominales,des lombalgies ou une masse palpable à l’examen clinique,mais les lésions peuvent rester asymptomatiques.Angiomyolipome C’est l’atteinte rénale la plus fréquente :75 à 80% des lésions rénales ⁴¹ au cours de la STB. Il s’agitd’une tumeur bénigne hamartomateuse non encapsulée,composée de cellules musculaires lisses, de tissu adipeux etde vaisseaux sanguins anormaux. On différencie la formesporadique (80 % des cas, tumeur de petite taille, asympto-matique, le plus souvent chez la femme à partir de 40 ans)et la forme associée à la STB (20% des cas, généralementmultiples, bilatéraux, augmentant de taille avec l’âge).Dansla plupart des cas, ces tumeurs sont asymptomatiques et dé-couvertes de façon fortuite. Ces lésions sont néanmoins ca-ractérisées par leur risque hémorragique (5 à 25% des cas),responsable d’hématurie et de rupture spontanée dans le ré-tropéritoine. L’importance de la symptomatologie cliniqueest corrélée au volume tumoral, en effet 90 % des tumeurs

symptomatiques ont un volume supérieur ou égal à 4 cm.Le diagnostic d’angiomyolipome est le plus souvent faitsur l’échographie abdominale. La combinaison de l’échogra-phie et du scanner permet d’affirmer le diagnostic. Dansle cas des petites tumeurs, la surveillance radiologique estpréconisée. Pour les tumeurs de grande taille (supérieure à3,5 cm), on peut proposer une embolisation artérielle pré-ventive par angiographie. Une néphrectomie est indiquéeen cas d’hémorragie massive ou de lésions de plus de 4 cm.Kystes rénaux Il s’agit généralement de kystes simplesdes reins. Une minorité de patients (2%) présente une po-lykystose rénale vraie secondaire à une délétion contiguëaffectant à la fois TSC2 et PKD1 (gène de la polykystoserénale autosomique dominante) sur le chromosome 16.Cancer du rein L’incidence globale de carcinome rénalchez les patients atteints de STB est identique à la popula-tion générale (2-3%)mais de survenue plus précoce ¹.Ainsi,devant une lésion hypoéchogène atypique, une ponctionbiopsie rénale doit être réalisée pour éliminer un cancer.Autres atteintes Il a été décrit des cas de glomérulosclé-rose segmentaire, de fibrose interstitielle, de microlésionshamartomateuses et de microlésions intraglomérulaires.

Manifestations cardiaques

Les rhabdomyomes intracardiaques sont la manifestationhamartomateuse la plus précoce de la STB, détectable dès22 semaines d’aménorrhée. La découverte d’un rhabdo-myome est fortement évocatrice du diagnostic de STB (enparticulier quand ils sontmultiples). En effet, environ 80%des enfants ayant un rhabdomyome sont atteints de la ma-ladie ²²-²⁴. Ces tumeurs régressent le plus souvent sponta-nément au cours du 3e trimestre de grossesse.Les manifestations cliniques liées aux rhabdomyomes sontlimitées en période néonatale. La plus fréquente est la ta-chycardie supraventriculaire. Il existe 4 à 6% de décès fœtallié aux rhabdomyomes.

Manifestations ophtalmologiques

L’anomalie la plus fréquente est l’hamartome rétinien astro-cytique, encore appelé « phacome rétinien ». Il est associéà la STB dans 50% des cas ²⁵.Il peut prendre trois formes cliniques :− la forme plane, molle, grise, translucide, non calcifiée :

la plus fréquente ;− la forme surélevée, opaque, multinodulaire, calcifiée,

d’aspect muriforme, « en amas de grain de tapioca » ;− la forme intermédiaire, plus rare, ayant des caractéris-

tiques des deux précédentes.Ces lésions sont le plus souvent asymptomatiques. Le diag-nostic se fait lors de l’examen ophtalmologique systéma-tique. Les hamartomes rétiniens ne sont pas évolutifs dansle temps. Des lésions achromiques de l’épithélium pigmen-taire rétinien ont été décrites chez les sujets atteints deSTB dans 39% des cas.

Manifestations pulmonaires

L’atteinte pulmonaire est rare (1% des STB). Les femmessont le plus souvent touchées, particulièrement en période


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Critères diagnostiques de la STB

95.A

Critères majeurs

– Angiofibromes faciaux et plaque fibreuse du front.

– Fibromes péri-unguéaux ou unguéaux non traumatiques.

