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MEDICAMENTS
DE LA
DOULEUR
Dr LAYACHI.F 2018 - 2019
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/1
Généralité et historique
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/2
Dès l'aube de l'humanité, on retrouve que l'homme n'a
cessé de s'interroger sur la douleur, de lui donner un sens
et de chercher à la combattre.
Réglette d’auto- évaluation
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/3
Au temps Papyrus d'Ebers (3600 B.P) et d'Hippocrate,
utilisation de décoctions de feuille de Saule pour traiter la
fièvre et les douleurs.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/4
• 1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de
saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement
des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de
Quinquina utilisée depuis 1600.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/5
1827: Structure de la
Salicine par Leroux
1853: le chimiste français
Charles Gerhardt synthétise
l'acide salicylique
1859: resynthètisé par kolbe.
OGlucose
CH2OH
SalicineOH
COOH
Acide Salicylique
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/6
1893: HOFMANN synthétise l’acide acétylsalicylique (AINS)
1899: Commercialisé sous le nom Aspirine
40 000 tonnes d'acide acétylsalicylique
sont produites chaque année
1949 : phénylbutazone .
O CH3
O
COOH
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1949 : Paracétamol identifié comme le principal métabolite de la
Phénacétine
1878 : synthétisé pour la 1ère foi par Harmon Northrop Morse
1966: mise en évidence de son hépato toxicité
1950: résultats spectaculaires obtenus sous Corticostéroïdes (AIS)
1971: Action anti Prostaglandine de l’aspirine (Vane)
1984: Proparacétamol; Paracétamol injectable.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/8
NH
OH5C2
CH3
O
Phénacétine
NH
OH
CH3
O
Paracétamol
NH2
COOH
Acide anthranilique
NH
CH3
O
acétanilide
OH
Phénol NH2
OH
para aminophénol
NH2
aniline
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/9
Les AINS Réduisent le risque de cancer
1986: Découverte des enzymes cyclo-oxygénase COX2
2000: Les Coxibs (AINS de 2ème G) inhibiteurs sélectifs de
la Cox2 (élimination des EI des AINS de 1ère G)
2011: DICLOFENAC et CELEBREX retirés en France
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CLASSIFICATION
GENERALE
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/11
Mdt de la douleurAntalgiques (OMS)
1er palier
Antalgiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires
AINS AIS
2ème palier 3ème palier
Co-Antalgiques
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/12
LA DOULEURET
L’INFLAMMATION
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/13
La physiologie de la douleur et de l’inflammation :
1/ la douleur :
Résulte de processus physiologique complexe, réagissant a des
stimulus nociceptifs ; brûlure, piqûre, compression, agent algiques
chimiques ou toxiques
Favorisé par certain médiateur endogène ; kinine, prostaglandine
(PG), sérotonine histamine, H+ K+qui sont libéré au voisinage du
tissu agressé ou lésé.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/14
2/ L’inflammation :
-Grec inflammore = brûler. C’est un ensemble de phénomène
rationnel se produisant au point irrité par un agent pathogène.
Elle se traduit en générale et depuis une 20ène de siècles par les
signes cardinaux « rubor et tumor, cum colore et fonctio laesa »
énoncé par AULUS CARNELUS CELSIUS (chaleur, rougeur,
douleur, tuméfaction).
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/15
Elle comporte des phénomènes vasomoteur (rougeur œdème) puis
cellulaire (diapédèse et réaction des leucocytes) et en fin tissulaire
(cicatrisation)
Elle met en jeu des phénomènes immunologiques, des médiateurs
chimiques (histamine), radicaux libres et les produits de la
Cascade Arachidonique.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/16
CASCADE
ARACHIDONIQUE
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/17
PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
Phospholipase
ACIDE ARACHIDONIQUE
Lipo-oxygénase Cyclo-oxygénase
LT lipoxynes PGE2,PGF2, PGD2 PGI2 TXA2
AINS
inhibition
Inhibition de la production de prostaglandines par
inhibition de la COX
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COOH
O
OH
OHCH3
COOH
CH3
Famille de molécules agissant comme des hormones et
qui permettent de contrôler de nombreuses fonctions
physiologiques (diminution de la tension sanguine,
induction des contractions en vue de l'accouchement,
menstruation, inhibition de l'agrégation plaquettaire,
exaltation des réactions inflammatoires par
exemple...).