– Macules hypopigmentées (au moins trois).

– Plaque « peau de chagrin ».

– Multiples hamartomes nodulaires rétiniens.

– Tuber cortical.

– Nodule sous-épendymaire.

– Astrocytome à cellules géantes.

– Rhabdomyome cardiaque unique ou multiple.

– Lymphangiomyomatose (l’association lymphangiomyomatose et

angiomyolipome rénal n’est pas suffisante pour poser le diagnostic de

STB, d’autres critères doivent être présents pour poser le diagnostic).

– Angiomyolipome rénal.

Critères mineurs

– Pits dentaires multiples.

– Polypes rectaux hamartomateux (confirmation histologique).

– Kystes osseux (confirmation radiologique).

– Lignes de migration au niveau de la substance blanche cérébrale

(confirmation radiologique).

– Fibromes gingivaux.

– Hamartomes extrarénaux (confirmation histologique).

– Lésion achromique rétinienne.

– Hypopigmentation cutanée en « confettis ».

– Kystes rénaux multiples (confirmation histologique).

Une sclérose tubéreuse clairement identifiée est définie par l’existence

de deux critères majeurs ou d’un critère majeur et deux critères mineurs.

Unesclérose tubéreuseprobable se caractérise par l’existence d’un critère

majeur et d’un critère mineur.

Une sclérose tubéreuse possible est définie par l’existence d’un seul

critère majeur ou de deux critères mineurs.

d’activité génitale. Les manifestations pulmonaires de laSTB chez l’enfant et chez l’homme sont très rares ²⁶,²⁷.Les présentations cliniques sont variées. Il s’agit le plus fré-quemment d’une dyspnée d’aggravation progressive, d’unpneumothorax spontané, plus rarement d’une toux, d’unedouleur thoracique ou d’une hémoptysie. Histologique-ment, deux aspects ont été décrits : une atteinte identiqueà celle de la lymphangioléiomyomatose et plus rarementune hyperplasie alvéolaire multifocale.

Critères diagnostiques et pronostiques

La conférence de consensus de juillet 1998 ²⁸-³⁰ a redéfiniles critères diagnostiques de la STB : voir encadré 95.A

Suivi clinique et paraclinique

Le tableau 95.1 résume la surveillance de la maladie.Le bilan initial a pour but de confirmer le diagnostic de STBet d’évaluer les atteintes. Il est conseillé de réaliser ¹,²⁹ :− un scanner et une IRM cérébrale. Un scanner initial

doit être systématiquement réalisé, dans les premières

Tableau 95.1 Surveillance clinique et paraclinique au cours de la

sclérose tubéreuse de Bourneville

Bilan initial Suivi

Examen clinique

dermatologiqueOui Oui

Examen ophtalmologiqueOui

Si lésions au bilan initial

ou symptômes cliniques

Échographie abdominale

et rénaleOui Tous les 1 à 3 ans

TDM cérébrale et/ou IRM

cérébraleOui Tous les 1 à 3 ans

Électro-encéphalogramme Si crises d’épilepsie Si épilepsie connue

ÉlectrocardiogrammeOui

Seulement si

symptômes cliniques

Échographie cardiaqueOui

Inutile si

asymptomatique

Évaluation

neurodéveloppementaleOui

Entrée scolaire puis

fonction des symptômes

années, à la recherche d’un astrocytome à cellulesgéantes ;

− un électro-encéphalogramme, dans les cas de crisesconvulsives ;

− une échographie rénale ;− un électrocardiogramme à la recherche d’arythmie car-

diaque ;− une échographie cardiaque à la recherche de rhabdo-

myomes ;− une évaluation neurodéveloppementale ;− un examen ophtalmologique complet avec fond d’œil

et angiographie à la fluoresceïne ;− un examen dermatologique.Le suivi clinique a pour but de dépister les lésions pourlesquelles un traitement peut être proposé. Il est conseilléde réaliser :− une imagerie cérébrale (scanner ou IRM) tous les 1 à

3 ans. La fréquence est à adapter en fonction des symp-tômes cliniques. Pour certains, une IRM cérébrale sys-tématique à 2 ans permettrait de mettre en évidencedes lésions absentes à la naissance ;

− une échographie abdominale et rénale tous les 1 à3 ans ;

− une radiographie pulmonaire chez les femmes à l’adoles-cence et un TDM thoracique dans le cas de symptômes.