Un des membres très actif de cette famille est PGE2.
Acide gras polyinsaturé, très important en biologie; il
est le précurseur biologique des prostaglandines,
prostacyclines ....
Son nom vient de ce qu'il a été découvert pour la
première fois dans l'arachide
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/19
les cyclo-oxygénases
(COX)
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/20
Coenzymes qui font partis d'un complexe qui convertit l'acide
arachidonique en prostaglandine
Système cyclopentane avec deux bras
Actuellement on connaît COX-1, COX-2 et COX-3
Leurs action est inhibée par (AINS).
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/21
COX1Constitutive (physiologique)Localisation ubiquitaire : estomac reins, intestin, plaquettesMaintien la physiologie normaleAction courteQuantité de médiateur limitée
COX2InductibleSites inflammatoire
Extension de l’inflammationProlongéeQuantité de médiateur importante
CYCLO-OXYGENASES
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/22
PRINCIPAUX MEDICAMENTS
DU
PREMIER PALIER
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/23
Pour la plupart, ce sont des inhibiteurs des (COX), appartiennent
à des groupes chimiques diverses;
classés en 2 séries pharmacologiques distinctes :
Antalgiques antipyrétiques : Pyrazolés, acétaminophénes
Antalgiques anti-inflammatoires :
AINS: Acides carboxyliques, Oxycames, Coxibs.
AIS: structure stéroïdienne
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/24
LES ANTALGIQUES SANS
ACTIONS ANTI-INFLAMMATOIRES
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/25
N-acétyle para-aminophénolParacétamol
OH
NH
CH3
O
N-(4-hydroxyphényl)acétamide
ACETAMIPHENES
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/26
O
CH3
CH3
O
O. ...
anhydride acétique OH
NH H..
p-aminophénolOH
NH
O
CH3
paracétamol
PREPARATION
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/27
O
CH3
CH3
O
O. ...H
+
anhydride acétique
O+
CH3
CH3
O
OH ..
OH
NH H..
p-aminophénol
OH
N+H H
O
CH3
acide acétique
OH
NH
O
CH3
+ H+
paracétamol
PREPARATION
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/28
Caractères physiques
-Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche. , inodore
avec une légère saveur
-très peu soluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol et l’acétone.
- Point de fusion : 169 - 170°C.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/29
Mécanisme d’action :
Le mécanisme d'action complet reste inconnu, un siècle après sa
découverte
Nouvelle théorie: inhibition du COX3 centrale par condensation
entre l’acide arachidonique et le para-aminophénol son
métabolite
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/30
Usage thérapeutique :
•Traitement symptomatique de la douleur aiguë ou chronique :
Principalement dans les formes modérées.
Sans effet AI
•Traitement symptomatique de la fièvre :
En particulier chez l'enfant, chez qui il constitue
l'antipyrétique de première intention .
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/31
O
NH
CH3O
CH2
O
N
CH3
CH3
4-(acetylamino)phenyl (diethylamino)acetate
Proparacétamol Pro-dafalgan*
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/32
proparacétamolacétone
NH CH3
OH
O
+Cl
O
Cl
paracétamol
chlorure de chloroacétyle
NH
O
CH3
O+
ClH
O-
Cl
THFpyridine
NH
O
CH3
OCl
O
NHH5C2
C2H5
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/33
Caractères physiques
-Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche. , inodore et
de saveur amère
-facilement soluble dans l’eau, peu soluble dans l’éthanol
anhydre, pratiquement insoluble dans l’acétone.
- Point de fusion : 48-50 C°.
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/34
NN
O CH3
CH3Antipyrine
Dérivés du pyrazole:
NN
OCH3
CH3 N
CH3S
O
O ONa
Noramidopyrine
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/35
les anti-inflammatoires
non stéroïdiens
(AINS)
Dr LAYACHI.F COURS CH Thérapeutique 2018/19/36
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