En revanche, il n’est pas nécessaire de répéter l’examen oph-talmologique, l’échographie cardiaque et la radiographiepulmonaire si le patient est asymptomatique.

Génétique

La STB présente une hétérogénéité génétique et clinique :deux gènes responsables de STB ont été décrits et, pourune même mutation, on observe un spectre clinique trèslarge.

Références 95-7


Fonction de TSC1 et TSC2Le gène TSC2 code pour la tubérine, une protéine de200 kDa qui comporte un domaine GTP-ase activating pro-teine (GAP). Ce gène localisé en 16p13.3 ³¹ est contiguau gène PKD1 responsable de la polykystose rénale au-tosomique dominante. TSC1 code pour une protéine de130 kDa : l’hamartine ³². L’association de l’hamartine auxprotéines de la famille ERM permet d’expliquer son rôledéterminant dans l’adhésion et la migration cellulaire ³³.L’hamartine et la tubérine interagissent ensemble pourformer un complexe protéique. Il a été démontré que lecomplexe hamartine-tubérine est un inhibiteur sélectif dela kinase mTOR, protéine clef dans la cascade contrôlant lacroissance cellulaire. La perte fonctionnelle de ce complexeentraîne une activation permanente de cette voie de signa-lisation, ce qui pourrait être à l’origine du développementdes tumeurs hamartomateuses. La découverte de l’impor-tance de mTOR dans la physiopathologie de la STB ouvrede nouvelles perspectives en recherche thérapeutique parl’utilisation de molécules inhibitrices de kinase comme larapamycine ³⁴.

Mécanisme tumoral

L’apparition des tumeurs hamartomateuses est liée à uneperte d’hétérozygotie (LOH). C’est-à-dire qu’en plus de lamutation d’un allèle de TSC1 ou TSC2 hérité d’un des deuxparents, une seconde mutation (en général une délétion)survient de façon aléatoire sur le second allèle au cours dela vie du patient. La tumeur est donc secondaire à une ano-malie récessive de TSC1 ou TSC2, mais le type de transmis-sion observé est autosomique dominant. Ces observationstendent à prouver que TSC1 et TSC2 sont des gènes sup-presseurs de tumeur. La LOH a été décrite dans une largevariété d’hamartomes ou de tumeurs plus agressives.

Répartition des mutations et corrélation génotype-phénotype

Les mutations de TSC1 sont plus fréquentes dans lesformes familiales alors que les mutations de TSC2 sontplus fréquentes dans les formes sporadiques. Au niveau de

TSC1, il n’y a pas de délétion. Les mutations ponctuelles,responsables de protéines tronquées dans la plupart descas, sont également réparties de façon homogène le longde TSC1. Très peu sont récurrentes. Les mutations de TSC2sont distribuées de façon homogène et tous les types sontreprésentés : délétions, insertions, duplications, non-sens,faux-sens ³⁵.De façon générale, il semble que les mutationsdans TSC2 soient associées à des formes plus sévères de lamaladie.

Conseil génétique

Dans la STB, il se heurte à la très grande variabilité d’ex-pression. Il existe trois cas de figure :− la forme familiale connue ou le risque de transmission

est de 50% ; dans ce cas, un diagnostic prénatal estpossible par biologie moléculaire lorsque la mutationest préalablement identifiée ;

− la forme sporadique qui doit être confirmée par un exa-men clinique et paraclinique complet (ou par étude gé-nétique) chez les parents. Les risques pour les parentsd’avoir un enfant ànouveau atteint de STB sont estimésà 2% dus au risque de mosaïque germinal. Un diagnos-tic prénatal est indiqué si la mutation a été identifiée ;

− la découverte fortuite de rhabdomyomes à l’échogra-phie anténatale du deuxième trimestre. La présence derhabdomyomes multiples est quasi pathognomoniquede STB. Le suivi des cas dépistés en anténatalmontreque près d’un tiers présenteront un retard d’acquisitionplus ou moins associé à une épilepsie.

Conclusion

L’accélération des découvertes sur la STB a conduit à pro-poser de nouveaux critères diagnostiques et une stratégiede surveillance des patients, de manière à identifier pré-cocement les atteintes viscérales et à proposer un traite-ment efficace. Les avancées dans le domaine de la géné-tique donnent la possibilité d’un diagnostic prénatal et duconseil génétique malgré la diversité des mutations.

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Manifestations dermatologiques des maladies d’organes || Sclérose tubéreuse de Bourneville